骨骼是恶性肿瘤最常见转移和受累部位，各种肿瘤均可以转移到骨骼，其中肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、胃癌是最容易发生骨转移的前5位原发性肿瘤。骨转移的部位以中轴骨最为常见，包括脊柱、骨盆、肋骨，四肢骨较少见。转移对骨组织损伤模式可分为溶骨型（70%）、成骨型（10%）及混合型（20%）。恶性肿瘤骨转移常导致严重的骨骼病变，引起骨疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件（skeletal related events，SREs），不积极治疗会严重影响患者生存和生活质量。其中，骨转移性癌痛（cancer-induced bone pain，CIBP）是骨转移的主要临床症状，50%～90%的骨转移患者会发生骨癌痛。

骨转移病变包括疼痛、高钙血症、病理性骨折及脊髓压迫或神经根压迫。从在晚期肿瘤随机实验中发现，似乎每3～6个月就会发生一种主要的骨骼事件。另外，骨转移疾病限制骨骼活动减低了患者的生活质量，而最终患者死亡几乎是由于骨转移并发症和其治疗的结果。骨转移的预后依赖于原发肿瘤，乳腺癌和前列腺癌的生存时间是以年为单位，肺癌的生存时间是以月为单位。此外，由于对原发肿瘤治疗效果的改善，相应的延长了患者的生存时间，骨转移的几率增加。因此，转移病灶的治疗对于患者的预后变得更为重要。

CIBP是最为复杂的疼痛综合征，开始时表现为一种钝性的、持续性的疼痛，随着疾病的进展出现自发性和由骨骼活动引起的爆发性疼痛。恶性肿瘤在骨内生长伴随着周围神经的侵入、压迫、炎性和肿瘤因子的释放以及细胞信号通路等的改变，这些因素共同导致了骨转移持续性和爆发性疼痛的产生。在无不能耐受的副作用前提下，阿片类镇痛药物难以控制这种类型的爆发痛。迅速有效的控制CIBP是临床面临的一种挑战。

肿瘤转移需要一系列肿瘤和宿主间的相互作用。原发肿瘤不断地向周围正常组织释放肿瘤细胞，穿过小的血管进入血液循环。一旦进入循环，肿瘤细胞与血液内正常的细胞，如中性白细胞、红细胞、T细胞、血小板一样循环到远处的器官和组织，包括骨组织。肿瘤细胞转移是有序的，而非随机的过程。此时，由于人体视转移的肿瘤细胞为人体细胞的一部分，并且在分子水平调节其有序的运动到远处组织和结构内，并且存活。

骨由于骨髓内高血流量的原因是最容易发生肿瘤转移的部位，肿瘤细胞上存在粘附分子，确定了肿瘤细胞容易进入骨髓内。肿瘤细胞播散到血液循环和骨髓腔内，存活并逐渐转移到骨结构中。而血管生成因子和骨吸收因子增加了肿瘤的生长，如果骨基质发生再吸收，促进了肿瘤黏附和增殖。

骨转移的决定性步骤是肿瘤细胞移动透过骨髓腔内血管窦壁，侵入和存活在骨髓腔间质中。刺激并生成滋生血管，并逐渐移动到相对安全的骨骼表面，一旦接近骨膜内，转移的肿瘤细胞完全扮演成骨膜内衬细胞，并且与局部骨髓腔内的间质细胞连接，刺激骨吸收。因此在转移的每个步骤都会有病理生理特性，存在靶点治疗的环节，为治疗提供了机会。

在骨转移过程中，溶骨破坏和成骨是动态的，需要多种递质调节的过程，溶骨过程是肿瘤扩展的必备条件，如何减少溶骨破坏是治疗骨转移的关键。目前已经有不同靶点的药物用于临床，如双磷酸盐类药物、地诺单抗（是一种人源性靶向核因子κB受体活化子配体的单克隆抗体）等。

CIBP具有复杂的发病机制。随着肿瘤的生长和骨质的破坏，病灶中与肿瘤相关的诸多因子（如PG、ET、神经生长因子等）不断释放，在肿瘤局部构成复杂而独特的微环境，持续激活并敏化存在于骨组织的伤害性感受器。在骨癌痛发展的过程中，交互存在着炎症反应、神经损伤及其他组织损伤等病理变化，导致伤害性刺激传入信息增加，引起剧烈的疼痛感受。

虽然疼痛是骨转移患者最常见和最具破坏性的症状，但导致疼痛的原因目前并不十分清楚，CIBP似乎机制比较独特，有来自炎性疼痛或神经源性痛，这些特殊的疼痛状态，展现出不同的相关行为和脊髓上的神经化学变化。不同因素在CIBP发生和维持过程中扮演不同的角色，例如，疼痛可能是由先前存在疼痛敏化因素所引起，如PG和内皮因子等。这些因子由肿瘤细胞释放，激活位于骨髓内的伤害感受器。加之巨噬细胞产生TNF-α和血管内皮生长因子受体-1，动物实验表明这些因素可以兴奋初级传入神经。当骨开始吸收时，包埋在骨矿质内的生长因子开始释放，并直接刺激分布在骨结构内的痛性神经纤维。当肿瘤持续增长时，分布在骨髓内感觉神经纤维受到肿瘤的压迫和破坏，可能会引起神经源性痛。

破骨细胞必须维持在酸性微环境下（pH4.0～5.0）使骨再吸收，而且使骨内的感觉神经酸性离子通道和TRPV1发生过度表达，从而引起痛觉过敏。此外，当癌细胞完全充满骨髓内后，骨髓内严重的虫蛀样破坏可能会有助于产生酸性微环境，最终当骨破坏持续发生时，骨骼的机械强度下降直至出现病理性骨折。骨的机械应力将被置于骨所能承受的应力之下，扭力刺激位于骨膜上丰富的机械感受神经纤维，引起明显的活动性疼痛。

外周因素在癌痛的发展和维持中扮演重要作用。肿瘤细胞可以直接激活伤害性感受器，促进PG和ET等促痛因子的释放。另外在肿瘤中的巨噬细胞可以分泌大量细胞因子和炎性介质，如缓激肽、大麻素、ET、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、TNF-α和IL等。这些肿瘤所分泌的细胞和炎性因子可以通过激活外周初级传入神经元的相应受体，从而兴奋初级传入神经元，造成外周神经敏化，进而引起癌性痛。此外肿瘤还可以使环氧化酶-2（cyclooxyenase-2，COX-2）表达增高，进而促进PG的合成，进一步维持外周敏化。

肿瘤细胞不会直接破坏骨组织，但是可以间接地促进核因子-κB受体活化因子配体（ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）的释放，其与相应的核因子-κB受体活化因子（recetptor activator of NK-κB，RANK）受体相作用后可以促进破骨细胞的增殖和活化。有研究显示，肿瘤分泌的TNF-α、IL等炎性因子也会激活破骨细胞，进而溶解骨质，出现明显的骨质重吸收，从而使矿化骨中包含的各种生长因子被大量释放。同时，这些从骨中释放的生长因子可以直接激活支配骨的痛觉神经纤维，从而向中枢传递痛觉信息。

除了促进炎性因子释放外，破骨细胞通过溶解骨质，还可以维持骨肿瘤局部酸性微环境（pH 4.0～5.0）。肿瘤局部为厌氧条件，同时代谢率增高，这些特点导致了肿瘤局部微环境呈酸性。癌细胞通过分泌生长因子激活破骨细胞，进一步促进和维持酸性环境，最终引起骨溶解。由于广泛分布于骨膜、骨质、骨髓内的感觉神经元可以表达酸敏感离子通道-3（acid-sensing ion channels-3，ASIC-3），所以破骨细胞导致的酸性微环境可以激活酸离子通道，从而去极化感觉神经元，进而将痛觉信息传入中枢。破骨细胞引起的酸性环境不仅可以激活以上的离子通道，也可以直接敏化TRPV1等初级传入伤害性感受器，从而有助于癌性痛的发生和维持。TRPV1是钙离子通透性离子型受体，可被多种刺激激活，包括热刺激和酸性环境。在小鼠骨癌痛模型中，TRPV1表达于支配受损骨的感觉性神经纤维上，拮抗TRPV1通道可以发挥镇痛作用。

随着肿瘤的持续生长，肿瘤的体积不断增加，对周围的神经纤维造成了压迫。另外，由于肿瘤组织可以释放大量的细胞因子、炎性因子和生长因子，这些因子可以引起支配该部位的神经纤维分布的改变。有研究发现，在小鼠骨癌痛模型中，随着肿瘤的快速生长，小鼠皮下神经纤维（epidermal nerve fibres，ENFs）大量萎缩。同时还伴有功能上的改变，如C类神经纤维持续活化、冲动数目增加等变化。ENFs的减少证实了，在骨癌痛模型晚期，局部神经的损伤参与了癌性痛的产生和维持。而ENFs萎缩的同时，ENFs的分支却增加，提示局部的神经损伤可能同时参与了对外周伤害性感受器的数量上调节。

在我国肿瘤骨转移以溶骨型骨转移多见。溶骨性肿瘤可以引起骨的结构和稳定性发生改变，引起骨的重塑、变形，进而引起骨折。肿瘤局部骨结构的改变可以刺激分布于骨膜的神经末梢，进而释放ET、NGF、炎性因子等。在前列腺癌和乳腺癌等转移性骨癌动物模型中，当肿瘤细胞侵入骨膜后，可以侵入、损伤、进而破坏局部的外周感觉纤维。这些肿瘤诱导的损伤因素可以刺激外周感觉神经纤维远端，使这些支配骨骼的神经纤维发生出芽和局部形成神经瘤，可增加正在进行的运动诱发的疼痛行为。在进一步的研究中发现，新出芽的神经纤维可以出现在骨膜、骨质和骨髓中，同时这些神经纤维具有独特的形态、组织结构，而且密度很高，这些特征在支配正常骨组织的神经终末中是从未出现的。有研究发现，给予NGF拮抗剂可以显著抑制神经纤维的出芽和神经瘤样结构的形成，同时抑制疼痛的产生，这些结果提示NGF是癌性痛中出芽的神经纤维所需要重要因素，因此如果早期抑制NGF的释放可能可以有效控制癌性痛。

肿瘤骨转移后脊髓背角和脑发生特有的神经化学变化，表明肿瘤局部外周神经将伤害性信息传递至脊髓神经元，进一步投射到参与疼痛感觉的大脑相应脑区。外周传入纤维将伤害性信息传递至脊髓后，脊髓背角的兴奋性神经递质被大量释放，与突触后神经元上的相应受体结合，引起突触后神经元内发生可塑性改变，从而使脊髓背角神经元兴奋性增加。这种兴奋性变化也可以使外周传入的低阈值神经纤维的神经冲动激活脊髓上的伤害性感受神经元。这种神经元兴奋性的改变被称为中枢敏化。中枢敏化后，给予非伤害性刺激，也可以形成痛觉过敏。同时，癌性痛时脊髓降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、SP、c-fos、强啡肽表达上调、IL-1β和TNF-α等神经递质和炎性介质表达上调，激活星形胶质细胞和小胶质细胞。活化的胶质细胞内发生一系列级联改变，促进炎性因子大量释放。胶质细胞分泌的炎性因子可与相邻神经元上相应的受体相结合，进一步促进和维持中枢敏化，参与骨转移疼痛的产生和持续。