患儿，女，2岁1个月，主因“咳嗽发热5天”入院。患儿于5天前出现无明显诱因咳嗽，阵发性、较剧，有痰不易咳出，渐加重，伴发热，体温最高39℃，口服退烧药后可下降至正常，数小时后体温复升，每日使用退烧药1～2次。病程中患儿无寒战抽搐，无发绀，无犬吠样咳嗽，无咳末鸡鸣样回声，无盗汗，无皮疹，无腹泻。病后在当地人民医院住院1天，诊断“重症肺炎”，予“每日一次头孢曲松1.0g、盐酸氨溴索针12mg，甲强龙针24mg静滴”及吸氧等治疗，患儿体温仍有波动，咳嗽剧，为求进一步诊治120送来我院，急诊拟“急性肺炎”收住入院。病来患儿神志清，精神软，胃纳一般，睡眠尚安，大小便无殊，病后体重稍有下降，具体不详。否认异物吸入史，否认结核等传染病接触史。

个人史及家族史：出生安徽，G1P1孕足月因胎位不正剖宫产，出生体重3.35kg，生后无窒息，既往身体健康，已接种卡介苗。

体格检查：T 37.6℃，R 56次/min，P 172次/min，血压120/44mmHg，体重12kg，急性病容，神志清楚，精神软，鼻导管吸氧下面色灰，呼吸急促，轻度三凹征，口周无发绀，咽红，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心律齐，无杂音，腹软，脾肋下1.0cm，肝肋下未及肿大，神经系统检查正常，全身未见明显皮疹。

辅助检查：①血常规：WBC 5.3×10 ⁹/L，N 0.775，L 0.149，红细胞、血红蛋白、血小板正常；②CRP 158mg/L，外院前降钙素正常，外院胸片提示右肺感染性病变，呼吸道病毒抗原及痰培养阴性；③心肌酶谱、血气均正常；④PPD试验阴性；⑤心脏彩超提示心脏结构及功能正常；⑥ESR 13mm/h；⑦细胞因子测定示IL-6 1031pg/ml，IL-10 5731pg/ml；⑧肝功能GPT 93U/L；⑨血免疫球蛋白测定：总IgE 3450IU/ml；⑩前降钙素9.010ng/ml 血找到G ^-菌，血培养铜绿假单胞菌，对头孢吡肟、亚胺培南、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦敏感 胸X线片提示肺炎，伴右侧胸腔积液 腹部B超脾大，肋下1.0cm 入院后胸部CT（图1-14）：肺炎伴右肺下叶实变，伴有右侧胸膜反应；半月后胸部CT（图1-15）：肺炎伴右肺下叶实变、空洞形成，右侧胸膜反应较前片有所好转，半月后复查腹部B超脾脏缩小至正常 期间做3次血常规均未见明显异常，半月后复查CRP、前降钙素、ESR、GPT均恢复正常。入院后先后予特治星（注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠）及泰能抗感染，鼻导管吸氧、丙种球蛋白等对症处理，入院后第7天即改用泰能抗感染后第2天患儿体温降至正常，入院后第9天停吸氧。入院第17天出院，嘱其出院后随访，出院1个月、2个月时复查患儿无咳嗽，出院2个月时摄胸片肺部炎症已基本吸收，未见明显空洞。

患儿病例特点：①女孩，2岁1个月，主因“咳嗽发热5天”入院；②发病急，进展快，经当地医院头孢曲松治疗仍无好转；③既往身体健康，已接种卡介苗；④查体急性病容，神志清楚，精神软，鼻导管吸氧下面色灰，呼吸急促，轻度三凹征，口周无发绀，咽红，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心律齐，无杂音，腹软，脾肋下1.0cm，肝肋下未及肿大，神经系统检查正常，全身未见明显皮疹；⑤血象正常，CRP、前降钙素高，细胞因子IL-6及IL-10很高，肝功能受累；⑥胸X线片提示肺炎，伴右侧胸腔积液；⑦血找到G ^-菌，血培养铜绿假单胞菌；⑧胸部CT示肺炎伴右肺下叶实变，伴有右侧胸膜反应；半月后复查胸部CT示肺炎伴右肺下叶实变、空洞形成，右侧胸膜反应较前片有所好转；出院2月时复查胸片肺部炎症已基本吸收，未见明显空洞。该患儿铜绿假单胞菌肺炎诊断明确，且出现坏死性肺炎表现；该病例系社区获得性感染，且既往无支气管扩张等结构性肺部改变，临床上很少见。该病例药敏试验示对哌拉西林/他唑巴坦敏感，但实际应用疗效不佳，患儿仍有发热，未及时更换抗菌药物或联合使用抗生素是治疗的不足之处。

铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa， P. aeruginosa，PA）是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。

近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加；二是PA的耐药率居高不下。PA是临床最常见的多重耐药（multi-drug resistant，MDR）和全耐药（pandrug resistant，PDR）致病菌之一，其耐药机制涉及多个方面：①产生灭活酶：PA可产生3-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等，其中β-内酰胺酶是耐药的主要机制，具有重要的临床价值，主要包括C类头孢菌素酶（AmpC）、超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、金属酶（MBL）和肺炎克雷伯菌产的碳青霉烯酶（KPC）等；②膜通透性下降；③靶位改变；④细菌生物被膜（bacterial biofilm）形成；⑤其他耐药机制：整合子（integron）可以通过接合、转化、转导和转座等方法在细菌间转移，成为细菌MDR迅速发展的重要原因，这种情况在革兰阴性菌尤其是PA中更为显著。

PA为条件致病菌，其导致的社区获得性肺炎（CAP）非常少见，在美国CAP中PA的分离率仅有0.9%～1.9%，中国的流行病学调查结果类似，只有1.0%。PA常在患者体内或者医院环境中寄殖，感染多继发于免疫功能低下的患者。PA下呼吸道感染可以分为3种类型：①慢性气道疾病合并PA感染；②吸入性肺炎（社区获得性或医院获得性）；③血源性PA肺炎。

医院获得性铜绿假单胞菌肺炎很少血培养阳性，所以难以通过血培养确定病原学诊断，判断感染与否的证据主要来自呼吸道标本，而PA在结构性肺病变患者呼吸道存在较高的定植率，因此，临床上面临的一个难题是如何区别培养阳性的PA是定植还是感染。在呼吸道标本分离到PA的患者是否需要抗菌药物治疗应当参考以下几点：①有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；②宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等；③正在接受非抗PA抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重；④从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义。一旦决定针对PA进行治疗后，应在72小时内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。

PA下呼吸道感染的治疗应该遵循以下原则：①选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗；②根据药代动力学（PK）/药效学（PD）理论选择正确的给药剂量和用药方式；③充分的疗程；④消除危险因素；⑤重视抗感染外的综合治疗。

具有抗PA活性的抗菌药物：①抗PA青霉素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：其中最具代表性的药物是哌拉西林/他唑巴坦，有良好的抗PA活性，是治疗PA感染的基础用药之一；②抗PA头孢菌素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦的敏感度分别为74.0%、49.6%、71.7%和62.5%；③抗假单胞菌碳青霉烯类：包括美罗培南、亚胺培南、帕尼培南和比阿培南，厄他培南对PA无抗菌活性；④噻肟单酰胺菌素类：2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对氨曲南的敏感度为49.9%，可试用于对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶的革兰阴性菌感染者，但氨曲南一般不单独用于抗PA感染，应联合其他抗PA的有效药物，可以发挥协同作用；⑤抗PA喹诺酮类：此类药物中环丙沙星和左氧沙星都具有较强的抗PA活性，环丙沙星的抗PA活性更强，但通常不用于儿童；⑥氨基糖苷类：常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素，此类药物通常不单独应用于肺部感染，也通常不用于儿童；⑦多黏菌素：包括多黏菌素B、多黏菌素E（colistin，黏菌素），主要应用于XDR-PA菌株，或联合治疗应用于PDR-PA菌株感染。此类药物的肾毒性明显，临床上主要应用的是多黏菌素E，该类药物存在一定的异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物；⑧磷霉素：磷霉素通过与细菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇转移酶不可逆结合来抑制细菌细胞壁合成，从而起到杀菌作用；磷霉素钠注射剂可与其他抗菌药物联合应用，治疗由敏感PA所致中、重症感染，但一般不单独应用。

抗菌药物的合理使用：①抗菌药物的选择：对于分离菌为非MDR-PA的较轻症下呼吸道感染患者，没有明显基础疾病，可以采用上述具有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗，通常采用抗PAβ-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），经静脉给药，并给予充分的剂量。对于分离菌为非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，需要根据其具体情况决定，通常轻症患者也可以采用单药治疗，但应避免选择近期内患者曾经使用过的药物；而重症患者常需要联合治疗。对耐药PA感染患者的初始治疗应采用联合治疗。②联合治疗：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。体外抗菌研究结果显示，某些联合治疗方案存在不同程度的协同作用，临床研究结果也证实多药联合治疗可降低PA肺部感染患者的病死率。PA肺炎治疗的国内外指南均推荐联合用药，包括抗PAβ-内酰胺类+氨基糖苷类，或抗PAβ-内酰胺类+抗PA喹诺酮类，或抗PA的喹诺酮类+氨基糖苷类；也可采用双β-内酰胺类药物治疗，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。而对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，国外推荐在上述联合的基础上再加多黏菌素。14元环与15元环大环内酯类药物与抗PA有效药物联合应用对PA生物被膜相关感染具有协同作用。磷霉素与抗PA有效药物联合应用对PA感染具有协同或相加作用。③PK/PD理论的应用：抗PA的青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂均属于时间依赖性抗生素，T＞MIC%与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分3～4次给药，以延长药物与PA的接触时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。抗PA碳青霉烯类属于时间依赖性但抗菌后效应持续时间较长的抗生素，可通过延长滴注时间提高对PA严重感染的疗效，如美罗培南、亚胺培南和多尼培南可缓慢持续静脉输注2～3小时，目的是延长给药间隔内血药浓度高于MIC的时间。④局部抗菌药物的雾化治疗：用于雾化吸入途径的抗菌药物主要是氨基糖苷类、多肽类和喹诺酮类，主要用于有结构性肺病变的PA感染，如支气管扩张症、慢阻肺、囊性肺纤维化和肺移植术后。抗菌药物雾化吸入后局部肺内药物浓度高而血浆浓度低，通常建议局部抗菌药物应在全身应用的基础上应用，或作为静脉治疗的补充。以上雾化吸入剂型的抗菌药物国外正在积极开发，但国内尚待获得批准。⑤疗程：对于PA感染的临床诊断不确定且临床症状在3天内稳定者，推荐8天疗程。如果分离的PA为MDR或PDR菌株，或者为重症医院获得性铜绿假单胞菌肺炎，则推荐10～14天疗程，特殊情况下可以适当延长。欧美指南中通常推荐2周疗程。值得注意的是，在有结构性肺病变等慢性气道疾病或长期机械通气的患者中，可根据病情适当延长疗程，但治疗的目标应该是临床表现好转，而不应将PA的清除作为停用抗菌药物的指征。抑制生物被膜的形成也有助于慢性PA感染的治疗。大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素等自身没有抗PA的作用，但都能抑制生物被膜的形成，同时可增强吞噬细胞的吞噬作用，其中以阿奇霉素的作用最强。

铜绿假单胞菌社区获得性肺炎临床上少见，但一旦发病则较严重。诊断也比较困难：血培养阳性机会少（当然本例很幸运血培养阳性），如痰培养阳性则需结合临床仔细分析是致病菌亦或是定植菌。铜绿假单胞菌治疗棘手，耐药率高，需选择相对敏感的抗菌药物，而且常常需要联合用药。

小结：铜绿假单胞菌社区获得性肺炎临床上少见，但一旦发病则较严重。诊断也比较困难：血培养阳性机会少（当然本例很幸运血培养阳性），如痰培养阳性则需结合临床仔细分析是致病菌亦或是定植菌。铜绿假单胞菌治疗棘手，耐药率高，需选择相对敏感的抗菌药物，而且常常需要联合用药。

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