内脏痛是常见的疼痛类型，具有缓慢、持续、定位不清且常伴有牵涉痛等临床表现，由于其具有多源性和多样性的特点，增加了对内脏痛机制的研究难度。内脏感觉传入途径比较弥散，一个脏器的痛觉传入纤维可以经过几个脊髓节段传入中枢，而一根脊神经又可包含几个脏器的传入纤维，因此内脏痛往往定位不清。例如，胃传入节段包括胸6～9节段，与肝、胆、胰、脾、十二指肠等重叠。此外，内脏痛觉感受器分布较稀疏，这也使内脏疼痛表现为定位不清的钝痛。

癌性内脏痛（visceral cancer pain，VCP）是一种慢性顽固性疼痛，除了具有内脏痛的一般特点外还具有癌性疼痛的特点，多表现为疼痛剧烈、持续存在、镇痛药物疗效稍差。内脏伤害性感受器对机械性牵拉、痉挛、缺血和炎症敏感。因此临床上常见的VCP多由于肿瘤占位压迫、空腔脏器梗阻或实质性器官包膜牵拉等原因直接导致。VCP也可以由肿瘤继发炎症和功能障碍而间接造成。正是上述的生理学原因，大部分肿瘤导致的内脏痛，有其共同特征：早期未形成空腔脏器梗阻或实质性脏器包膜牵拉时，仅表现为轻度定位不清的钝痛甚至无痛。中晚期形成梗阻、压迫甚至出现其他并发症时，会表现为剧痛，且随着肿瘤生长疼痛日益剧烈。例如，肝肿瘤生长迅速时，肝包膜受到较大张力，便可出现右上腹剧烈胀痛。子宫癌、卵巢癌压迫和侵犯输尿管也可引起难忍的绞痛。胆囊癌、胰腺癌可造成胆道梗阻，引起剧烈上腹痛。同躯体痛相比，内脏痛尤其是VCP的机制并未得到广泛的研究。内脏痛觉敏化是内脏痛的重要机制。与躯体疼痛相似，内脏痛的痛觉敏化也分为外周和中枢机制。

VCP病程长，疼痛剧烈，治疗困难，因此，CRPC《难治性癌痛共识》将VCP列为难治性癌痛的常见病因和类型，对其发生机制、诊疗流程、治疗原则、常用的治疗方法作了论述，并提出推荐意见。

内脏传入纤维与自主神经系统在结构和功能上都有着非常重要的联系。我们常常忽视了这些感觉传入纤维，而它提供了关于机体内环境的信息。这些信息在中枢神经系统中整合并引发内脏和（或）躯体的反射。内脏反射通过改变心率、呼吸节律和血管阻力等来调节血压和体液化学成分的变化。内脏感觉到达可感知的水平，常会产生一种定位不准确的痛觉，有时也会表现为饥饿感或恶心。因为刀切、钳夹甚至烧灼内脏器官都不会引起可感知的感觉。然而，下列刺激达到一定程度就可引起疼痛：突然牵拉；痉挛剧烈收缩；化学刺激，机械性刺激，特别是当器官活动时；病理（特别是局部缺血）情况下降低了正常刺激的阈值。

内脏的活动通常不会产生感觉，但血供不足时正常的生理活动都可能产生感觉。绝大部分内脏反射和部分痛觉由副交感神经传递，而大部分内脏痛觉信息（来自心脏和大多数腹腔器官）沿内脏传入纤维，伴随交感神经向中枢传入。

尽管交感神经系统和副交感神经系统支配不随意运动并且常常共同支配同一结构，但它们的作用却不同（常常相反）或互相协调。总的来说，交感系统是一个分解代谢（消耗能量）系统，它帮助机体应对应激，如使机体准备“逃跑或战斗”。副交感系统主要是一个合成代谢（存储能量）系统，维持机体内环境的稳定并使机体安静、有序的运作，帮助机体“摄食和消化吸收”。

内脏痛的初级传入主要由交感神经传入纤维和部分副交感神经纤维传导，为C类神经纤维和Aδ纤维，占整个传入纤维的10%左右，其在内脏分布稀疏，神经元在脊神经DRG内脏感觉的传入途径分散，即一个脏器的感觉纤维可经几个节段的脊神经进入中枢，而每一条脊髓神经干又可接受不同相邻脏器的传入纤维，并且在脊髓背角与躯体伤害性感觉传入纤维、交感和副交感神经脊髓低级中枢（交感神经的低级中枢位于脊髓T1～L3的侧角，副交感神经的低级中枢位于脑干和脊髓S2～S4）神经元之间通过中间神经元形成广泛突触连接，这与VCP时疼痛定位模糊、在体表相应区域出现牵涉痛和痛觉增敏以及自主神经反射亢进或减弱等有关。内脏痛觉的脊髓传导也不同于经典的神经递质通路，除了经典的脊髓丘脑束（spinothalamic tract，STT）和脊髓网状束外，至少还有三条脊髓传导通路与内脏痛有关，包括脊髓背柱（dorsal column tract，DCT）通路、脊髓-臂旁-杏仁通路和脊髓-下丘脑直接通路。DCT通路与STT均具有传导痛觉的功能，经典的神经递质通路主要通过STT传导，而在内脏痛传导中DCT通路发挥更大的作用。DCT上传终止于同侧中线附近的薄束核，然后从内部发出传导伤害性刺激的弓状纤维至丘脑腹后外侧核。由于内脏伤害性刺激可经多通路传导、在脊髓上中枢的多级换元、广泛投射，并且与躯体伤害性刺激传导通路和自主神经反应的通路发生广泛联系，因此VCP患者还常常伴有恶心、呕吐、心血管、呼吸系统等自主神经功能障碍反应和焦虑、烦躁情绪方面的变化。VCP持续的伤害性刺激的传入，最终可导致背角神经元兴奋性增高、中枢神经系统重塑等中枢敏化形成，此外，中脑导水管周围灰质，延髓头端腹内侧核群和网状结构，脊髓的5-HT能以及阿片肽能等下行抑制系统均参与抗内脏伤害性反应和内脏痛反射的调制。

肿瘤压迫、牵拉导致空腔脏器缺血、痉挛，实质脏器被膜膨胀，以及肿瘤本身或周围组织的炎症反应等所致的疼痛。VCP与经典的躯体痛神经传导通路不同。内脏伤害性感受器的分布密度远远低于皮肤等躯体伤害性感受器，属于高阈值机械感受器，存在于心脏、血管、肺、呼吸道、食管、胆道系统、小肠、结肠、输尿管、膀胱和子宫等内脏器官，生理状态下，参与内脏生理反射。病理状态下，主要对有害范围内的牵拉、扩张、膨胀等机械刺激起反应，转导急性内脏痛。在肿瘤、炎症、缺血等状态下，高阈值机械感受器阈值降低，同时激活正常情况下对伤害性刺激无反应或低水平反应的高阈值机械感受器，后者称之为“寂静”伤害感受器，从而对无害刺激作出更为强烈的反应。另一类“强度编码”感受器，存在于心脏、食管、结肠、膀胱和睾丸等内脏器官，对自然刺激具有较低的阈值，对非伤害性和伤害性刺激表现出不同的神经活性。高阈值机械感受器和强度编码”感受器均参与内脏有害刺激的外周编码，并将刺激大小编码为放电强度。肿瘤直接压迫或肿瘤局部引起的炎症可刺激内脏黏膜分泌5-HT和CGRP等神经递质，这些神经递质表达上调可作用于内脏初级传入纤维的相应受体，促进内脏初级感觉神经纤维激活。有研究观察到，抑制这些神经递质可阻断内脏的伤害性感受，但由于神经递质在调节内脏运动中起到了重要作用，阻断后可能会影响内脏功能。

速激肽受体也表达于内脏初级传入神经纤维。SP和神经激肽能够激活大量神经激肽受体，促进VCP的发生和维持。此外，蛋白酶活化受体是一种G蛋白耦联受体，通过酶链反应激活，给予蛋白酶活化受体激动剂或胰蛋白酶可引起不依赖于炎症的局部炎症和痛觉过敏，因此，蛋白酶活化受体有可能是内脏痛的镇痛靶点。

TRPV1在内脏外周神经中多表达于内脏初级传入神经纤维，能被辣椒素、脂肪氧化酶代谢产物、伤害性热刺激（42℃以上）或低pH环境等激活。有研究表明，TRPV1在内脏神经支配中具有重要的作用。TRPV1表达于内脏传入神经的轴突上，使得传入纤维对炎症介质敏感，因此TRPV1在功能学上起到了内脏伤害性感受器的作用。TRPV1激活后，伴随SP、CGRP释放，介导内脏痛的痛觉过敏，其表达量与内脏痛的程度常密切相关。

内脏初级传入神经纤维也分布有腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）门控的离子通道。ATP门控的离子通道中，P2X和P2Y受体分别是ATP门控受体和G蛋白偶联受体，均广泛分布于内脏表面。受到ATP刺激后，P2X和P2Y受体被激活，进而引起内脏初级传入神经敏感性增强，产生外周内脏神经敏化。内脏ATP可来源于肿瘤细胞、交感神经及初级感觉神经元的释放，因此ATP门控离子通道可能在肿瘤引起的牵拉或炎症性内脏伤害性感受的调节中起到重要作用。

内脏神经末梢发生外周敏化后，内脏初级传入感受器将伤害性感受传入相应DRG，其中枢突投射到脊髓背角的二级神经元。脊髓背角是调控伤害性感受的重要区域。躯体组织损伤，尤其是躯体慢性损伤发生后，可引起脊髓背角神经元兴奋性增加。同时神经元与胶质细胞发生“cross-talk”，进一步促进神经元活化，形成中枢敏化，从而组织损伤恢复后疼痛仍维持较长一段时间。VCP患者往往出现痛觉过敏和痛觉异常，说明VCP与中枢敏化机制密切相关。当前对VCP的中枢机制研究较少。由于大部分肿瘤导致的内脏痛大多拥有共同疼痛特征，因此根据前人对内脏痛中枢机制的研究，可以认为VCP中枢敏化与天门冬氨酸受体激活和SP释放有关。

谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性氨基酸。脊髓背角神经元表面有大量谷氨酸受体表达。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体是谷氨酸的离子型受体，参与了脊髓中枢敏化的形成和维持。FOS蛋白是脊髓背角神经元活化的标记物，在结直肠扩张时FOS蛋白表达显著增加，提示结直肠扩张时脊髓背角神经元被激活，兴奋性增加。而FOS蛋白表达上调可以被NMDA受体拮抗剂抑制，提示NMDA受体参与结直肠伤害性刺激信息的调控。进一步的研究指出，NMDA受体拮抗剂胺碘酮可显著抑制食管发生痛觉过敏。因此NMDA受体可能在内脏痛脊髓神经元中枢敏化中发挥重要作用。

在脊髓水平，SP是一种重要的伤害性信息神经递质。表达SP的内脏传入神经元比躯体传入神经元的比例更大。内脏痛发生后，SP大量释放，与突触后自然杀伤受体-1（natural killer receptor，NK-1）结合后，引起脊髓背角神经元兴奋性增高和伤害性信息传递增强，从而引起痛觉感受。大量动物模型研究发现，NK-1受体拮抗剂可显著减轻内脏痛觉过敏。有意思的是，在酸性物质引起的食管中枢敏化人群中，选择性NK-l受体拮抗剂不能阻止痛觉过敏和异常疼痛的发生，提示NK-1似乎不影响食管中枢敏化过程。因此，SP和NK-1在内脏痛中枢敏化的作用尚需临床进一步研究。

肿瘤患者常伴有紧张、焦虑、抑郁等心理应激障碍。有研究指出，心理应激可以促进内脏痛的痛觉过敏症状发生。心理应激可以增加下丘脑活性，促进促皮质激素释放，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起皮质醇表达上调，进而促进肠内敏感性，提示促皮质激素与压力诱发的内脏痛过敏有关。另一方面，内脏受到刺激后，可促进促肾上腺皮质激素释放激素释放，进而激活中枢边缘系统，产生相应的情绪反应，进一步增加心理应激状态。因此，大脑应激和内脏刺激可能通过相互易化作用，促进和维持肿瘤刺激VCP。

综上所述，内脏痛是一种非常复杂、机制涉及内容相当广泛的疼痛现象，与躯体痛机制有很大的不同。与躯体伤害性感觉的研究相比，内脏痛的机制尤其是中枢机制的研究尚不明确，VCP方面的机制研究更处于初级阶段。因此，需要对VCP的机制进行进一步研究，探讨内脏和躯体疼痛的区别，找到VCP的潜在治疗靶点，为VCP的治疗提供理论基础。