局部场电位（local field potential，LFP）是由来自少量神经组织中多个相邻细胞电流的总和所产生的电生理信号。电压（votage）是由于电流通过该区域动作电位和动作电位递减细胞外的间隙形成，是由不同的突触活动所致的结果。电势（potential）又称电位或者电压，指的是嵌入神经组织的微电极记录到的电压。

Berger Hans在20世纪初开创性的脑电图（EEG）研究对于理解健康人和患者的大脑皮层功能起到关键作用，而健康和疾病的皮层下结构研究远远落后于大脑皮层的研究。早期的大部分皮层下结构研究依赖于低分辨率的患者毁损术研究和影像技术，或者来自非损伤的动物的记录，特别是基底核结构的功能更是模糊不清。功能神经外科手术技术的复兴为直接记录和了解人类基底核功能提供了机会。里程碑的进步是帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者通过行电极植入手术高频刺激基底核核团STN（subthalamic nucleus，STN）或GPi（Globus pallidus internus，GPi）治疗运动障碍病，不但可以在手术过程中进行LFP记录，同时也可以直接应用种植的脑深部刺激电极（deep brain stimulation，DBS）的触点进行记录。它的最大优势是，应用DBS刺激电极触点记录LFP，不仅可以通过认知作业在细胞水平了解基底核的认知功能，同时也可以了解基底核控制运动的功能。本章节主要关注基底核LFP的研究。

局部场电位（LFPs）通常应用微电极（金属、硅或玻璃微量吸液管）或宏电极记录脑组织细胞外电活动。LFPs不同于脑电图（EEG），EEG是用宏电极记录头皮表层的电信号；它也不同于应用硬膜下电极记录脑皮层下脑电图（EcoG），LFPs是从皮质组织内部或脑深部结构记录到的电信号，基底核结构的LFPs的记录主要利用DBS刺激电极触点记录。目前认为，LFPs的成分是由组织中持续稳定的电流，例如突触和体-树突电流组成。最初认为兴奋性突触后电位（EPSPs）和抑制性突触后电位（IPSPs）是LFPs的唯一成分，然而发现，LFPs的主要缓慢电流成分与突触后电位（the postsynaptic potential）相同，目前认为PSPs可能为其主要成分。

目前基底核LFP大致可以分为：﹤8Hz、8～30Hz和﹥60Hz三个频谱，这三个频谱的划分可能因不同的行为和疾病有所变化。图11-1-1展示了1例清醒的PD患者在多巴胺类药物在“开”和“关”状态下STN的LFP原始数据和功率谱分析的特点。纹状体、STN和GPi的8～30Hz LFP已得到详尽的特征性描述和证实，同时发现STN和GPi的LFP与皮层EEG出现瞬时的偶联。

依据β频谱振荡活动神经元与疾病的相关的特点，又将8～30Hz进一步分为8～13Hz和14～30Hz。13～30Hz的振荡频谱的神经元在运动系统中通常界定为“β节律振荡活动神经元”。这些振荡活动与皮层-肌肉偶联的模式或相关性的现象已得到充分证实。另外，在停用多巴胺类药物患者的STN和GPi可以明显观察到14～30Hz LFP核团之间的偶联增加。最近的研究提示基底核β频谱的低频谱和高频谱LFP对于多巴胺反应和与皮层时相的关系有明显不同的分布图。

与震颤相关的振荡活动在微电极记录常常可以见到，但在基底核LFP的记录中与这一显著的特征并不一致，可能由于与震颤节律振荡活动神经元之间各种不同时相关系所致。相反，有研究报道GPi 4～10Hz LFP常与肌张力障碍相关，有一个病例报道PD患者GPi ﹤10Hz的LFP与对侧肢体左旋多巴诱发的肌张力障碍相关。故推测，低频的GPi和STN LFP可能在PD患者服用左旋多巴或阿普吗啡后LFP频谱增加。是否﹤10Hz的LFP直接或间接与异动症或肌张力障碍相关，是否运动干扰所致的结果尚需要进一步研究。

大量研究表明LFP的60～90Hz的活动主要出现在服用多巴胺能药物的部分PD患者的STN LFP记录中。但患者之间往往出现结果的不一致性，可能有几点原因：①60～90Hz LFP功率谱峰值的出现依赖于对左旋多巴良好反应的患者，多是短暂出现；②高频LFP的出现比低频LFP更局灶，与低频LFP记录相比，该信号更依赖于微电极的精确定位；③应用宏电极记录伴有左旋多巴诱发异动症PD患者60～90Hz同步化活动LFP更易于记录到，值得注意的是，所有基底核LFP的报道都是来自清醒患者。

在PD状态下的β振荡LFP获得多数学者的关注。其原因主要源于1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine（MPTP）处理的灵长类动物模型，可以导致PD的标记性特征：黒质多巴胺神经元的凋亡。这些MPTP处理的猴子以运动症状如僵直、运动迟缓开始为特征。与正常对照组相比，这些PD猴子GPi和STN的单细胞记录出现同步化簇状放电活动和放电频率的增加。与MPTP猴相同的结果，在DBS治疗的PD患者的STN LFP记录中也发现β频谱振荡活动的增加。这些β频谱的振荡活动能够被多巴胺类药物治疗抑制（图11-1-2），抑制程度与运动迟缓和僵直的改善程度相关。

然而，德国科学家Kuhn在GPi DBS治疗肌张力障碍的患者中发现多巴胺受体激动剂导致过度的β频谱同步化活动，表明高度同步的β振荡活动与多巴胺耗竭相关。最近很多研究采用间接策略使受试者同步β活动标准化证明β振荡和僵直迟缓之间存在显著相关。这些标准化的策略包括β局部场电位信号复杂性的分析以及临近宏电极触点时相相关程度的分析。与多巴胺的作用类似，以STN为靶点的DBS引起β节律振荡活动的抑制，与僵直迟缓的改善程度与β抑制幅度相关。

与β频谱相比，θ、γ和高频功率谱的增加与多巴胺类药物治疗相关。当患者服用左旋多巴后，γ活动在主动运动期间呈双相增加。在开状态，增加的γ频谱振荡活动分布在主动运动的对侧半球，提示γ频谱振荡活动促进正常和随意的运动。另外，这种事件相关同步化（event-related synchronization，ERS）的偏侧性提示多巴胺能药物能使这种电活动恢复到正常的生理模式。

另外，一些患者的STN发现﹤200Hz高频振荡，这些患者多采用DBS治疗肌张力障碍或原发性震颤，这两种疾病都被认为是运动过度的运动障碍。此外，多巴胺能药物治疗可以提高LFP功率谱峰值，例如，从250Hz的振荡活动改变成300～350Hz频率范围。故推测γ频段和高频谱电活动通常在PD运动症状中扮演重要的促运动作用。

多巴胺类药物能够有效改善PD的僵直/迟缓和静止性震颤。然而，多数患者长期服药后出现左旋多巴诱发的异动症（dyskinesia）。研究结果发现左旋多巴诱发的异动症与PD患者植入GPi和（或）STN宏电极的LFP记录到功率谱相关。与β频谱拮抗运动的观点一致，研究发现记录GPi β LFP振荡活动时显示去同步化与异动症相关。此外，在双侧植入电极的GPi或STN患者中，高β频谱LFP显示与异动症呈同步化。

与运动不能和迟缓相比，多数研究表明β频谱的LFP与PD静止性震颤不相关。然而，一些研究显示在严重的静止性震颤状态下，震颤与γ频谱范围的35～55Hz相关，故推测γ频谱LFP具有促运动的功能。此外，4.5～5.5Hz震颤频率的振荡活动和双倍震颤（10Hz）节律的振荡活动与肢体震颤肌电相关。这些与震颤相关LFP振荡活动提示在STN及未定带区域呈空间簇状分布。另外发现，STN与震颤相关的簇状分布与PD静止震颤和姿势性震颤有所不同。此外，与GPi相比，发现STN与震颤相关的LFP振荡活动更易记录到。

虽然STN和GPi DBS可以有效缓解震颤/僵直和运动迟缓，但对PD的步态和姿势障碍效果不佳。此外，发现步态和姿势症状对多巴胺治疗无效，表明它的神经传导通路与导致PD僵直迟缓的依赖于多巴胺能的神经传导通路不同。

灵长类动物的研究表明大脑脚尖核（the pedunculopontine nucleus，PPN）与运动的感应和维持局部运动相关。基于这项研究，PPN刺激已被用于PD的治疗研究中。应用植入PPN的宏电极记录LFP证明多巴类药物的使用和自主运动的准备过程中能够提高7～11Hz LFP振荡活动。此外，左旋多巴能够引起7～11Hz LFP与皮层EEG之间的同步化。PD “关”状态的PPN也记录到β振荡活动。在步态研究中发现，在PPN中记录到7～10Hz的LFP与步态改善相关。

腹中间核（nucleus ventralis intermedius，Vim）DBS治疗震颤是美国FDA首先通过的靶点，至今仍是第二重要靶点。可能由于手术中丘脑微损伤所致，震颤节律的LFP不易与肢体震颤相关，然而在术后利用宏电极记录的8～27Hz的振荡活动还是发现其与表面肌电震颤相关。与多发性硬化或慢性中枢性疼痛患者相比，当电极定位于Vim或Vop（nucleus ventralis oralis posterior，Vop）时，原发性震颤（ET）患者更易显示出与震颤相关性的LFP。而在Vc核，10 ～15Hz LFP与ET肢体震颤相关。因此，LFP记录提供几点信息：①LFP提供丘脑空间异质性的特点，有助于立体定向外科手术的定位；②LFP空间同步化的差异可能与ET的病理生理有关。

肌张力障碍是以主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起为特征的运动障碍病，往往伴有严重致残和疼痛。肌张力障碍可以由基因突变导致，称为原发性肌张力障碍；也可由中枢神经系统损伤或其他疾病引起，称为继发性肌张力障碍。由于药物难治性肌张力障碍的患者数量多，FDA批准使用STN和GPi DBS治疗节段性和全身性肌张力障碍。与STN DBS治疗肌张力障碍相比，GPi DBS是目前治疗肌张力障碍的最佳靶点。

有关GPi DBS治疗肌张力障碍中记录GPi LFP的研究已有报道。这些研究主要报道相对较高的3～12Hz LFP与肌张力障碍相关。与GPe LFP相比，肌张力障碍的GPi LFP与GPi动作电位是同步的。此外，4～10Hz，11～30Hz和65～85Hz频率的LFP活动与斜颈患者胸锁乳突肌肌电显著相关。同时发现，肌阵挛性肌张力障碍患者的3～15Hz LFP振荡活动与受累肌群表面肌电活动有相关性，这种相关性在腕伸作业的准备和执行过程中更明显。Weinberger等比较了肌张力障碍和PD患者的GPi LFP，他们发现二者均存在β频谱LFP的振荡活动，但肌张力障碍患者GPi LFP与GPi神经元振荡活动几乎不存在相关性，相反，PD患者GPi LFP与GPi神经元振荡活动呈高度相关，进一步提示多巴胺的缺失可能增加β振荡活动的敏感性，使其出现异常的同步化。

在DBS手术中能够精确定位靶点放置电极仍是一大挑战。由于靶点通常是直径约2～6mm距皮层入口数厘米深的区域，而手术患者个体之间解剖的差异和神经影像图像分辨率的不足，因此应用微电极进行神经电生理记录和定位是必要的。但仅微电极记录单神经元活动参数来确定大脑植入电极的位置是不够的，这些信号可能受到技术如阻抗，和生理如脑脊液和血液波动的影响。LFP的记录能够比较好地反映来自神经组织区域电活动的总和，较少受生理波动的影响。另外，LFP较少受到各种条件变化的影响，LFP和电极深度位置相关联的分析更易标准化，LFP β振荡活动的分析可以界定STN边界，β振荡活动主要分布位置显著高于STN嘴侧和尾侧。

虽然β振荡活动在进入STN时显著增强，但STN是一个功能多样的核团，其感觉运动区域位于背侧，边缘区域位于腹正中部。所以，与STN腹中间刺激相比，STN背外侧副作用最少，最小的刺激能导致最佳的运动症状的改善。

目前DBS设备的程序设计是通过漫长的计算来实现，主要通过增加电压和电流分别检测四个触点，通过临床医生客观的观察和患者的主观自我评估疗效和副作用，最终选择最佳的刺激触点用于长期刺激。

虽然在整个参数调控的过程中对于患者来说不太愉快，同时对于临床医生也是挑战，但因为相对较少的程序参数的组合，这个调控过程还是可行。然而，下一代DBS宏电极可能会增加编程的复杂性。例如，Martens等开发64个触点的宏电极刺激模式，它允许当前电流“转向”，达到远离一些结构如内囊，避免其受到刺激而引起的副作用。这样引导的刺激是需要通过应用多个小电极排列组合实现。64个触点虽然导致编程极其复杂不切实际，但基于局部场电位的新颖分析方法来评估空间范围和DBS的有效性目前已经有突破性进展。最近STN LFP分析研究拟通过宏电极记录到的局部场电位和刺激参数模型来改进编程，特别是DBS电极触点LFP记录可能有助于改善并且能够使程控自动化。

用DBS治疗运动障碍的另一个挑战是设备目前无法做到以下几点：①监测患者症状；②程控相应的刺激参数（如电压、电流、脉冲宽度、刺激的极性和触点的选择），目前只能通过人工应用程控仪程控植入患者的脉冲发生器的外部计算机识别程序进行程控。

这一过程需要患者去见能够对DBS植入设备进行熟练编程的专业临床工作人员，给患者带来不便；同时加重患者与临床工作人员重复预约的负担。此外，目前的DBS设备没有敏感器设置，所以不能提供相应的反馈机制，例如PD症状缓解或者药物剂量增加时能使装置在患者睡眠期间自动关闭。因此，目前关注开发一个闭环疗法，在此疗法中设置相关的神经生物标记，如LFP振荡活动的改变提供反馈信息来实时指导参数调整的目的。

另外，最近的一项研究发现，与DBS手术β频谱LFP功率谱值相比，β频谱LFP峰值在PD患者植入DBS 3～7年后显著降低。但所幸的是，运动相关的β去同步化幅度可以保存并被重复应用和检测到，因此，虽然随着时间的推移，β频谱的功率逐渐减弱，LFP事件相关去同步化（ERD）的保存能够支持使用β频谱LFP作为激活一个闭环装置的可行性。

通过患者DBS植入电极记录的LFP为研究人员和临床医生完善和创新治疗运动障碍病新的治疗方法提供依据。越来越多的数据证据表明LFP的记录有助于改善治疗方法：①与临床症状相关的LFP对于疾病的病理生理基础的理解提供数据；② LFP振荡活动有助于对提高DBS治疗的靶点精确定位；③ LFP的变化能够实时传递患者症状的反馈信息到闭环（closed-loop）DBS。

立体定向技术是神经外科解剖定位的核心，Horsly和Clarke于1908年首次介绍该技术；Spiegel和Wycis于1947年将其引入临床应用。在过去的几十年中，CT技术，特别是MRI技术应用于指导立体定向手术，极大地提高了解剖靶点定位的准确性，然而，电生理技术，例如阻抗检测技术，依然是神经外科确定与临床症状相关解剖定位的重要工具之一。

阻抗是电流在组织中流动的阻力，是组织中电压和电流的比值。阻抗是通过Ohm定律计算的数值，计算公式为：Z（阻抗）= E（电压）（volts）/I（电流）（amperes），是以欧姆为单位。在正常的生理状态下，神经组织的阻抗值依赖于解剖位置，髓鞘数量的化学和生理因素，纤维方向，脑脊液（CSF）的成分和血流，神经胶质和神经组织的密度；电极暴露的长度、被检组织中电解质溶液的浓度也影像响其绝对值。

由于中枢神经组织中成分的不同，不同数值的阻抗自然而然可以监测到，这些不同数值的阻抗反映不同解剖结构和特性。阻抗在白质中最高，在CSF最低，在灰质居中间。从理论上来讲，正常阻抗值的变化可以反映病理生理过程，例如脑和脊髓的病理生理状态可以通过阻抗的变化加以确定。脑缺血的损伤，由于缺血和水肿的过程改变了液体中不同的成分，在短时间内便可以检测到，阻抗的改变反映液体总和的增加，提示早期阻塞的进展过程。

人类脑的肿瘤和周围水肿组织阻抗的变化可以在神经外科手术开颅的瞬间便检测到，表明阻抗的变化反映脑组织结构的改变。在动物模型的研究中，阻抗的变化可以检测到痫样放电。然而在正常的条件下，皮层阻抗值的变化不如在病理生理过程中检测的阻抗或电极通过不同解剖组织探测到的阻抗数值变化显著。

由于阻抗值很大程度上反映测量的电系统和当时的内环境，所以最重要的是应用标准化的测量技术。标准化的方式是通过应用不同技术测定不同组织的阻抗数值，获得标准统一的阻抗参数。临床最常用的是应用单极或双极电极的射频毁损仪，该设备具有齐全的阻抗检测系统，除射频毁损仪主机外，还包括检测电极和环路电极系统。但无论是单极还是双极电极，电极都要经过绝缘处理，尖端部分需要裸露。单极电极的尖端裸露部分的长度为5mm，直径为1.6mm；双极电极的尖端裸露部分长度为4mm，尖端直径为1.1mm。测量频率多在50Hz。检测时必须确认连接线和地线是否正确连接。该系统自检的阻抗值为100%±20%；可测定的阻抗范围在0～5000Ω。随着电极缓慢向内推进，阻抗值可以连续进行监测，间隔一定距离检测一次。

阻抗的检测还应用于其他一些记录技术和装置，例如与MRI功能相似的阻抗摄像技术（electrical impedance tomography，EIT），能够通过阻抗探查横跨组织的连接结构，虽然该技术在生物医学和地球物理领域可能有广阔的应用前景，但目前仍在试验阶段。

阻抗的检测有助于立体定向手术过程人类基底核解剖结构的标记和定位。功能神经外科最常用的是通过穿过脑室和内囊观察阻抗读数的变化确定基底核组织的不同结构。术中随着电极的缓慢插入，记录电极的阻抗值呈现动态变化，医生可借此判定电极经过的脑组织的不同结构。灵长类的研究也显示脑组织的阻抗值的变化与脑解剖定位的相关性。

早在20世纪30年代，神经外科医生就试图应用阻抗检测取活检，定位脑肿瘤的位置。目前的研究结果已确定，阻抗测定有助于在CT或MRI指导下的立体定向颅内损伤的活检的解剖定位。Broggi和Franzini在一系列立体定向脑深部肿瘤活检时发现肿瘤组织类型和阻抗变化具有相关性。Bullard和Makachinas对22例不同颅内损伤的患者在行CT导向的立体定向活检手术中应用双极或单极电极进行了组织阻抗的测定，结果发现阻抗值的变化与CT扫描的组织密度具有相关性：阻抗值降低的区域是坏死区、水肿脑组织和含脑脊液的囊腔；阻抗值增高的区域是CT扫描密度增高的区域，例如肿瘤的胞膜和有活性的肿瘤组织。这些结果表明活检手术阻抗值的变化对于确定电极位置、保障手术安全和对病变进行多点取材具有重要的指导作用。

另一重要的结果来自Rajshekhar的研究，他在33例患者行CT导向的立体定向手术中进行了一系列组织阻抗的监测，共穿刺46个针道，每个针道检测了灰质、皮层下白质、病变周围组织和病变组织四个位置。结果发现，低等级胶质瘤的平均阻抗是（442.7±96.1）Ω，与高等级胶质瘤阻抗（675.3±67.3）Ω相比，二者之间有显著的差异（ P﹤0.01）。但由于各个值有很大的差异，作者最后的结论是最具有诊断意义的阻抗测量值是﹤400Ω或﹥700Ω，前者与低等级胶质瘤相关而后者与高等级胶质瘤相关。另外，他还发现从外周病变组织到靶点病变组织，胞囊损伤的阻抗［（127.5±131.5）Ω］比固体组织的［（78.9±72.4）Ω］高，但二者阻抗值没有达到统计学的意义。

当距中线2.0～2.5cm额冠钻孔靶向苍白球腹后部时，探针与矢状面平行，穿过白质放射冠/内囊，沿着针道进入灰质壳核或苍白球。可以检测到白质纤维束，前背部壳核距苍白球灰质1mm阻抗急剧下降。当电极穿过不同髓薄片或者接近苍白球基底的豆状核袢时，能够检测到阻抗值轻微升高。如探针接近GPi和杏仁核上部脑室时，阻抗值迅速降到400Ohm。一旦阻抗监测为典型的白质信号声音时，提示神经外科医生针道内侧偏斜进入内囊。

当额叶入路靶向丘脑，电极穿过尾状核侧部，阻抗值提示进入灰质区域，当穿过内囊白质时阻抗值升高。一旦进入丘脑，阻抗值降低，当电极到达丘脑以下区域，阻抗值会再次升高。如电极准确地进入腹侧丘脑、腹内侧丘脑灰质之前，由于探针沿着丘脑内囊的边界和丘脑网状核前进，与苍白球手术阻抗相比，丘脑腹侧阻抗值的变化并不那么显著。

当靶点定位丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）时，从选定针道起始点到终靶点，阻抗数值有不同变化。通常，针道包含内囊、丘脑的变化，再到达未定带背侧面，然后进入STN。出丘脑进入STN区域时，阻抗会升高，进入STN时阻抗会降低。阻抗值与GPi手术不同，由于针道在STN上方，未定带背面，组织由白质与灰质混合构成，相应的阻抗值也有所改变。

在进行强迫症的内囊前支毁损术时，重要的是将毁损电极及随后的毁损灶定位于尾状核头和壳核之间的内囊前支。持续监测白质阻抗的数值直到终靶点前2mm。在最后的腹侧区域，阻抗值可能轻微降低，因为最腹侧靶点在联合线下2mm。在该水平线，分散的灰质区域连接腹侧纹状体直至尾状核，灰质和白质之间的相互连接导致出现混合的阻抗值。

通过行GPi手术患者作为例子，应用电极尖端直径为2.1mm粗，4mm长，进入内囊白质区显示阻抗值为455Ohm，随后重新定位于苍白球灰质，阻抗值为616Ohm。患者手术中清醒，术中刺激的第一个区域显示更高的阻抗，电极在内囊内，确认可以通过120Hz的频率刺激患者手部出现强直性痉挛。当电极穿过或接近脑室会检测到急剧降低的阻抗，脑脊液显示阻抗值在166Ohm，阻抗的变化与电极经过的脑组织的不同结构相对应。

术中阻抗的监测可以使神经外科医生警觉地观察到不可预测的电极偏移或进入脑脊液区域，无需花费时间分析或解释获得的数据，可以减少手术时间，减少脑脊液的流失所导致脑的转移，使患者能够耐受局麻下的手术。最后，阻抗记录电极直径1～2mm的尖端趋向于在针道中起到推移纤维和血管的作用，而不是横断损伤它们，有助于降低脑出血的几率。

正如多数生理和临床的技术方法，阻抗检测仅辅助提供推测的解剖位置和结构的信息。某些患者的壳核和GP腹后部存在较大血管的周围间隙，可能混淆阻抗监测数值的真实性。另外，未达最佳标准射频仪的电流频率可能降低识别灰质和白质的阻抗值。故所有手术患者在立体定向手术干预治疗后，术后立体定向影像技术仍是准确定位解剖位置的金标准。

目前植入的DBS神经刺激器（Medtronic，Inc.）可以作为阻抗测量的一个工具，帮助识别设备相关的问题，例如电极的损伤和断裂。程控人员可以在单极模式下通过测量四个DBS电极触点的每一连接的阻抗值来进行判断。当术后水肿减弱，靶点测量阻抗值在500～1500Ohm之间。当将单通道设备（Itrel Ⅱ，Soletra）设置标准参数：1V（电压），210ms（脉宽），30Hz（刺激频率），可以准确测量阻抗值。Itrel Ⅱ神经刺激器不能识别﹤2000Ohm的阻抗值，但双通道的Kinetra神经刺激器可以识别﹥4000Ohm的阻抗值。阻抗值﹤50Ohm提示短路；阻抗﹥2000Ohm提示导线的损伤、破裂或者其他连接问题，但仍需要神经影像学或者其他技术确认。

阻抗测量技术于1920年作为导航工具首先在脑深部肿瘤定位中得到应用。功能神经外科医生应用连续阻抗检测技术可以通过电极针道准确定位白质过渡到灰质区域或是否进入脑脊液区域。在手术室该技术提供快速、安全、有用的实时电极定位。植入DBS硬件的阻抗测量可以帮助鉴别仪器相关的问题，例如治疗失败的原因。

在整个功能性立体定向手术的发展史中，神经外科医生一直寻求提高立体定向手术技术的准确性，应用放射线、解剖和生理定位三种技术方法提高人类脑内的精确定位。近年来神经影像技术的迅速发展，例如CT和MRI技术，提供了翔实、甚至三维的影像解剖信息。此外，应用适于立体定向手术的CT和MRI的软件，使得选择手术靶点和制订手术计划简便易行，而且这些定位系统的应用极大地扩展了神经外科的治疗范围。然而，在功能立体定向手术中我们需要非侵袭地从人类脑组织中获得更多的生物电的信息达到更精确定位的目的，因为这些信息显著客观地提高功能神经外科手术定位的精确性。

探讨微刺激的相关性，单细胞记录和平均诱发电位长期以来是神经生理学家关注的重点。刺激-诱发反应是指来自神经生物组织对感觉刺激输入的反应，是神经系统小的生物电现象。应用诱发电位可以判断不同神经部位之间的联系以及不同神经结构的功能。早期的立体定向手术就开始应用诱发电位进行功能定位。20世纪60年代初，Hassler和他的同事发现刺激丘脑的腹嘴前核（the anterior ventral oral nucleus，Voa）和腹嘴后核（the posterior ventral oral nucleus，Vop）在中央前回皮质区域记录到皮层诱发电位。之后，French和他的同事通过4～8Hz的刺激发现可以诱发Voa电位反应，证实刺激的信息传入到腹外侧核团（the ventrolateral nucleus，VL）。当Narabayashi和Ohye应用6Hz刺激丘脑的腹前核（the ventral oral，Voa）时，发现在运动皮层和前运动皮层出现了增强的电位反应：第一个负向波的潜伏期在20～30毫秒。Fukamachi和他的合作者发现刺激不同丘脑部位可以诱发不同模式的皮层诱发电位。Sano与他的同事通过诱发同侧肢体头皮电位的效应检验了丘脑内髓板（the internal medullary lamina of thalamus）的每一部位。Albe-Fessard和他的同事及Yamashiro与他的合作者的研究表明，应用微电极记录可以获得丘脑不同核团对外周刺激反应的各种丘脑诱发电位。

这些结果表明，脑电活动的变化可以通过皮层下结构组织的各种宏刺激和微刺激诱发出来。近年来微电极记录技术在人类丘脑和基底核区域的广泛应用，使得许多有关诱发电活动的生理信息通过生理刺激和外周的电刺激获得。这些数据的重要性不仅在于手术本身的过程，而且在于通过应用丘脑躯体感觉诱发电位的信息，拓展人类基底核-丘脑等区域的神经生理的基础知识。由于这些生物信息与同一电极、相同位置的细胞外记录和微刺激密切相关，所以在改善不自主运动和解除疼痛的立体定向手术过程中能够通过丘脑、GP和STN的躯体感觉诱发电活动达到实现确定靶点生理功能的目的。

神经外科医生长期以来试图应用微电极技术准确无误地进入患者脑内进行定位毁损或刺激来提高立体定向技术。例如，丘脑毁损术始于20世纪60年代，其目的是缓解帕金森病的运动障碍，电极主要置于Vim和丘脑后外侧核（the lateralis posterior，LP），界于腹后核（the ventralis posterior nucleus，VP）的边缘。对于这些核团精细位置的了解，其重要性不仅在于避免毁损伤及核团的功能区域，而且避免伤及内囊。随着刺激技术的发展，神经外科医生开始应用该技术治疗运动障碍病和缓解疼痛，电极主要放置VP本身、Vim或内侧丘脑（the medial thalamus），所以明确VP核的位置是非常必要的。已知，如果将刺激电极置于距离某一结构的特定位置，随着增加刺激电流的强度，该结构在电流扩布的状态下总能够接受到刺激的影响。然而，任何神经组织在反复强刺激下伤及的风险是应该避免的。

根据脑内标志，特别是应用传统的脑室造影技术通过脑内前后联合（AC-PC线）定位，沿着立体定向的三维轴线可以明显观察到人脑维度的个体差异。通常应用各种不同的技术可以校正丘脑核团和内囊位置的偏差，例如通过接连不断地刺激患者中脑或丘脑的感觉通路或中继站可以诱发主观感觉的反应；通过深部定位刺激可以诱发运动反应或皮层诱发电活动；测量局部组织的阻抗不同从而甄别灰质的范围；通过外周刺激记录丘脑的诱发电位；通过检查立体定向种植的冷冻刺激和冷却在0℃以上的可逆性阻滞相关区域观察运动和感觉的反应。

系统地记录丘脑诱发活动始于1961年，直到目前该技术还在持续应用。有关动物脑深部记录神经元电活动的研究大约持续了20余年。20世纪90年代初，为达到明确躯体中继站准确定位的目的，许多学者开始将该技术应用在人类丘脑记录神经诱发电活动的定位研究上。诱发活动的记录通常采用两种电极，一类为电极尖端较大的双极电极：宏电极（macroelectrode），用于记录刺激躯体部位诱发的一组神经元电活动；另一类为尖端精细的微电极（microelectrode），多用于记录单细胞的诱发电活动。

在单细胞记录时，细胞的诱发反应可以通过下述生理性刺激记录到。表面触觉刺激（tactile superficial，TS）：轻触、棉条轻划皮肤；深部触觉（tactile deep，TD）：压皮肤、轻打或重划皮肤；肌肉运动知觉（kinesthetic，KI）：肌肉挤压、被动关节运动等。与此同时可以通过对侧肢体自主运动探查神经元放电活动与自主运动的关系，从而判断是否属于运动相关的神经元。

生理性刺激的优点是其刺激性质属于生理性，通常对神经末梢感受器功能状态有一定的了解，在术中方便易行。缺点是难以定量控制。

电刺激电极包括表面电极和针电极。表面电极包括鞍型盘状刺激电极（双极电极）；板状或单极刺激电极；针电极多用于刺激表面电极不易接近的部位。

电刺激可以选择刺激感觉神经或混合神经。由刺激混合神经时所诱发的运动反应，可以作为刺激强度的一个标志；同时所用的刺激强度较小，比刺激纯感觉神经易于耐受，无明显不适。故多选用混合神经（如腕部正中神经）。如果刺激方波时程为0.25毫秒，频率为1.1Hz的参数，可记录到丘脑诱发电位。

常应用于人脑的三种电极：

多极电极由多个绝缘套管的末端置放在分离的有序列的接触点的套管内组成。主要用于癫痫灶的定位，也可以用于诱发活动的定位。记录是在一对电极之间，两点之间的阻抗是10kΩ。

双极同芯电极是由一根金属针管内装两条细金属丝，两条细丝之间相互绝缘。所测得的电位是两条细丝之间的电位差，针管作为地线，同芯电极的尖端通常是应用外套管末端的几个毫米的片断（0.50～0.75mm）分离，由机械加工制作的电极尖端大约30μm，可以用来记录尖峰信号和慢波，故又称为半微电极（semi-microelectrodes），它们的阻抗是50～100kΩ。根据它的硬度要求，直径多在0.2mm、0.5mm或1.0mm。

用于动物生理研究的微电极多由玻璃或金属电极拉制而成，应用玻璃电极时电极内需充满电解质溶液。临床用于人类的微电极常用钨等材料。这些电极的阻抗在1～2MΩ。参考电极常固定于引导电极穿刺的套管，距离记录区域有一定距离。

双极半微电极或微电极沿着针道逐渐地进入脑的深部，其方向主要依赖于应用立体定向仪设置。最常用的两种方法：针道通过后枕部（a posterior occipital approach，P针道）和针道来自额叶区域（frontal area，F针道）。这两种方法均可以探测丘脑的侧面：采用P针道，丘脑可以探测后-前维度（the posterioranterior demension），而F针道则可以探测从上到下部分（from top to bottom）。电极的插入沿着其中的一个方向。

立体定向丘脑毁损术或种植刺激电极可以缓解几种类型的不自主运动和慢性疼痛。手术多是在患者清醒状态下局麻进行，所以术中常用镇静剂来控制有严重不自主运动的患者，防止患者过度运动而干扰手术。立体定向手术过程分为两个阶段，并且需用立体定向头架（如CRW头架）。在第一阶段，通过脑室造影、CT扫描或MRI影像技术调节三维头架的前后联合。之后，根据患者AC-PC线的距离应用电脑程序控制缩小或扩大矢状解剖图进行靶点定位。用于记录和刺激的微电极针道的选择是根据电脑产生的脑解剖图计算确定的解剖靶点，达到降低脑内解剖结构的个体差异的误差。

在第二阶段，应用同一微电极进行单细胞记录和刺激，在局麻的条件下通过生理功能确认靶点。微电极是由白金（platinum-iridium）或钨丝（tungsten）制成，微电极尖端是绝缘的，直径只有几微米（阻抗在100～200kΩ）。在所有记录位置不变的情况下，微电极可以用于记录诱发电位。

在单细胞记录的同时，可以同时记录生理刺激诱发的电位。与此同时，可探查神经元放电活动与对侧肢体自主运动的关系。通过细胞对持续的刺激反应和接受区域描记的主观评价，可将反应的细胞分为快适应（the rapid adaptation，RA）和慢适应（the slow adaptation，SA）两类。在每个位置进行微电极记录后，在该位置可以适应100Hz，0.2ms的时程，最大到160μA的微电极刺激。通过对对侧正中神经的0.25ms和1.1Hz的刺激，可在同一位置用相同的电极记录到平均诱发电位。所有记录的数据存储，术后离线分析。

该技术最早用于研究比较头皮诱发电位和丘脑活动的潜伏期。这些平均诱发电位是电极通过连接种植的刺激器在刺激期间获得的。该技术的价值是能够研究行为的反应成分变化。往往需要50个电活动来反映平均诱发电位，包括波幅、潜伏期和诱发电位成分的形式，刺激的脉冲时程为0.25ms，强度为7mA，刺激间隔为1.1秒。

Spiegel和Wycis最早开始应用刺激技术研究记录电位与刺激强度的相关性。其后，许多其他研究小组发展了该技术并应用直径0.5～1.0mm的电极。结果发现应用高频短串脉冲刺激可以诱发人类可以觉察的感觉-主观感觉。主观感觉可以通过刺激某一信息转换通路或某个信息转换的中继站核团出现。在特定的区域，这些刺激也可以诱发出运动或抑制运动的效应。例如，刺激丘脑可以抑制PD性震颤，而在Vim区域的定位刺激，通过记录到的诱发活动表明是抑制效应。这个抑制效应常常只出现在给定的刺激位点。当系统地应用低强度刺激，诱发的反应变化能反映电极放置所在结构的生理功能。应用这种方法，记录的诱发电位可以提供我们所需要的有关该结构的生理功能知识。但事实上，仅靠记录但不进行对照并不能明确是否细胞接受来自感觉的输入，或运动通路的没有感觉受体的中间神经元是否有参与执行动作的功能。

当人类开始研究VP（nucleus ventrali posterior，VP）的诱发活动时，基本上已经明确了丘脑诱发主观感觉的刺激阈值。刺激丘脑区域的同时可以记录诱发电位。同一双极同芯电极可用于刺激也可同时用于记录。人们发现，当电极进入丘脑时刺激阈诱发的主观感觉明显地降低，而电极离开时则又迅速地上升。低阈值刺激诱发出外周的主观感觉，说明丘脑正在接受感觉的信号。对于接受信息流的丘脑触觉区域这些效应显得更为突出，刺激阈诱发的异常感觉被描述为麻刺感或触电的感觉。丘脑区域（上部和前侧nucleus ventrali posterior，VP和nucleus ventrali lateralis，VL）接受来自运动诱发的刺激或给予串刺激可以诱发运动。如果调节刺激的强度，而且某些患者已习惯于评估刺激的效应，在运动刺激不明显时他/她就能够感觉运动。

早期就通过刺激大脑皮层界定运动和感觉皮层区域的边界。随之发现反复的刺激，可以获得较低的临界值。例如，在内囊白质部分用低阈值的单个强直性（串刺激）刺激刺激锥体束诱发运动而达到定位的目的。

在VP水平，记录并联合应用不同的刺激参数，其效应可以达到鉴别主观感觉阈的目的。但往往单个或几个强直性刺激不能获得感觉反应，如果应用一个500ms的串刺激，强直性刺激的频率在150Hz以上则可获得最低的主观感觉阈。如果刺激时程在0.5～1.0ms，其间期的变化对阈值没有重要的作用。研究结果表明，时程0.5～1.0ms、刺激间期100～500ms、频率200Hz的方波串刺激可用于测定主观感觉阈。

在VP核团，应用相同的电极记录和刺激可以获得相似的结果。早期研究者采用该技术研究猫和猴的皮层感觉输入和运动输出的关系。在人类，Tasker和他的同事最先采用刺激后进行单细胞记录的技术，记录时应用的阻抗在1MΩ的电极。在VP的触觉区域，低电流的刺激可以诱发主观的反应，通常应用4μA的电流，频率在200Hz的串刺激即可诱发；在丘脑的特定区域刺激，诱发细胞活动的同时，患者往往可以出现与其投射相关区域的感觉，如触觉异常。当距触觉细胞区域0.1mm的距离，VP的阈值只需要增加到30μA，便可诱发感觉。然而，如果距触觉细胞区域2mm的距离，阈值增加到100μA也不产生感觉反应。当阈值升至30μA以上可以诱发感觉反应时，可能是由于电流扩布到较深部位的细胞而引起。较强刺激的主观效应的实际意义在于可以预测身体较深的代表区的位置，同时可以推测在什么位置可以出现外周反应。

如果某些患者仍存在外周输入的功能，﹤20μA的内丘刺激电流诱发的最通常感觉是温热、恶心和眩晕，麻刺感和不同的内脏感觉。如果电极种植到传入神经阻滞患者的侧丘，该区域的解剖位置与外周传入神经阻滞区域应该相符合，如果阈刺激能够诱发出疼痛则为疼痛区域。对于传入神经阻滞患者的疼痛感觉的获得，不需要通过高强度的强直性串刺激刺激VP和内丘。

早期研究表明，VP核的组织结构是由灵长类动物（如猴）身体不同部位的投射组成。该结构的早期研究是采用解剖技术，其详细资料的获得是应用双极电极和微电极记录技术，结果证明躯体信号是通过内侧丘系到达VP的。根据信号的来源和激活不同的VP区域，研究者发现这些来自外周的输入信号是分离的，故这个投射空间的组织结构被称作躯体拓扑图（somatotopy）。当对丘脑从额面观时，来自对侧的面部、手、胳膊、腿和脚的信号可以从VP的内到外侧部严格有序地观察到；而来自唇、口内侧和舌的是同侧输入，投射则与对侧区域呈对称分布。以此类推，如果人类丘脑有相同的排序，刺激身体部位时可以通过观察丘脑电极记录到的诱发活动来明确电极所在位置。

人类丘脑的首次诱发电位的研究记录就证实人类和猴有相同的躯体拓扑分布。这些记录是采用类似动物研究的双极宏电极，之后应用微电极技术获得了该结构更详尽的资料。半微电极是最早系统地应用于人类研究的电极，它精细的尖端可以用来记录丘脑细胞的峰活动和慢波放电活动。研究者应用电极从枕区沿着针道穿越AC-PC线，到达冠状面AC的前方（P针道），系统地探查了外周诱发的VP反应。额叶面的针道（F针道）同时也被采用了，通过额叶到达丘脑。电极与类似脑电波记录的传统放大器连接，采用相对宽频谱（1～5000Hz）记录峰放电和慢波。采用经典的放大器的输出与显示器和喇叭连接的动物电生理技术，通过声音的变化甄别诱发活动的变化。

这些结果明确了丘脑内标志：①外周RFs的诱发反应来自VP外侧；②丘脑后侧和前侧界线的位置，应用半微电极记录显示白质和灰质自发电活动明显不同；③确定VP后-前方向的厚度。

在成年人脑的平均头维，VP通过内侧丘系中线旁开13.5mm和20.0mm接受输入信号。在核团的内部，舌是首先代表区，脚和腿在最外侧。Derome重组了30例PD患者不同身体部位的触觉区域的旁侧部，发现同猴的结果一样，手、胳膊、脚和腿是严格地代表对侧身体部分；除了人类的口内部（牙床、牙和舌）的周围组织具有双侧代表区，脸的其他部分仅是来自对侧的投射。

在8个患者枕皮质中线旁开17mm针道的研究结果发现，当电极逐步地接近AC-PC线水平区域时，VP的反应可以在4～6mm处获得（图11-4-1）。另外，大量研究表明，每个患者侧丘触觉代表区在特定的身体部分的反应都不相同。这些结果提示每个患者都存在躯体分布图（图11-4-2），但由于侧丘和VP解剖组织及下属组织有较大的个体差异，故该组织结构不易通过统计学的方法表达。然而，在每个患者侧丘电极放置的位置记录到的诱发电位为评估身体其他部分的表达提供了良好的信息。由于侧丘由内到外的延伸相对小一些，所以腿和脚的表达比较困难。如果电极放在内囊区的白质，电极投射的探查会有误差而且不易发现细胞的电活动。相反，手和脸的投射容易观察到，但躯干则显得很小。应用生理刺激，远端和脸的特定区域（唇、鼻，颊骨和眉）的表达最明显。当电极针道从后部到前部穿过后丘和整个VP核团时，侧丘显得最易鉴别。

生理触觉刺激是用于肢体的最常用刺激；弱电刺激也可以应用于定位。虽然生理刺激最简便易行，但当记录电极进入丘脑的刺激位置并完成记录时，生理刺激必须快速地移动位置，为下一个刺激做准备。

如同功能受体对生物信号的效应一样，各种信号到达VP深部是分离的。与猴灵长类研究的结果相同，人类VP核团的深部的细胞主要被轻的触觉激活（轻划皮肤）；表层的细胞被轻压激活，前部和表层VP细胞被压迫肌肉或关节运动激活，这些结果提供了电极所在位置，也可以粗略地评估核团的高度。

许多神经外科医疗研究中心最早应用双极电极进行诱发活动的研究。有关应用白银电极进行微电极记录的技术在有关半微电极记录的报道之后发展得很快，但这两种电极有它们特定的优点和局限性。

大量研究结果表明，白质和灰质之间的自发电活动不相同，所以丘脑的边界很容易鉴别。两种电极除了纤维都可以用于记录细胞的活动。结构的边界可以通过记录结果的统计学分析确定（如：区域是否有细胞体），应用大的电极尖端，往往可以同时记录更多的细胞，更快地辨认边界。

当应用P针道，受体类型诱发的反应提示电极位于背腹丘脑的位置。当细胞被运动激活，提示针道在VP的上前部；如果细胞有触觉的反应则提示电极在深部；对于丘脑深部的定位，F针道显得更有价值，微电极记录为研究单细胞活动提供了更多针道深度的评估参数。

实验表明，应用不同的电极记录的结果有所不同。细胞诱发活动通常来自与峰活动相关的突触活动组成的电活动。在VP的触觉区诱发的慢波有较大的波幅，而且仅在半微电极刺激之后出现。由于这些电极的尖端较大，必须离细胞体一段距离才能够记录到电活动。慢波的波幅比峰活动大，而且能够在应用微电极记录时见到。峰活动常常太大以至放大器必须降低。当微电极应用于研究慢波诱发的反应，常常用平均值来降低峰的波幅，从而也克服慢波的上下浮动。

许多实验室对丘脑核团和基底核进行了研究。早期大量研究主要对动物模型，特别是描记猴和猫的丘脑躯体感觉神经元及其分布，及猴的新纹状体进行了探查，其中包括微电极对纹状体刺激诱发的身体各部运动的反应。

在人类各个丘脑核团均能够记录到通过生理刺激诱发的各种反应。人类记录到的神经元活动通常与灵长类动物非常相似。腹侧尾状核团（ventral cautal nuecleus，Vc）最尾端部的前半部到四分之三部都是触觉区域，在Vim和其他周围结构可能有一些散在的触觉神经元。该部位的快反应和慢反应神经元对触觉刺激均有反应。一些细胞对小棉条的划刺激反应，位于Vc头部的细胞则对按压刺激反应。这些有效的躯体刺激来自身体的各个部分。来自动物和人类实验室的Vc核团和躯体感觉丘脑神经元的分布图已有报道。与面部活动相关的神经元多位于矢状面的13～14mm，与手动相关的神经元多位于矢状面的14～15mm，然而与躯干和下肢相关的细胞则多位于Vc核侧部区域。位于Vc和Vim核团的肌肉运动敏感细胞对被动运动和肌肉挤压反应，它的躯体分布组织与触觉细胞位于相同的矢状面。自主运动神经元（Vol）主要位于Vim和Vop核团的头侧。Tasker和他的同事报道Vol神经元的放电可长达850ms或更长，在统计学上与特定自主运动相关。他们发现一些细胞对被动运动反应，一些则与自主运动密切相关。图11-4-3和图11-4-4展示作者在术中应用微电极记录技术在Vc触觉区记录到的细胞对刺激诱发反应的数据。

在丘脑可以记录到帕金森病自发放电活动与震颤频率相关的电活动。传入神经阻滞的疼痛患者，偶尔可以在丘脑记录到高频的簇状放电活动，然而高频簇状放电的神经元放电的功能尚不清楚，动物实验表明它们可能与传入神经阻滞和纤维或突触连接相关。放电活动的模式特点提示与谷氨酸能受体和纤维的激活相关。

通过应用相同的微电极记录电极同时给予微刺激可以产生各种肢体对侧的反应，这个刺激结果与宏刺激的结果完全相同，例如异常感觉、肌收缩、冷、热和烧灼感觉、非自主运动的出现和运动收缩，均发生在串刺激的开始。通常，丘脑躯体区域的刺激效应产生的感觉比同时记录这些神经元的接受区大。低频刺激VL在同侧皮层运动区域可以诱发出反复出现的波。

应用各种外周刺激在动物和人类不同的丘脑核团和其他皮层下结构，试图诱发出平均电位。在动物研究中发现在躯体感觉丘脑核团记录到对外周的反应的正-负丘脑双相诱发电位。

在人类的躯体感觉运动的中继站可以记录到来自一组神经元或单神经元的诱发电位。当电极直接朝向Vc核和内侧丘系（the medial lemniscus，ML）的特定中继核团，能够记录到由对侧正中神经的电刺激诱发的平均体感诱发电位。大量的人类研究表明外周的电刺激可以诱发出电位变化，有时为正、正-负相结构，有时为三相或完全变形的波。Vc核的第一个正向峰的潜伏期为12～20ms之间，也有报道为（16.5±1.5）ms。第二个负向峰的潜伏期（20.5±1.2）ms。在内侧丘系记录到的正中神经刺激的躯体感觉诱发电位的潜伏期比来自Vc的潜伏期短得多。

在Vim记录到的刺激正中神经的丘脑感觉诱发电位（thalamus-sensory evoked potential，Th-SEP）是比Vc核更小的正-负-正的三相结构电位（图11-4-5）。Vim的Th-SEP的正和负峰的潜伏期比Vc核短，正向峰的潜伏期在10～16毫秒之间，而负向峰的潜伏期在12～16毫秒之间。Vc-Vim联结标志为Vc巨大的正波快速地衰减和Vim核团的三相负波。Vim可以记录到Th-SEP，提示它接受来自肌肉KI神经元的输入。相对于Vc触觉神经元，一些KI神经元对反复的刺激容易衰减。然而，调节KI神经元输入的机制尚不明确，但可能并不涉及内侧丘系和小脑。Ohye推测KI的输入是通过直接通路。然而结果发现KI和它的外周接受区的关系是持续的，也有报道Vim接受来自前庭纤维的输入。

VL除了包括Vim外，还包括Vop和Voa。Shima和他的协同作者在1991年报道了来自Vop和Voa核团诱发的三相（正-负-正）电位。Vop和Voa的第一个正峰的潜伏期是（16.1±1.4）ms和（16.0±1.0）毫秒，幅度小于Vim的诱发电位。

内丘包括：中央正中核（center-median nucleusa，CM），束旁核（nucleus parafascicularis，Pf），界膜核（nucleus limitans，Lim）和中央外侧核（nucleus centrolateralis，CL）。在这些核团中，特别是来CM和Pf由对侧正中神经诱发的Th-SEP为一早期负波跟随正波和负波。早期负波峰的潜伏期为17毫秒，正波峰为26～28毫秒。这些核团偶尔地被同侧的正中神经刺激诱发出早期的负和正的电位，其潜伏期稍稍长于对侧正中神经的刺激。在这些丘脑内侧核团，能够记录到视和听觉诱发的反应。如果在腓神经给予刺激，可以在内丘的正中部记录到丘脑-本体感觉诱发电位（Th-SEP）的三相波。

Fukushima和他的同事报道在DM记录到Th-SEP的波幅小和第一个长潜伏期的正波。第一个正波是（54.2±11.5）ms，负波是（90.5±20.9）ms。

其反应是与CM-Pf-Lim复合波相同的形式出现，但第一个正向波的潜伏期比CM的潜伏期长。

总之，在立体定向手术中，生理定位是关键。由于手术时间的限制，应用同一微电极进行记录同时给予刺激，观察和分析诱发的电位和Th-SEP不仅能够提供电极所在位置而且能够揭示不自主运动和疼痛的发生机制。

宏刺激（macrostimulation）是指通过毁损电极或脑深部刺激电极给予组织部位的电刺激，其目的是在毁损或永久性放置刺激电极之前明确靶点的位置。刺激电极可以采用单极或双极电极，双极电极刺激电流的扩布较单极电极稍弱。最常用的宏刺激生理定位技术是通过观察刺激对运动和感觉的诱发反应。例如，通过采用2Hz低频刺激对外周神经、神经根和较长的传导束的刺激，可以诱发运动抽搐（motor twitches）反应；通过应用30～100Hz的高频刺激可以同时获得感觉和运动的反应；100Hz的高频刺激是强直性刺激（tetanization stimulation）。可以通过刺激效应和参数的相关性分析来判断电极与靶点之间的距离。

宏刺激用于指导PD手术靶点的精确定位已经有许多年的历史。由于宏刺激技术与微电极刺激技术都能够通过刺激视束、皮质脊髓束和躯体感觉传导通路诱发视觉、运动和皮肤感觉的反应。它通过不同电流阈值的变化激活视束和皮质脊髓束，判断是否接近内苍白球（global pallidus internus，GPi）的下缘或后内侧边缘。运动丘脑，即丘脑腹外侧核团（nucleus ventralis lateralis，VL），可以通过激活感觉丘脑边界区域和皮质脊髓束来判断是否接近Vim后侧和旁侧边缘来定位。在以STN为靶点的手术中，医生可以通过观察皮质核束和皮质脊髓束的激活程度来判断电极是否接近STN的内旁侧缘或靠近眼动投射区域。

另外，在Vim和STN立体定向手术中，PD症状对宏刺激的反应提供了定位的另一有力参数。例如，在Vim术中，通过宏刺激可以抑制震颤，达到预测该靶点的毁损或置放慢性刺激电极的临床治疗效应。STN术中宏刺激抑制僵直和动作迟缓预示该位置是否为放置刺激电极的最佳位置。宏刺激技术也可以用于三叉神经的探查，脊髓丘脑束旁侧的选择性毁损。

人类对自身大脑的认识经历了从形态、结构到功能的逐步深入的过程。1861年，Broca通过对两例失语症患者的尸检发现，他们的脑部损害均位于左侧额叶，从而第一次大胆地推测语言功能位于左侧额叶。1870年，德国学者Fritsch和Hitzig在对犬的脑皮层进行电刺激时，首次观察到了对侧肢体运动的现象。1874年，Bartholow将上述方法第一次应用于人体。这些早期的临床观察及动物实验奠定了脑部功能区研究的方法学基础。1931年，Foerster首先在神经外科手术中应用直接皮层电刺激确定了人脑部功能区的存在；Krause和Foerster依据皮层电刺激的结果，对运动皮层和感觉皮层进行了定位。此后，Penfield师从于Foerster，率先将直接皮层电刺激应用于癫痫手术中，并与Roberts一起发现了语言功能的皮层代表区。电刺激技术的应用逐步开启了人们对脑功能认识的新时代。

人脑经过千百万年的进化，脑功能呈现出从原始到高级的不同属性。运动、感觉、语言、视觉等神经功能按照一定的规律分布于人脑各部，虽然具有一定的共性，但个体差异性也显而易见。在病理状态下，如肿瘤、皮层发育异常、脑损伤等，皮层功能区甚至可以发生转移或代偿。因此，对皮层功能区进行有效定位，有着人脑属性所决定的复杂性，也是脑部手术中神经功能保护的关键。皮层电刺激（electric cortical stimulation，ECS）是目前最为常用的一种有创性评估皮层功能的手段。历经数十年的发展，目前仍然广泛应用于临床领域，依刺激方式的不同，大体可以分为以埋置颅内电极为基础的术外皮层电刺激和以术中唤醒为基础的直接皮层电刺激。

神经元的细胞膜因离子通道的存在而具备内负外正的静息电位（-60至-100mA），当受到电流刺激时，电压依赖的离子通道开放，引起Na离子快速内流，使膜电位翻转为内正外负（+20～30mV），产生动作电位，之后K离子外流，细胞膜复极化，随后进入不应期和超常期。进行皮层电刺激时，电流通过两电极点之间的皮层组织，使得神经元及其传导纤维被动地去极化，产生局部皮层功能的兴奋或抑制现象。例如刺激运动和感觉区会产生肌肉强直收缩和异常感觉；刺激语言区会出现暂时性失语或语言障碍；刺激视觉皮层会产生视幻觉等。

双极刺激是皮层电刺激的最常用方法。该方法是以皮层相邻两点分别作为正负极，电流通过两电极触电之间的神经组织，从而产生局部兴奋或抑制的现象。也有少数学者尝试单极刺激，即以皮层刺激电极作为负极，以体表某一点的公共电极作为正极。该方法在皮层刺激同时可记录运动诱发电位，用于躯体运动功能定位。Kombos等对35例中央区手术的患者分别进行了双极和单极刺激，发现额叶运动前区对双极刺激更敏感，而初级运动皮层对两种刺激方式的反应无明显差异。

在进行颅内电极电刺激过程中，有时会出现刺激诱发的惯常发作。早在20世纪初，Penfield及Jasper等人就在手术切除过程中首次观察到电刺激诱发的惯常发作现象。受限于当时的记录及分析手段，很难对此种现象做出详尽的分析和解释。随着颅内电极技术的不断进步，特别是立体定向脑电图技术的发展，电刺激诱发先兆以及惯常发作的作用再次受到重视。

电刺激致痫灶定位分为术中及术外刺激两种方式，由于术中时间及空间的限制，很难对电刺激产生的发作进行详尽深入的分析。因此术外刺激即颅内电极电刺激成为主要的方式。

致痫区（epileptogenic zone）指的是要达到术后无发作（seizure free）所需要切除的脑皮层区。致痫区是一个理论上的概念，只有通过术后患者的手术效果加以验证。致痫灶（epileptic lesion）是指导致癫痫形成的结构性、责任性病灶。发作起始区是指引起临床发作起始的脑皮层区。症状区（symptomatic zone）是指产生发作最初期临床症状的皮层区。刺激区（irritative zone）是指在发作间期出现棘波、尖慢波的脑皮层区。功能缺失区（functional deficit zone）是指非癫痫性脑皮层功能障碍区。在定位致痫灶的过程中，需要对发作的症状学、影像学、电生理监测、神经心理等多方面资料进行综合分析，才会得出相对完善的定位方案。

术外电刺激通常利用硬膜下皮层电极或立体定向深部电极完成，刺激电流通过临近电极点，完成对特定脑区的刺激。在北京功能神经外科研究所的临床实践中，刺激参数通常采用：脉宽0.5～3.0ms单向或双向方波，频率50或60Hz，刺激持续时间3～5秒，每次刺激发放间隔10～15秒，如出现较长时间后放电，需待后放电消退后继续进行。电刺激强度从1mA起始，根据皮层兴奋性高低，以0.5～1.0mA逐级递增刺激强度，直至出现功能阳性表现、后放电或先兆发作，最大刺激强度不超过10mA（儿童一般不超过12mA）。立体定向深部电极的最大刺激强度应适当减低，一般不超过8mA，过高的电流强度可能触发远隔部位的异常放电，影响定位的判断。在电刺激同时记录脑电图，以观察后放电发放及诱发发作的起始情况。如发现特定脑区极度活跃时，应暂停对该脑区的电刺激，待脑电活动恢复相对平静后继续进行。

电刺激可以诱发后放电（afterdischarge，AD）现象，再结合影像结构改变以及发作期脑电图信息综合分析，对致痫灶定位具有一定的意义。后放电指的是由电刺激诱发、具有局灶性活动特点的发作性脑电活动。其突出于背景脑电活动，可以位于刺激位点邻近区域，也可以在远隔部位单独或持续出现。然而，AD的出现只能提示特定区域的皮层兴奋性增高或者可能位于异常放电传导通路上，与致痫区并不一定具有必然的联系。

电刺激诱发的先兆或惯常发作对致痫灶定位也具有一定的提示作用。Cushing认为电刺激诱发的先兆发作可以为定位致痫灶提供重要信息，但他同时指出，当涉及皮层下病损时，致痫灶可能无法通过皮层电刺激监测到。Penfield认为电刺激诱发的先兆发作是确定癫痫起始区域的重要依据。如果特定脑区可以反复诱发先兆或惯常发作，其定位意义可能更加重要，反之，偶然且不可重复的阳性发现定位意义不大。研究显示，自然发作的起始脑区与电刺激诱发的起始区域不总是一致的，因为电刺激的脑区可能是潜在致痫区。因此，也有一些学者认为，利用电刺激诱发的先兆发作来定位致痫区并不可靠，因为刺激出现的先兆发作可能位于症状区，并不一定与发作起始区重合。而且，刺激强度、脉宽及刺激时程均可能对结果产生影响。因此，仅凭皮层电刺激结果，难以作为致痫灶定位的决定性依据，还需要结合症状学、影像学、皮层脑电图监测结果，综合加以分析，方能提高致痫灶定位的准确性。

颅内电极电刺激用于致痫灶定位，可能诱发比较严重的癫痫发作，同时，由于颅内电极的植入，剧烈的发作也增加了电极移位、脱出、折断的风险，脑肿胀及电极周围出血的风险也需要加以防范。对于皮层兴奋性高或者后放电活跃的脑区，应尽量避免电刺激；对于停药时间长，较长时间未出现发作的患者，电刺激也可能带来具有伤害性的剧烈发作，应谨慎选择。电刺激过程中电流强度增加的速度、幅度以及电刺激发放的频度都应该根据不同患者进行个体化调整，注意观察过程中的异常表现，尽量避免并发症的出现。

利用电刺激定位致痫灶的临床价值和可行性仍然存在争议。电刺激诱发的后放电、尖波的分布区域，与发作起始的区域可能存在较大差异。此外，电刺激的强度、频率、脉宽等参数均可能影响刺激结果。刺激产生的后放电区域，可能位于刺激区或者刺激位点的远隔部位，因此，应避免将电刺激诱发的异常放电结果作为癫痫病灶定位的唯一依据。

由于脑功能存在个体差异以及病理因素导致的功能区转移或代偿，个体化的脑皮层功能区定位是脑部手术神经功能保护的基础。虽然经历了不断发展与完善，无创性手段仍然不能有效替代皮层电刺激在功能区定位中的作用。皮层电刺激功能区定位大体可以分为以埋置颅内电极为基础的术外皮层电刺激和以术中唤醒为基础的直接皮层电刺激两种方式。二者在技术原理上基本相同，只是在适用对象和实施方法上存在差异（表11-5-1）。

术外皮层电刺激适用于埋置颅内电极进行致痫灶定位的患者，颅内电极大体覆盖了经典的皮层运动区或者语言区，需要进一步精确定位。术外刺激的优点在于测试时间充分以及患者舒适性较好，测试可以从容地分阶段进行，测试者也可以更加详细地观察患者情况，尤其适用于语言等高级神经功能的测定和评估。术中直接皮层电刺激主要用于无需埋置颅内电极但又需要明确功能皮层分布的患者，对患者的配合能力以及术中麻醉管理要求较高。此外，由于术中刺激可以实时连续进行，而且可以对脑沟底部及皮层下纤维进行刺激，因此术中直接皮层刺激较硬膜下电极术外刺激具有更高的空间分辨率。

术外刺激即颅内电极皮层电刺激主要在病房进行，患者具有良好的舒适性，测试者同时具有充足的测试和观察时间，因此，术外刺激不仅适用于躯体运动及感觉功能定位，而且更适合针对语言、计算、记忆等高级神经功能进行功能定位，刺激完成后绘制皮层功能分布图（图11-5-1）。

定位躯体运动功能时，医生需要近距离观察患者表现，密切观察面部、口唇、四肢有无异常活动，最好同时监测患者肌电活动，排除假阳性或者假阴性结果。躯体感觉功能的定位有赖于患者主动描述，对患者的配合能力有一定要求，尤其对于年幼或智力障碍的患者存在一定难度。测试过程中，医生需反复询问患者感受，避免因患者漏报而出现的假阴性结果。语言功能定位时，要注意多重语言任务的运用，以最大限度覆盖语言功能的基本维度。常用任务包括自发语言、命名、听理解、阅读等，不同的脑区要选取不同的任务进行针对性测试。命名任务使用较多，测试中会在患者面前呈现图片，均为日常常见的生活用品，便于不同年龄及教育背景的患者识别。电流刺激先于图片发放，如患者出现命名错误、迟疑或者命名不能时，记为功能阳性点。听理解任务要选取简单易懂的问题，例如“你叫什么名字”、“你是哪年出生的”等，便于患者应答，避免出现因患者反复思考作答而造成的反应时间延长，引起误判。

不同中心的刺激参数可能略有差别，常见的刺激参数设定为：脉宽0.5～3ms双向方波，频率50或60Hz，刺激持续时间3～5秒，每次刺激发放间隔10～15秒，刺激强度从1mA起始，以0.5～1.0mA逐级递增刺激强度，直至出现功能阳性表现、后放电或先兆发作，最大刺激不超过10mA（儿童12mA）。低频刺激（5Hz）更多用于运动功能区定位，因其诱发后放电的几率较小，相较高频刺激（50或60Hz）具有更好的安全性。不足之处在于需要更高的刺激强度才会诱发阳性表现，因此对于皮层兴奋性高的患者，可以先采取低频刺激，并逐步提高刺激频率的策略进行测试。儿童较成人通常具有更高的阳性反应刺激阈值，因此儿童的刺激强度上限需高于成人。此外，对于神经元迁移障碍的患者，运动反应阈值可能较通常情况下升高，需引起重视，避免假阴性结果带来的功能损伤风险。

术中唤醒直接皮层电刺激需要在病灶切除手术中完成。术中应将患者置于相对舒适的体位，采用头架或头托固定，喉罩或鼻咽通气道方式进行气道管理。如需术中拔管，通常取侧卧位，便于喉罩的二次置入。北京功能神经外科研究所通常采用喉罩全麻术中唤醒的方式，安全性较高，便于操作（图11-5-2）。术中唤醒的麻醉管理内容参见对应章节。术中根据观察需要，暴露患者面部或肢体，同时注意保温，提高患者的耐受性。运动监测可以在麻醉或清醒状态下完成，停用肌松剂；语言、感觉及视觉监测则需要在患者完全清醒并拔管的状态下完成。受限于术中测试时间、患者觉醒程度以及手术敷料遮挡等因素，术中语言监测应尽量选择简短、易行的任务设计，例如：计数任务监测自发语言功能，简单问答监测理解功能，图片演示监测命名功能等。术前要向患者详述术中的流程及配合要求，制订有针对性的术中监测计划；术中刺激应注意把握重点，避免因缺乏针对性而造成的患者疲惫、配合不良。如术中仅需进行肢体运动功能定位，可以在不拔出喉罩的情况下，通过降低麻醉深度、停用肌松药物的条件下进行，观察者借助肉眼观察、接触患者肢体或肌电监测，完成对患者运动功能的监测。对于少数术中刺激仍无法明确功能区与致痫区界限的患者，北京功能神经外科研究所采取术中连续皮层功能监测的方法，有效达到了保护神经功能的前提下最大限度切除致痫病灶的目的。术中采用双极刺激器（直径1mm，间距2～5mm）。刺激参数设定为：脉宽1毫秒，频率50或60Hz，刺激持续时间3～5秒，以1mA逐次递增，一般不超过15mA。刺激出现的阳性表现一定要具有可重复性，方可明确该区域的功能定位（图11-5-3）。

运动功能的阳性反应主要表现为特定肌肉群的强直收缩、阵挛引起的运动反应。需要助手密切观察肢体和面部的细微运动，有条件者可以连续监测肌电图，以减少假阴性的发生率。

定位语言区首先要进行完善的任务设计，北京功能神经外科研究所采用的测试任务选自中文版西方失语量表（Chinese version of the Western Aphasia Battery，C-WAB），从自发语言、听理解、命名、复述、阅读五个方面对患者进行评价。自发语言障碍据程度可依次分为：语速下降、吐字不清、言语困难、言语不能四个等级。听理解障碍可依次分为：应答迟钝、应答错误、不能应答三个等级。命名障碍分为：应答迟钝、应答错误、不能应答三个等级。测试中如出现语言障碍，均应如实记录和描述患者表现，有条件时应进行录像，便于后期再次分析，评估过程最好有语言评估及康复背景的医生共同参与。语言功能定位过程中还需注意甄别假阳性反应，例如在刺激口面部运动皮层时，会出现言语含混、吐字不清的表现，此时要嘱患者张开口腔，判断是否是因为舌肌强直造成的言语困难，此种情况并非运动性语言中枢受到抑制所致。另外，在命名及听理解任务中，会出现应答迟疑的表现，如果重复刺激仍旧出现，应视为功能阳性点，有条件者可以在术中唤醒条件下再次进行功能验证。

视觉皮层的定位需要患者在良好的意识状态和配合下完成。我中心主要是利用硬膜下条状电极在术外进行皮层电刺激视觉功能区定位。刺激距状沟及其临近区域皮层可以产生白色或彩色闪光视幻觉；刺激视觉联合皮层，例如：梭状回、颞枕交界区皮层可能产生复杂的几何图形视幻觉；刺激颞枕交界区皮层还会出现视错觉，表现为视物的放大、缩小或者变形等。

皮层电刺激功能区定位仍然是目前皮层功能区定位的“金标准”。然而，该技术自身也存在着一定的局限性。首先，无论采用哪种刺激方案，皮层电刺激均为有创性评估手段，因此不可避免地带来了与手术相关的各种风险。其次，刺激过程对患者的配合程度以及术中麻醉管理有着较高的要求，不是所有患者都适用于该技术，尤其是幼儿及智力水平低下的患者。第三，结果判读中会出现一些假阳性或假阴性结果，因此需要临床医生经验的积累以及多种评估结果的综合分析，避免因评估手段单一得出片面的结论。

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