19　先天性肾上腺发育不良　congenital adrenal hypoplasia

先天性肾上腺发育不良（congenital adrenal hypoplasia，adrenal hypoplasia congenita，AHC）是一种罕见的先天性疾病，主要特征是肾上腺缺乏永久性的成年皮质区，取而代之的是大的、不规则排列的类似胎儿肾上腺细胞的嗜酸性细胞。患者典型的临床表现为原发性肾上腺皮质功能不全和低促性腺激素性性腺功能减退症。

先天性X连锁肾上腺发育不良。

AHC是X染色体隐性遗传疾病。由 NR0B1基因的突变或包括 NR0B1基因在内的Xp21的连续基因缺失而致病。 NR0B1基因编码由470个氨基酸组成的孤儿核受体蛋白NR0B1，在下丘脑、垂体、肾上腺和性腺等组织中表达。NR0B1的生物学功能尚不明确。NR0B1可能作为核受体通路的负性调控因子，抑制SF-1的转录调节活性和 SRY基因表达，调控性分化过程。

AHC的发生率约为 1/70 000，男性高于女性，无人群差异。由于缺乏大样本流行病学数据，中国人群的发病率不详。

经典AHC包括以下三个典型的临床表现：①原发性肾上腺皮质功能不全；②低促性腺激素性性腺功能减退症；③生育能力受损。

男性患儿中，60%在出生后2个月内，40%在1~9岁出现肾上腺皮质功能不全。典型的临床症状为失盐型肾上腺危象，由盐皮质激素醛固酮和糖皮质激素皮质醇合成不足引起，表现为喂养困难、体重不增、呕吐、脱水，甚至休克等。未经充分治疗的儿童和成人表现出肾上腺皮质功能不全的症状，包括肌肉无力，恶心，呕吐，厌食，易怒，抑郁，色素沉着，低血压，对低温不耐受。应激时更易诱发上述症状。

AHC男性患儿常有青春发育延迟，即年龄大于14岁尚无青春发育启动，表现为低促性腺激素性性腺功能减退症（HH），下丘脑和垂体功能联合缺陷导致了黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平降低，进一步导致性腺激素合成分泌减少。少数男孩可出现青春发育启动，但通常停留在Prader 3期。脉冲性促性腺激素释放激素（GnRH）治疗不能成功诱导青春发育。

经典AHC男性患者常因无精症而不育，外源性促性腺激素或脉冲性GnRH治疗效果不佳。有些患者早期可表现为少精子症，但随着时间的推移，精子生成会进一步减少。

肾上腺功能不全通常先于生殖系统异常被诊断。有的患者因出现连续性的基因缺失，可更早表现出肾上腺皮质功能不全，同时出现甘油激酶缺乏症（GKD）的代谢异常表现或Duchenne型肌营养不良症（DMD）的神经肌肉异常表现。也有极少数患者直到成人期才诊断为AHC，表现为轻度肾上腺功能不全和部分性HH。

尽管X连锁的AHC主要发生于男性患儿，但由于X染色体失活偏倚，有的女性携带者可出现AHC临床表现。多见于其兄弟或舅舅患有典型的AHC的女性青春期延迟患者，或Xp21的连续基因缺失导致轻度DMD和肾上腺功能不全的女性患者。

AHC的基因型和表型之间无明确相关性。但其配体结合域或一些特定氨基酸位点突变，如S259P，P279L或第37和39位氨基酸无义突变可导致晚发型AHC。

根据临床表现、生化和激素检测综合诊断，必要时进行 NR0B1基因突变或包括 NR0B1基因在内的Xp21连续基因缺失检测确诊。肾上腺皮质功能减退的血生化检查表现为血ACTH水平升高，血皮质醇水平正常或减低。合并低促性腺激素性性腺功能减退症的患者表现为LH及FSH水平低下或正常，血睾酮（T）水平低下。若为Xp21的连续基因缺失，则会出现血三酰甘油水平升高。

需要与自身免疫性阿狄森氏病，肾上腺脑白质营养不良，先天性肾上腺皮质增生症，家族性ACTH抵抗综合征等疾病相鉴别。

AHC是X染色体连锁的隐性遗传病，女性携带者生育男孩时，可进行产前诊断。

AHC的治疗原则是：补充糖皮质激素和盐皮质激素的不足；补充性激素促进第二性征发育，对有生育要求的患者进行促生精治疗。

参考治疗儿童和成人肾上腺功能不全的指南进行治疗。急性期患者需密切监测血压，生命体征，血糖及电解质水平等。静脉补充盐水，葡萄糖和氢化可的松。必要时纠正高钾血症。慢性期患者使用糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗，应激状态如疾病、手术或创伤时，应加大激素剂量。

需要终身进行睾酮替代治疗，睾酮治疗可在大约青春期或青春期后（男孩12岁）开始。睾酮剂量在2~3年内逐渐增加，直至达到成人替代剂量。

有文献报道，经典型X连锁AHC患者，在经促性腺激素治疗后，采用睾丸取精和卵细胞胞浆内精子注射，成功生育了后代。目前还不清楚这一成功是否具有普遍性。

AHC长期预后良好，但需要定期监测、规律随诊、终身替代治疗。

［1］Guran T，Buonocore F，Saka N，et al. Rare causes of primary adrenal insufficiency：genetic and clinical characterization of a large nationwide cohort. J Clin Endocrinol Metab，2016，101（1）：284-292.

［2］Suntharalingham JP，Buonocore F，Duncan AJ，et al. DAX-1 （NR0B1）and steroidogenic factor-1 （SF-1，NR5A1）in human disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2015，29（4）：607-619.

［3］Bornstein SR，Allolio B，Arlt W，et al.Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency：An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab，2016，101（1）：364-389.

［4］中华医学会内分泌学分会性腺学组.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识［J］. 中华内科杂志，2015，54（8）：739-744.

［5］Frapsauce C，Ravel C，Legendre M，et al.Birth after TESE-ICSI in a man with hypogonadotropic hypogonadism and congenital adrenal hypoplasia linked to a DAX-1 （NR0B1）mutation.Hum Reprod，2011，26（3）：724-728.