应用微电极记录（microelectrode recording，MER）技术记录中枢神经系统诱发电位和单细胞电活动已成为功能立体定向手术中不可缺少的工具之一。早在20世纪60年代，MER技术就开始应用于中枢神经系统的生理功能定位。Albe-Fessard和他的同事采用低阻抗电极记录与本体感觉和震颤相关的场电位及单细胞电活动。Jasper和Bertrand通过采用高阻抗的微电极记录单细胞电活动，成功地达到丘脑定位的目的。这个创新不仅极大地提高手术靶点定位的精确度，而且提供在术中采集与神经功能疾患相关的电生理数据的机会，使离线分析得到可能。在这些早期报道中，手术医生关注的技术焦点主要集中在应用不同阻抗的电极。在这些报道中，作者多是采用电极尖直径在50μm、阻抗在100kΩ、电极尖端长约数百微米的不锈钢双极电极记录多单位的电活动，但这类电极在单细胞记录时动作电位的信噪比太小，细胞不易被甄别。而另一些研究者则采用阻抗﹤1MΩ的单极钨丝电极进行细胞记录。总的来讲，高阻抗微电极的一个优点是对噪音极其敏感，适用于单细胞电活动的记录，另一优点是它有足够的长度适宜人类皮层下结构的记录，但由于刺激电流易穿过这类电极损坏电极的绝缘部分干扰电活动的记录。鉴于这个原因，尽管单极低阻抗电极的缺点不易区分单细胞活动，但许多医疗中心仍喜爱采用这类电极在术中进行功能定位。

有关人类和灵长类动物的丘脑、苍白球（global pallidus，GP）和丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）的大量研究表明微电极记录技术在立体定向手术靶点定位和基础研究中的重要性。目前在立体定向手术靶点定位时，MER时最常采用的是钨（tungsten）或铂-铱（platinum-iridium）电极记录皮层下结构的细胞外动作电位。MER之所以能够用于生理功能定位主要依据以下几个原则：①灰质和白质细胞外记录的动作电位的波形明显不同，能够鉴别灰质和白质的过渡区域；②基底核的核团具有不同神经元的自发放电模式，使每个核团相对易于鉴别；③运动区域的边界能够通过神经元对运动刺激放电频率和模式的变化来鉴别；④在运动区域中的定位能够通过描记患者与运动相关细胞活动的感受区域，或通过比较核团中已知的躯体分布特点明确该细胞的特定位置。通过微电极刺激诱发运动或感觉的异常达到确定运动和感觉传导通路的准确位置；微电极的高分辨率使结构组织边界可以达到微米的水平进行鉴别。

表10-2-1列出目前应用的生理定位技术。脑电图（electroencephalogram，EEG）；皮层下脑电图（electrocorticography，ECoG）和光影像（optical imaging）；立体定向脑电图（stereoelectroencephalograph，SEEG）技术主要用于癫痫手术。在这些技术中，微电极记录和刺激技术是本章节的重点。

MER和微电极刺激（microstimulation）技术是目前最广泛用于皮层下结构生理定位的技术。常用的微电极是市场可以购买的钨和铂-铱微电极，其电极尖端直径为15～40μm，电极阻抗在0.5～2.0MΩ之间。

当推进器沿着针道将电极推进脑内并确定电极的完整性和电活动的稳定性后，连续的记录就可以开始，沿针道向前推进的微电极可以连接微刺激器，同时可以给予刺激，刺激电流在40～50μA，间隔0.5mm给予1次刺激，﹤100μA的刺激通常不会损害微电极，用后的微电极往往清洗和消毒后能够用于随后的手术。

微电极一旦进入脑内，连续的记录就可以开始，通常在靶点上方15～10mm开始记录，可以沿着针道不同位置进行记录。

生物信号可以通过音频放大器监听、示波器或电脑屏幕观察放电活动波形的变化。单细胞的电活动通过电极将信号直接输入信号鉴别器，通过示波器可以观察动作电位的波形，如果动作电位的波形是持续稳定的，则表示源于同一个神经元放电活动，该鉴别方法是最基本的单细胞分析方法（a single unit analysis）。记录的信号被贮存到计算机或声音监听器用于离线分析。

应用微刺激技术给予刺激，当对侧肢体在40μA的电流刺激出现感觉、运动或自主运动反应时，便可以开始记录细胞电活动。一旦确定要记录的神经元，将刺激功能转换到记录功能开始记录。微电极刺激是通过前置放大器转换到直流电输出的设置完成。

丘脑腹侧尾状核（nucleus ventralis caudalis，Vc）是内侧丘系的中继核团，也是研究最透彻的一个核团，其特点是该区域的神经细胞对触觉刺激极其敏感。Vc核可以通过MER技术甄别出该区域的较高背景噪音和高幅度的放电活动。Vc核的甄别主要是通过触觉细胞对皮肤刺激的反应变化，包括棉条触皮肤（skin touching with a cotton wisp）、表面触觉（touching skin）、轻划皮肤（slight stroking skin）等刺激。这些Vc细胞常常忠实地对反复的刺激出现高度的反应，放电频率多在50Hz以上。这些适应慢但快速出现的细胞电活动掺杂出现在代表对侧身体由内向外严格有序的人体代表图（homunculus）的不同部位；仅有少数细胞代表同侧的唇，大部分代表对侧肢体。口内的反应位于Vc核内侧：距中线11～12mm接近内丘的位置；足的反应则位于Vc核外侧，距中线18～20mm，紧靠内囊。与口唇和手动相关的神经元分别构成两个相互平行的矢状薄板，通常轻度凹向内侧，这样，除了针道的背和腹侧末端部位，沿着平行矢状位的电极针道可以在相同的接受野（receptive fields，RFs）记录到全部神经元放电活动。对于立体定向神经外科医生最易混淆的是，有时内侧中央凹陷被外侧凹陷的分布所替代，唇和手指的RFs变得非常小，直径仅有1～2mm，而躯干和远端肢体却显得非常大，然而实际的唇和手指的投射代表区非常大而导致误差。图10-2-1展示在Vc触觉区记录到的细胞电活动对手皮肤应用棉纱布轻划刺激诱发的反应。

如果给予位于丘脑的触觉细胞以微刺激，在RF刺激区域与其相关的触觉细胞肢体投射区（projected fields，PFs）可出现异常的感觉。应用微电极，如果RFs与PFs的位置匹配（match）得非常好，1μA的低电流刺激RFs可以诱发出PFs区域的反应；当刺激电极的范围增大，电流的扩布效应导致PF的区域增大。然而，让立体定向神经外科医生困惑的是，刺激触觉区域常常出现的是与RF-PF不匹配（mismatch）的现象，这种不匹配的现象甚至出现在健康的脑结构，最可能的原因是刺激纤维传导通路。最显著的不匹配现象往往出现在卒中和去传入神经疾患患者。超阈值的刺激触觉区域可以出现感觉异常的增强但不是疼痛觉。

一旦接近丘脑触觉区的头侧部，发现神经元对对侧肢体皮肤的深压、被动关节弯曲、深部组织挤压的反应多为相位或高波幅的紧张性自发放电活动。虽然该区域没有得到确认，但推测该区域存在肌梭传入中继站（the spindle afferent relay），而且这些反应多数来自丘脑腹中间核团（nucleus ventralis intermedius，Vim）。该区域存在由内到外严格有序的本体感觉的分布排列，但没有触觉区域排列精细。在这些各类型的神经元中，深部皮肤受体可能位于最尾部临近Vc触觉神经元的位置。电刺激这些细胞通常诱发出对侧肢体的异常感觉，但在身体部分不易区分触觉区和运动感觉投射的区域。运动感觉区的刺激阈比Vc触觉区高，可达10～20μA，它们的RFs比Vc核团大。单用宏刺激（macrostimulation）会很难区分Vim和Vc的边界，该区域是指深部和肌肉感觉运动神经元、触觉神经元之间的联结部位。应用宏刺激有时并不诱发异常感觉；有时宏刺激刺激Vim可以诱发另一类的反应，如恶心、非特定的头晕和晕厥，提示刺激可能波及头侧前庭丘脑传导通路。

在人类丘脑与运动相关活动的研究上，Raeve发表了详尽的报道。他们发现在丘脑腹外侧核团，包括腹嘴前核（nucleus ventralis oralis anterior，Voa），腹嘴后核（nucleus ventralis oralis posterior，Vop）和Vim，能够记录到与运动相关的电活动：4%与语句的命令相关；66%与运动相关，2%与肢体肌肉收缩相关。并且发现2/3的单细胞的兴奋性与自主运动相关，然而其他则表现为抑制性，或与抑制-兴奋复合模式关联。一些工作者则发现运动知觉细胞（kinesthetic cell，KI cell）与运动相关的兴奋性活动比抑制性活动更多见。这些报道发现多个与运动相关细胞活动的改变更倾向于与特殊运动的执行相关。Hongell和他的同事在10个丘脑的记录位点发现多个细胞电活动的改变与某一特定运动相关，而其他六个位点的细胞活动的变化则见于两个或更多的运动。Crowell观察到11个细胞在特定运动之前的活动增加，而10个细胞活动的降低则与自主运动相关。

当电极进一步移向丘脑的头侧，进入Voa和Vop，遇到的一些可能分别来自小脑、GP（globus pallidu，GP）的输入终端RFs区的神经元。它们的自发活动比来自Vim和Vc核团的少而且放电的波幅也低。特别是在Vop，细胞对特定的对侧运动的反应表现为放电模式的变化。一些自主运动细胞的RFs来自被动运动而不是自主运动。Lenz和他的同事在该部位还发现神经元在对侧某些自主运动开始之前200ms出现放电活动的增加或降低。与Vim相同的是，这些细胞的躯体拓扑分布是松散地由内到外的分布形式。

Raeva等不仅在Voa和Vop，而且在基底核和丘脑的网状核团的自主运动细胞进行了大量的研究。它们发现自主运动细胞对对侧一个或几个（有时是同侧的）肢体运动反应，表现为各种各样的放电模式的变化，如放电减少、短的抑制之后出现放电活动的增加或降低、同步或非同步化放电模式、或更复杂形式的放电模式。特别是在丘脑网状核的一些细胞对准备运动的命令反应，而其他的一些细胞则对各阶段的实际运动反应，这些细胞分为两种类型：A型细胞，非规律的1～20Hz的自发放电模式，其中71%的细胞对自主运动的反应趋向放电活动的增加；B型细胞，短的3～5Hz节律性放电但做主动动作时表现为放电的被压抑。一些细胞在动作的开始到结束表现为节律放电活动，有时只对反复出现几次的相同运动反应，但这样的节律与震颤无关。其他一些细胞的放电节律与震颤一致但与震颤的时相却不同，它们的活动被自主运动抑制。图10-2-2显示与主动运动相关的丘脑细胞放电活动，其细胞放电活动为去同步化，表现为放电活动的减少。

在帕金森状态，由于多巴胺的缺失，导致基底核-丘脑环路细胞电活动的异常，推测可能运动感觉区域的肌肉KI细胞的电活动与外周肢体的震颤出现同步化活动导致节律性的放电活动，当震颤停止时这些节律性放电活动也停止。这些簇状放电与震颤节律相关的细胞称为“震颤细胞”。如果与动作性震颤相比，帕金森震颤的Vim存在大量的与震颤相关的细胞电活动。我们不仅在Vim（图10-2-3），在内苍白球（global pallidus internus，GPi）和STN（subthalamic nucleus，STN）也发现与震颤相关活动的细胞。

自主运动细胞，与KI细胞一样，也能出现与外周震颤呈同步化放电活动，即使在不出现震颤的状态下也可以出现同样的放电活动。由于这些细胞的放电活动出现在与其相关的对侧自主运动200ms之前，常常被认为具有“震颤起搏器”的作用。Lenz和他的同事发现，无论自主震颤细胞的放电模式是否存在运动知觉的输入，它仍然紧密地与外周肌电震颤活动相关。图10-2-3展示典型的与震颤相关的丘脑细胞放电活动，其细胞的簇状放电与肌电放电节律一致，同时可见这些“震颤细胞”在肢体震颤之前出现。

目前广泛认为，中枢机制参与帕金森性震颤的发生，但是由自主运动细胞的震荡活动导致的结果，还是由运动知觉细胞反馈功能的异常所致，仍有很多争议和假说。最近有关研究认为基底核-丘脑-皮层环路和小脑-丘脑-皮层环路共同参与震颤的发生发展。与震颤相关的细胞电活动与PD性震颤相关的结论已得到广泛的认可，但迄今为止对毁损和深部电极刺激术消除震颤的最根本治疗机制仍有许多不同的争论，但无论毁损还是刺激，其终结果是终止异常神经电活动的输出，平衡基底核-丘脑-皮层运动环路的电活动，最终改善PD症状。

毁损或深部电极刺激人类丘脑腹外侧核团Vop/Vim，可以缓解肌张力障碍患者的不自主运动。在最近研究中，一些研究者对肌张力障碍患者在行丘脑毁损术功能定位时探讨了细胞放电活动与肌电活动的关系，并通过应用节段功率谱和相关性分析进一步研究二者的放电活动特点，发现丘脑细胞放电活动的频率与肌张力不自主运动的肌电活动频率一致，有显著的相关性。在丘脑发现存在与肌张力障碍相关的细胞活动，提示丘脑可能接受来自基底核核团的苍白球的投射，同时表明皮层-基底核-丘脑环路的活动异常参与了肌张力障碍的发生和发展。在我们的术中电生理研究中，我们也发现与肌张力障碍相关的细胞电活动。图10-2-4展示与肌张力障碍相关的丘脑细胞电活动，当患者上肢活动时丘脑细胞放电活动的增加与肌电活动的增强相关。

与震颤相关活动的细胞“震颤细胞”在人类运动丘脑已有很多报道，但近些年的文献报道多涉及基底核核团内苍白球（globus pallidus internus，GPi）。Umbach和Ehrhard首先发现对侧肢体的震颤簇状放电较GP细胞放电活动迟20ms出现。之后，Jasper和Bertrand也在GPi发现震颤细胞；Raeva也在GP发现“震颤细胞”，但没有发现与肢体震颤有显著的相关性。我们在伴有震颤的帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者行GPi手术时记录到28个“震颤细胞”，发现节律性的神经元放电活动与肢体震颤有高度的一致性（图10-2-5）。

另外，李勇杰、庄平等在术中记录时发现PD患者的上肢震颤的节律与下肢震颤不一致，与震颤相关的细胞放电活动与上肢相关而与下肢无关（图10-2-6）。

李勇杰、庄平等在对10例PD患者接受立体定向苍白球腹后侧切开术（posteroventral pallidotomy，PVP）进行微电极记录的同时记录患者对侧肢体肌电活动。在这10个GPi针道中共记录到112个神经元，其中57个与震颤节律的细胞放电活动有关（占51%）。这些细胞的簇状放电节律与肢体震颤的节律（4～6Hz）高度一致，主要分布在视束上方4～6mm，结果展示见图10-2-7。

图10-2-8显示记录到的GPi紧张性放电活动和边界细胞的放电活动特点。单细胞分析发现，GPie紧张性放电频率在25～124Hz之间，平均（64.00±44.98）Hz。GPii细胞的放电频率在47～190Hz之间，平均（89.00±44.98）Hz，明显高于GPie细胞（ P﹤0.05）。边界细胞的放电频率在（33.0±3.8）Hz。

有关人类STN电生理研究已有很大的进展，主要原因之一是PD患者STN神经元的特点和周围结构与PD猴模型的大量研究结果几乎相同，特别是STN神经元的电生理特征可以区分它的周围结构。STN单细胞放电多在20～30Hz，但由于STN的细胞密度和背景噪音特别高，单细胞放电并不容易鉴别，典型的MER多为多细胞放电活动，电活动的叠加显得放电频率显著地增高。然而，当微电极穿过STN的下界进入黑质网状核（substantia nigra reticulata，SNr）时，放电模式突然改变，背景噪音明显减少，细胞放电又显得容易鉴别。SNr细胞放电频率多在50～70Hz，呈均匀的紧张性放电。人类的STN的内侧边界由皮质脊髓纤维等结构组成，所以可以通过微刺激诱发的感觉和运动反应来鉴别。在笔者收集的STN电活动中，除了发现STN（42±19.3Hz）和SNr（108±43Hz）高频紧张性放电活动外，还发现STN存在“震颤细胞”，这些震颤细胞的簇状放电节律与肢体震颤的节律（4～6Hz）基本一致，且与肢体震颤的相关系数达0.7（ P﹤0.01）。这些STN震颤细胞的放电频率在42～128Hz之间，平均放电频率在（71±41）Hz。图10-2-9展示了我们采集的典型的STN及其周围结构的细胞放电模式。

在立体定向手术过程中，微电极记录和刺激技术为靶点的精确定位提供了保证。术中生理监测不仅能够提高神经外科医生术中靶点功能定位的安全和疗效，同时还可以探讨运动障碍病的病理生理基础。

在立体定向手术中应用微电极记录技术，为术中电生理研究提供可能。大量的研究表明，与基底核-丘脑-皮层环路相关的不同疾病有不同的神经元放电模式，图10-3-1应用光栅序列分析显示出不同疾病具有不同的神经元放电模式。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是以肌僵直、运动迟缓、静止性震颤为主征的神经退行性疾病。应用宏电极和微电极记录技术对PD猴模型和PD患者的研究表明，PD患者丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）神经元不仅放电频率增加，异常的簇状放电和振荡活动，同时还出现震颤节律（4～6Hz）的振荡活动神经元，这些神经元往往与肢体震颤相关；而β节律（8～35Hz）的振荡活动神经元推测可能与僵直迟缓相关。最近研究发现STN β振荡活动减弱的程度与PD患者口服左旋多巴后临床症状的改善和DBS术后UPDRS评分成正相关；STN β振荡活动的分布范围与PD僵直迟缓的严重程度相关。在23例PD患者的研究中发现STN存在与震颤相关的振荡活动神经元，同时还发现β振荡活动神经元（8～30Hz）（图10-3-2），图10-3-3展示这些与震颤相关的振荡活动神经元与肢体震颤相关。

李勇杰、庄平等在僵直迟缓型患者的研究中发现，基底核内苍白球的高频放电活动与肢体的肌电运动神经元放电模式几乎相同，徐翠萍等也发现僵直迟缓型患者的GPi放电频率显著增加。图10-3-4展示在僵直迟缓型患者GPi针道不同位置记录到的GPi神经元放电活动及对侧肢体腕伸肌肌电活动。

冯焕焕和庄平等同时针对13例僵直迟缓型、14例混合型两组PD患者进行了比较研究，在僵直迟缓型患者23个STN针道甄别出130个神经元，混合型患者21个STN针道甄别出102个神经元。进一步分析发现僵直迟缓型β节律振荡活动神经元所占比例显著高于混合型（43.8% vs 19.6%， P﹤0.05）；而震颤节律振荡活动神经元所占比例显著低于混合型（0.8% vs 26.5%， P﹤0.05）。僵直迟缓型12%的β振荡活动神经元（8～30Hz）与肢体肌电相关（图10-3-5）。与前期研究相同，这些振荡活动神经元（96%）主要位于STN的背旁侧（图10-3-6），该区域被认为接受来自皮层的感觉运动投射，为DBS有效触点的选择提供依据。β振荡活动神经元与肢体肌电直接相关，提示β振荡活动神经元直接参与PD僵直迟缓的病理生理。

已知，PD患者长期服用左旋多巴往往诱发各种类型的异动症（L-dopa induced dyskinesia，LID）。依据左旋多巴血药浓度，LID可分为“关期”，“双相”和“峰剂量”不自主运动，LID的出现严重影响生活质量，加速病程的进展。李晓宇、庄平等研究者利用手术治疗帕金森病的优势，探讨STN振荡活动神经元与PD患者伴有“关”状态下出现不自主运动的关系，9例患者伴有LID为研究组，9例患者无LID为对照组。研究结果发现：STN低频［（1.2±0.5）Hz］振荡活动神经元存在于伴有LID的帕金森病患者中（图10-3-7、图10-3-8）。首次报道基底核间接通路的STN参与帕金森病左旋多巴诱发的不自主运动的病理生理。另外本研究进一步证实PD的早期发病，病程时间长和多巴胺的用量是导致LID出现的重要风险因素。

微电极记录系统一般包括放大器、数模转换器、扬声器、刺激器、驱动器、显示器、记录软件和相应配置的计算机。

最常用的记录和刺激系统是美国FHC Inc公司的产品。该系统是由不同的模块组成，包括Isolated Microelectrode Amplifier with External Speaker and Minature Probe和Isolated 4-channels Microelectrode Amplifier；Pulsar Digital Stimulators；TMS Controller；Xcell3+ Microelectrode Amplifier。该系列产品的最大的优点是可以根据不同需要组合模块，除了具有电信号的各种放大功能外、可以同时进行单、多通道的电信号的记录、连接微电极推进器，还具有控制微刺激器、扬声器的音频和检测电极阻抗的功能。

美国Axon公司于1998年推出的电生理仪器“Guideline 3000”，是另一个术中用于靶点精确定位的微电极导向系统，该系统是在神经科学研究的基础上设计的信号放大器、数据的获取和分析系统，加上临床医学特点的严格要求制造的，但由于价格昂贵，目前已不投产，国际上仍有几家医疗中心使用。

最近由以色列ALPHA OMEGA推出的用于微电极记录的系列产品“MicroGuide”“MicroGuide Pro”“Neuron Nerv”“Neuro Omega”是用于立体定向手术治疗的生理导航系统，也是目前美国FDA认证的用于临床治疗和临床科研的系列高精密微电极记录导航系统。该系统操作简便易行、安全性能好并有良好的稳定性，同时具有多通道的微电极、宏电极和肌电记录配置、微电极刺激功能，具有数据采集存储，在线和离线分析的功能。

与此同时，美国Medronic Inc也推出微电极记录系统“Lead Point”用于术中靶点的定位，除了具有上述微电极记录功能以外，最大的优点是体积小，易操作、便于携带。

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