15　原发性肉碱缺乏症　carnitine deficiency

肉碱缺乏症（carnitine deficiency）的原因分为原发性和继发性两大类。本文所指的原发性肉碱缺乏症（primary carnitine deficiency，PCD）是一种常染色体隐性遗传的代谢病，由于 SLC22A5基因突变导致Na ⁺依赖性有机阳离子/肉碱转运体缺陷，引起线粒体长链脂肪酸β氧化障碍，使大量脂质在细胞内蓄积，从而出现一系列生化异常和脏器损害。

在体内，肉碱通过细胞膜上肉碱转运蛋白的转运进入细胞内。肉碱转运蛋白存在于心肌、骨骼肌、小肠、肾小管、皮肤成纤维细胞及胎盘等组织细胞膜上，其编码基因 SLC22A5突变导致肉碱转运蛋白无法定植于细胞膜上或功能区不同程度受损，则肉碱不能被转运至细胞内。

肉碱参与长链脂肪酸转运系统，通过一系列可逆反应，完成肉碱循环。当肉碱转运蛋白、肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ、肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ、肉碱酯酰肉碱转位酶等缺乏时，可导致肉碱合成或转运障碍，从而引起脂肪累积性肌肉病、肝性脑病或心肌病。

国内外报道新生儿的发病率1/122 384~1/120 000。我国不同地区新生儿发病率不同，上海市报道为1/45 000。

本病的临床表现多样，主要表现在肝脏、心脏和肌肉异常。不同患者表现不同，根据病因和受累器官不同，临床出现脂肪累及性肌肉病、肝性脑病或心肌病。

由于骨骼肌肉碱转运缺陷，导致长链脂肪酸代谢障碍。患者多于青少年时期起病，临床出现疲劳、近端肌肉进行性无力。肌痛、运动不耐受，部分患者血清CK升高，少数患者合并肌红蛋白尿。酮症性低血糖。肌肉病理可见脂肪沉积、横纹肌溶解症。另外，可以出现反复呕吐、腹痛、胃食管反流等消化道症状，贫血以及反复感染也有报道。

患儿多自婴幼儿期发病，临床常见肌无力、肌张力低下、喂养困难、智力运动发育落后，血清CK升高，部分患儿存在肝功能损害、代谢性酸中毒、高氨血症、二羟基酸尿症等表现。

患者常表现为扩张性心肌病、心内膜弹力纤维增生症，血清、肌肉、肝脏肉碱浓度下降。实验室检查提示心律失常、心腔扩大、心室壁肥厚、心功能降低等。

1.肌病、肝大或心肌病临床表现，新生儿筛查患者可无临床表现。

2.常规实验室检查可出现低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、代谢性酸中毒、转氨酶升高、游离脂肪酸可增高。

3.血酰基肉碱谱检测显示血中游离肉碱水平降低，正常参考值为10~60μmol/L，患者常低于5μmol/L，少部分患者在5~10μmol/L，伴多种酰基肉碱水平降低。需除外母源性肉碱缺乏。

4.尿有机酸检测显示尿二羧酸增高或正常。

5. SLC22A5基因检测到突变。

PCD需与其他因素导致的继发性肉碱缺乏相鉴别，包括母源性肉碱缺乏症，其他脂肪酸氧化代谢病、有机酸血症、线粒体病、摄入不足（如素食者）、合成低下（如肝脏疾病）、丢失过多（如范科尼综合征、血透）、吸收异常（如短肠综合征）、应用某些药物（如丙戊酸）、早产等导致的肉碱缺乏。

1.补充左旋肉碱，急性期100~500mg/d，经静脉或口服，维持30~100mg/d，口服。饮食治疗也很重要，争取食物来源的左旋肉碱（牛羊肉）。

2.营养支持，补充维生素B2、B6、C及铁剂等，保证自身肉碱合成。

3.感染会增加体内分解代谢，加重体内肉碱的消耗，即使在感染不明确的情况下，建议积极控制感染，可以为临床治疗原发病争取时间。

PCD为常染色体隐性遗传病。一般情况下患者的双亲均为致病突变携带者，但是没有表型。先证者的同胞均有25%的患病率，有50%的概率成为无症状携带者，25%的概率成为正常个体。

如果先证者明确了 SLC22A5基因致病性突变，建议可能受累的家庭成员进行携带者筛查及产前诊断。高危妊娠产妇可以通过羊水细胞或胎盘绒毛膜细胞进行胎儿的 SLC22A5基因检测。

PCD患者经左旋肉碱治疗后可达到临床痊愈，但需要终身用药。

［1］林壹明，林卫华，余科，等.八例原发性肉碱觖乏症SLC22A5基因突变分析.中华医学遗传学杂志，2017，34（1）：35-39.

［2］Longo N.Primary carnitine deficiency and newborn screening for disorders of the carnitine cycle. Ann Nutr Metab，2016，68 Suppl 3：5-9.

［3］Sun Y，Wang YY，Jiang T.Clinical features and genotyping of patients with primary carnitine deficiency identified by newborn screening［J］. J PediatrEndocrinol Metab，2017，30（8）：879-883.

［4］韩连书，叶军，邱文娟，等 .原发性肉碱缺乏症 17 例诊治与随访［J］.中华儿科杂志，2012，50（6）：405-409.

［5］卢金芳，徐晨阳，陈冲，等.原发性肉碱缺乏症一家系的 SLC22A5基因突变检测与产前诊断.中国优生与遗传杂志，2017，25（10）：17-20.