第七章　常用抗菌药物及药物的作用机制

第一节　常用抗菌药物的种类和抗菌作用机制

一、抗菌药物分类和作用机制

目前临床上常用的抗菌药物包括抗生素和人工合成药物两种。根据其化学结构和作用机制，前者可分为β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、糖肽及多肽类抗生素等；后者包括喹诺酮类、磺胺类、硝基咪唑和硝基呋喃类等。此外，根据抗菌药物作用效果又可分为四类：①繁殖期杀菌药，如β-内酰胺类、万古霉素类；②静止期杀菌药，如氨基糖苷类、喹诺酮类、多黏菌素类；③快效抑菌药，如四环素类、氯霉素类、大环内酯类；④慢效抑菌药，如磺胺类。不同类型抗菌药物在联合应用时可产生协同、相加、无关甚至拮抗的作用，在临床应用时应予以注意。

虽然抗菌药物在化学结构存在较大差异，但都是通过干扰病原菌的生理和生化代谢过程，进而影响其结构和功能，使其失去生长繁殖能力，达到抑制或杀灭病原微生物的目的。目前认为抗菌药物作用机制主要包括四种途径（图7-1）。

（一）抑制菌体细胞壁的合成

因为人体细胞无细胞壁结构，因此通常认为该类抗菌药物对人体几乎无毒性作用。细菌细胞壁的主要成分为肽聚糖，其在维持细菌菌体形态的完整性、抵抗外界环境变化和损伤方面具有重要作用。细胞壁合成障碍将导致细菌失去屏障保护功能，使细菌细胞呈现肿胀、变形、最终破裂而死亡。特别是对于革兰阳性菌，其细胞壁较厚，肽聚糖含量高，抑制其菌体细胞壁的合成可产生明显的杀菌或抑菌作用。通过该机制抑菌的抗菌药物包括：β-内酰胺类、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、环丝氨酸等。其中β-内酰胺类又包括青霉素类和头孢菌素类，两者化学结构极为相似，均可与青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，进而抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，发挥杀菌作用。

（二）改变胞质膜的通透性

细菌胞质膜的通透性增加，将导致细菌细胞内的蛋白质、核酸等重要成分外漏，最终导致细菌死亡。具有该类抗菌机制的抗生素包括氨基糖苷类、多肽类、两性霉素B等。多黏菌素E（polymyxins）结构中阳离子结构能有效地与胞质膜中的磷脂相结合，使膜功能受到损伤，进而使得细菌死亡；而抗真菌药物中，两性霉素B（amphotericin）也是通过改变胞质膜的通透性来实现抗真菌作用的，具体机制是选择性地与真菌胞质膜中的麦角固醇结构有效的结合，使胞质膜形成孔洞，通透性增加，导致细菌死亡。

（三）抑制细菌蛋白质的合成

细菌核糖体和人体细胞核糖体组成不同，人体细胞的核糖体为80S亚基，可解离为60S大亚基和40S小亚基，而细菌核糖体则为70S亚基，解离产生50S大亚基和30S小亚基。通过作用于细菌核糖体抑制蛋白质的合成进而抑制细菌的生长繁殖，而对人体细胞蛋白质合成影响较小或无影响。蛋白质合成包括起始阶段、肽链延伸阶段及合成终止阶段三个过程，抗菌药物可以通过影响其中的一个或几个过程抑制细菌蛋白质的合成。氨基糖苷类抗生素如链霉素、卡那霉素、新霉素抑制蛋白质合成的各个阶段。四环素类抗生素如四环素、土霉素主要影响肽链延伸阶段，此类代表药物能有效地与核糖体30S小亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S小亚基A位的结合，阻碍了肽链的形成，进而产生抗菌作用。

（四）影响核酸和叶酸的合成或代谢

细菌在复制过程中需要合成大量的核酸和叶酸，阻断核酸和叶酸的合成同样具有抗菌作用。此类抗生素包括喹诺酮类、磺胺类及利福平等。喹诺酮类（quinolones）主要是抑制细菌DNA回旋酶，进而抑制细菌的DNA复制而产生杀菌作用；利福平（rifampicin）则特异性地抑制了依赖DNA的RNA多聚酶，有效的阻碍了mRNA的合成而起到抗菌的作用。磺胺类和甲氧苄啶可分别抑制叶酸合成过程中的二氢蝶酸合酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行。

二、β-内酰胺类

β-内酰胺类抗生素主要包括青霉素类、头孢菌素类两大类，它们在结构上的共同特征是都含有β-内酰胺环（图7-2）。

（一）代表药物

1.青霉素类

（1）天然青霉素：

青霉素（penicillin）。

（2）半人工合成青霉素：

1）耐酸青霉素：

青霉素V（phenoxymethyl penicillin）、芬贝西林（fenbenicillin）、非那西林（phenethicillin）等。

2）耐β-内酰胺酶青霉素：

甲氧西林（methicillin）、双氯西林（dicloxacillin）、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林（cloxacillin）等。

3）广谱青霉素：

氨苄西林（ampicillin）、美坦西林（metampicillin）、酞氨西林（talampicillin）、阿莫西林（amoxicillin）等。

4）抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素：

羧苄西林（carbenicillin）、卡非西林（carfecillin）、卡茚西林（carindacillin）、磺苄西林（sulbenicillin）等。

5）主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素：

替莫西林（temocillin）、匹美西林（pivmecillinam）、美西林（mecillinam）、福米西林（formidacillin）。

2.头孢菌素类

（1）第一代头孢菌素：

头孢唑啉（cefazolin）、头孢噻啶（cefaloridine）、头孢硫脒（cefathiamidine）、头孢拉定（cefradine）、头孢乙腈（cefacetrile）、头孢氨苄（cefalexin）等。

（2）第二代头孢菌素：

头孢孟多（cefamandole）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢克洛（cefaclor）、头孢尼西（cefonicid）、头孢替安（cefotiam）、头孢雷特（ceforanide）。

（3）第三代头孢菌素：

头孢唑肟（ceftizoxime）、头孢噻肟（cefotaxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他啶（ceftazidime）等。

（4）第四代头孢菌素：

头孢匹罗（cefpirome）、头孢吡肟（cefepime）、头孢唑兰（cefozopran）、头孢利定（cefclidin）等。

3.其他β-内酰胺类

（1）碳青霉烯类：

亚胺培南（imipenem）、塞西霉素（thienamycin）、帕尼培南（panipenem）、美罗培南（meropenem）、百阿培南（biapenem）。

（2）头孢霉素类：

头孢替坦（cefotetan）、头孢美唑（cefmetazole）、头孢拉宗（cefbuperazone）、头孢西丁（cefoxitin）、头孢米诺（cefminox）。

（3）单环β-内酰胺类：

氨曲南（aztreonam）、卡芦莫南（carumonam）。

（4）氧头孢烯类：

氟氧头孢（flomoxef）、拉氧头孢（latamoxef）。

（5）青霉烯类：

法罗培南（faropenem）

4.β-内酰胺酶抑制剂

包括棒酸、舒巴坦。

5.β-内酰胺类复方制剂

如优立新、奥格门汀。

（二）抗菌作用机制

1.β-内酰胺类抗生素

主要是通过与细菌菌体细胞膜上的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，引起细菌死亡。PBPs是β-内酰胺类抗生素作用的靶蛋白，细菌大约有4～8种PBPs，分子量范围为35～40kDa。一般按分子量降序命名，如PBP、PBP2、…PBP6等。目前所知的绝大部分细菌都产生PBPs，不同种属的细菌含有PBPs的数量多少、分子量大小以及对β-内酰胺酶的亲和力有所不同。不同种属细菌均有其特殊的PBPs谱型。其中有些PBPs（如PBP1、2、3、4等）就成为细胞壁肽聚糖合成所不可缺少的酶。β-内酰胺类抗生素在与这些PBPs结合，则使酶失去活性，从而阻止肽聚糖的形成，造成细胞壁缺损不全而产生杀灭细菌的作用。

2.此外β-内酰胺类抗生素还可借助细菌自溶酶，溶解细菌而发挥杀菌作用。

三、大环内酯类

大环内酯类是一类在结构上含有14～16元大环内酯环的抗生素，常用药物如红霉素（图7-3）、阿奇霉素等。

（一）代表药物

1.14元环抗生素

如红霉素（erythromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、地红霉素（dirithromycin）、竹桃霉素（oleandomycin）、泰利霉素（telithromycin，替利霉素）、喹红霉素（cethromycin）、氟红霉素（flurithromycin）等。

2.15元环抗生素

如阿奇霉素（azithromycin）。

3.16元环抗生素

如麦迪霉素（medecamycin）、螺旋霉素（spiramycin）、吉他霉素（kitasamycin）、乙酰吉他霉素（acetylkitasamycin）、螺旋霉素（spiramycin）、罗他霉素（rokitamycin）、交沙霉素（josamycin）和乙酰麦迪霉素（acetylmedecamycin）等。

（二）抗菌作用机制

大环内酯类抗生素能够不可逆地与细菌核糖体50S大亚基相结合，通过阻断转肽作用以及mRNA移位，选择性地抑制蛋白质的合成。现在普遍认为大环内酯类可结合到50S亚基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA从mRNA的“A”位移向“P”位，这一过程使得氨酰基tRNA不能结合到“A”位，进而选择性地抑制细菌蛋白质的合成；或与细菌核糖体50S亚基的L22蛋白质相结合，导致核糖体结构的破坏，使肽酰基tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离下来。大环内酯类、林可霉素类和氯霉素类在细菌核糖体50S亚基上的结合位点相近或者相同，故合用时可能发生拮抗作用，也容易使细菌产生交叉耐药性，所以不宜合用。由于细菌核糖体为70S，而哺乳动物核糖体为80S，因此，对于哺乳动物核糖体几乎无作用。

四、喹诺酮类

喹诺酮类是目前常用的人工合成抗菌药物，其结构中都含有4-喹诺酮母核（图7-4），其侧链上引入不同的基团可影响该类药物的抗菌谱、脂溶性和不良反应等。

（一）代表药物

1.第一代喹诺酮类

如萘定酸（Nalidixic acid）、奥索利酸（Oxolinic Acid）和吡咯米酸（Piromidic acid）等。

2.第二代喹诺酮类

如吡哌酸（pipemidic acid）和西诺沙星（Cinoxacin）等。

3.第三代喹诺酮类

又称氟喹诺酮类。主要包括环丙沙星（ciprofloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）、培氟沙星（Pefloxacin）和诺氟沙星（norfloxacin）等。

4.新喹诺酮类

如左氟沙星（Levofloxacin）、曲伐沙星（trovafloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）和格替沙星（gatifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）、加雷沙星（garenoxacin）等。

（二）抗菌作用机制

1.抑制DNA回旋酶

DNA回旋酶为喹诺酮类抗生素抗革兰阴性菌的重要靶点。DNA在转录或复制过程中其双螺旋结构部分打开，同时引起解螺旋附近的双螺旋结构过度缠绕，形成正超螺旋，这将阻碍双螺旋结构的进一步打开，使转录或者复制过程难以继续。革兰阴性菌体内DNA回旋酶通过与正超螺旋部位的前、后两条双螺旋片段结合，其中A亚基将正超螺旋部位后侧的双股DNA切断并形成切口，而B亚基则将前侧的双股DNA经切口后移，A亚基再封闭后侧双股DNA切口，最终使正超螺旋结构变为负超螺旋结构，DNA转录或者复制过程才得以继续进行。一般认为喹诺酮类是通过作用于DNA回旋酶的A亚基发挥抗菌作用，但是二者并不是直接结合，而是喹诺酮类与酶和DNA形成复合物后抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，从而达到灭菌的目的。

2.抑制拓扑异构酶Ⅳ

此酶是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点。细菌在复制过程中常形成环连体等异常DNA结构，拓扑异构酶Ⅳ具有解环连体和松弛超螺旋等生理作用，可修复DNA复制过程中产生的异常结构。喹诺酮类通过抑制拓扑异构酶Ⅳ而干扰细菌DNA复制过程。喹诺酮类抗生素的抗菌机制还存在其他可能机制，比如诱导菌体DNA的SOS修复功能，出现DNA错误复制而导致细菌的死亡。喹诺酮类在抗菌时具有抗生素后效应，抗生素后效应持续时间的长短与喹诺酮类药物的血药浓度呈正相关。

五、多肽类抗生素

（一）代表药物

1.万古霉素型

包括万古霉素（vancomycin）（图7-5）、去甲万古霉素（norvancomycin）和替考拉宁（teicoplanin）。

2.利托菌素型（代表药）

3.阿伏帕星型（代表药）

4.synmonicin型（代表药）

（二）抗菌作用机制

多肽类抗生素的抗菌机制与β-内酰胺类抗生素相似，通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，抑制细菌细胞壁的合成，从而使细菌菌体发生溶解。万古霉素与五肽末端D-丙氨酸结合，能阻止转糖基酶的作用，抑制转肽酶以及羧肽酶催化反应，抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成，进而导致细菌溶解直至死亡，发挥抗菌作用。

六、氨基糖苷类

（一）代表药物

1.来源于链霉菌属的抗生素

（1）链霉素类：

包括链霉素（streptomycin）（图7-6）和双氢链霉素（已不用）；

（2）新霉素类：

包括新霉素（neomycin）、利维霉素（lividomycin，里杜霉素，青紫霉素）、巴龙霉素（paromomycin）；

（3）卡那霉素类：

包括卡那霉素（kanamycin）、妥布霉素（tobramycin）、卡那霉素B（kanamycin B）、及半合成品核糖霉素（ribostamycin，威他霉素）、和阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）、地贝卡星（dibekacin，双去氧卡那霉素）等。

2.来源于小单胞菌属的抗生素：

（1）庆大霉素（gentamicin）、异帕米星（isepamicin）；

（2）西索米星（sisomicin，西梭霉素）；及半合成品奈替米星（netilmicin，乙基西梭霉素、立克菌星）；

（3）小诺米星（micronomicin，沙加霉素，相模霉素）、依替米星（etimicin）、阿司米星（astromicin）等。

（二）抗菌作用机制

氨基糖苷类抗生素主要通过抑制细菌蛋白质合成和破坏细菌胞质膜的完整性两条途径发挥抗菌作用。其中抑制细菌蛋白质合成是氨基糖苷类抗菌的最主要机制，可作用于细菌蛋白质合成的全过程三个阶段，即起始阶段、延长阶段和终止阶段。氨基糖苷类抗生素在结构上含有2个以上的氨基，具有多聚阳离子特征，因此可与细菌核糖体结合，并且这种结合是不可逆的，进而抑制细菌蛋白质合成的多个环节。氨基糖苷类抗生素进入菌体内后，与核糖体30S小亚基结合，导致A位的破坏，从而导致：①阻止氨基酰tRNA在A位上的正确定位，尤其妨碍了甲硫氨酰tRNA的结合，造成异常始动复合物——链霉素单体（streptomycin monosome）的堆积，进而干扰了功能性核糖体的组装，抑制70S亚基始动复合物的最终形成，从而抑制蛋白质合成的起始阶段。②引起mRNA错译，使核糖体复合物解离致翻译过早终止，从而抑制肽链延伸；或者引起氨基酸错误的插入蛋白质，最终产生异常的、无功能的蛋白质。③阻碍终止因子与A位结合，使已经合成的肽链不能释放，并阻止核糖体70S亚基的解离；同时，导致细菌体内的核糖体的耗竭，核糖体循环受阻，抑制细菌蛋白质的合成。

氨基糖苷类抗生素的抑制蛋白合成、产生密码错译、截短多肽、抑制核糖体与释放因子结合、阻断蛋白质释放等作用都将导致细胞膜的损伤和渗漏，导致细菌死亡。此外，氨基糖苷类抗生素还具有离子吸附作用，可与附着于细菌菌体表面，造成细胞膜结构的缺损不全，使细菌细胞膜的通透性增加，胞内K+、腺嘌呤核苷酸、酶等重要胞内物质外漏，最终导致菌体破裂、死亡。

氨基糖苷类作为静止期杀菌药可以与β-内酰胺类和万古霉素类等繁殖期杀菌药发挥协同杀菌作用。

七、四环素类

四环素类是由放线菌所产生或经半合成的一类广谱抗生素，其结构中含有菲烷的基本骨架（图7-7）。

（一）代表药物

1.由链霉菌直接产生

如四环素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline，氧四环素）、金霉素（chlortetracycline，氯四环素）和去甲金霉素（demeclocycline，地美环素），以上均属于天然四环素。

2.半合成抗生素

包括美他环素（metacycline，甲烯土霉素）、多西环素（doxycycline，脱氧土霉素、强力霉素）、米诺环素（minocycline，二甲胺四环素），均属于半合成四环素，亦称为第2代四环素类抗生素。

（二）抗菌作用机制

四环素类抗生素属于快速抑菌药，主要通过抑制细菌蛋白合成发挥抗菌作用。在较高浓度时也有杀菌作用，对于革兰阴性菌，药物首先以被动方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运进入细胞，再以主动转运方式经细胞质膜的能量依赖系统进入细胞质内。药物进入革兰阳性菌的机制至今尚不够十分清楚，但可以确定的是一种耗能的过程。四环素类抗生素能特异地与细菌菌体内的核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位置的结合，从而抑制肽链的增长延长和蛋白质的合成。四环素具有6个细菌核糖体结合位点，分别为Tet-1、Tet-2、Tet-3、Tet-4、Tet-5、Tet-6。其中Tet-1被认为是四环素类抗生素发挥抗菌作用最主要的位点，其位于16SrRNA的31螺旋和34螺旋（helix31 and 34，h31，h34）。而位于16SrRNA h27的Tet-5也可能和四环素的作用息息相关，其余的4个位点则有可能对四环素的抗菌作用无直接关系。部分学者认为四环素结合到Tet-1位点后，并不影响肽链延长因子-1（EF-Tu）—（AA-tRNA）-GTP复合物上的反密码子与mRNA上的密码子的相互作用，但AA-tRNA从该复合物释放进入细菌核糖体A位点则受到了抑制。EF-Tu依赖的GTP的水解仍将继续进行。释放掉GTP的EF-Tu再结合下一个GTP和AA-tRNA生成又一个（EF-Tu）-（AA-tRNA）-GTP复合物，结果形成了一个无法使肽链得到延伸的循环，进而抑制细菌的生长和繁殖。此外，也有研究报道该类药物还可以引起细菌细胞膜通透性的变化，使细菌细胞内容物外漏，抑制了细菌的DNA复制而发挥抗菌作用。

八、氯霉素

（一）代表药物

氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）（结构见图7-8）、棕榈氯霉素（chloramphenicol palmitate suspension）、琥珀氯霉素（chloramphenicol succinate）、甲砜霉素（thiamphenicol）、氟苯尼考（florfenicol）。

（二）抗菌作用机制

氯霉素通过与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆地结合，阻止P位肽链的末端羧基与A位点氨基酰tRNA的氨基发生反应，从而阻断转肽酰酶的作用，干扰带有氨基酸的氨基酰-tRNA终端与50S亚基结合，从而使新肽链的形成受阻，最终抑制蛋白质合成。由于氯霉素还可与人体线粒体的70S亚基结合，可抑制人体线粒体的蛋白合成，因此可产生血液系统毒性。因为氯霉素对70S核糖体的结合是可逆的，被认为是抑菌性抗生素，但是在高药物浓度时对某些细菌仍然可产生杀菌作用，此外对流感杆菌即便在较低浓度时也是可以产生杀菌作用。氯霉素有多种剂型，其中氯霉素和氯霉素棕榈酸酯是口服制剂，棕榈酸氯霉素并没有苦味，因此更适合儿童服用，口服后在十二指肠经胰酯酶水解释放氯霉素，由于婴幼儿胰脂酶活性低，且肠道吸收功能较差，血药浓度不宜掌控，所以有些国家已不再使用。氯霉素棕榈酸酯和氯霉素琥珀酸酯均为前体药物，本身并无抗菌作用，必须经过水解才能释放出有抗菌活性的氯霉素。氟苯尼考则是氯霉素类新型药物，经过结构的修饰以及改造，使氟苯尼考比氯霉素和甲砜霉素在安全性和有效性方面具有明显的优势。氟苯尼考分子中不含氯霉素中与抑制骨髓造血机能有关的-NO2基团，这样大大降低了对动物和人体的毒性作用。

九、磺胺类和甲氧嘧啶

（一）代表药物

1.根据临床使用范围情况，可分为

（1）全身感染用药：

属于肠道易吸收类，主要用于尿路感染、败血症、骨髓炎、伤寒等。包括磺胺异唑（gantrisin，SIZ）、磺胺二甲嘧啶（sulfadimidine，SM2）、磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）（结构见图7-9）、磺胺甲唑（sulfamethoxazole，SMZ）、磺胺二甲氧嘧啶（sulfadimethoxine，SDM）、磺胺甲氧嘧啶（sulfamethoxydiazine，SMD）等。

（2）肠道感染用药：

属于肠道难吸收类，能在肠道保持较高的药物浓度。主要用于菌痢、肠炎等肠道感染，如柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）、酞磺胺噻唑（phthalylsulfathiazole，PST）。

（3）外用磺胺药：

主要用于化脓性创面感杂、灼伤感染、眼科疾病等，如磺胺嘧啶银（sulfadiazine silver，SD-Ag）、磺胺醋酰钠（sulfacetamide sodium，SA）、甲磺灭脓（mafenide，SML）。

（4）甲氧苄啶类：

通常与SMZ合用，很少单用。例如复方新诺明（cotrimoxazole）是甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）和磺胺甲唑（sulfamethoxazole，SMZ，新诺明）的复方制剂。

（二）抗菌作用机制

对于磺胺类药物敏感的细菌，在生长繁殖过程中不能利用现成的叶酸，必须以蝶啶、对氨苯甲酸（PABA）为原料，在二氢蝶酸合成酶（dihydropteroate synthase）的作用下合成二氢蝶酸，并进一步与谷氨酸合成二氢叶酸，后者在二氢叶酸还原酶催化下才能被还原成四氢叶酸。四氢叶酸被活化后，可作为一碳基团载体的辅酶参与嘧啶核苷酸和嘌呤的合成。磺胺类药物与PABA的结构十分相似，可与PABA竞争与细菌体内的二氢蝶酸合酶发生作用，阻止细菌二氢叶酸的合成，从而发挥抑菌作用（图7-9）；PABA与二氢蝶酸合酶的亲和力比磺胺药高数千倍以上，因此在使用磺胺药时应首剂加倍。而甲氧苄啶TMP则是二氢叶酸还原酶的抑制剂，细菌的二氢叶酸还原酶可以被选择性的抑制，使二氢叶酸不能被顺利的还原成四氢叶酸（图7-9），从而抑制了细菌的生长繁殖。如果二者配伍后（复方新诺明），可使细菌的叶酸代谢受到双重功效阻断，从而产生显著的协同抗菌效应，并使抑菌作用转为杀菌功效，减少耐药菌株产生。

十、硝基咪唑类

（一）代表药物

甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）（图7-10）、奥硝唑（ornidazole）、替硝唑（tinidazole）、塞克硝唑（secnidazole）等。

（二）抗菌作用机制

甲硝唑是活性抗菌前体药物，在厌氧环境和DNA存在条件下，甲硝唑在细胞中被激活后才起效。进入细胞的甲硝唑，在特有的低氧化还原电势和硝基还原酶的作用下，其具有良好的电子受体特性，可被还原成亚硝基衍生物和羟胺衍生物。这些代谢产物均具有细胞毒性，可作用于DNA、RNA、蛋白质和其他靶物质，导致DNA螺旋不稳定、解螺旋、线性断裂等功能性差错，从而杀死细菌。

十一、多黏菌素类

（一）代表药物

来自于多黏菌培养液中一组多肽类抗生素，包括多黏菌素A、B、C、D、E、M几种成分，临床仅用多黏菌素B（polymycin）、多黏菌素E（polymyxin E，colistin，抗敌素）和多黏菌素M（polymyxin M）。

（二）抗菌作用机制

多黏菌素是窄谱慢效杀菌药，对繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用。其中多黏菌素B的抗菌活性高于多黏菌素E。抗菌作用主要作用于细菌的细胞膜。多黏菌素类的化学结构很像除垢剂，当与细胞膜接触时，其亲水基团与细胞外膜磷脂上的亲水阴离子磷酸基形成复合物，而亲脂链则可插入膜内脂肪链之间，解聚破坏细胞膜结构而增加膜通透性，使细菌细胞内的重要物质外漏而造成细菌死亡。此外，多黏菌素类抗生素进入细菌细胞后，也会影响核质和核糖体的功能，进一步加强杀菌作用。

十二、抗结核病药

（一）代表药物

1.一线抗结核病药

疗效好、不良反应较少、患者较易耐受的抗结核药称之为一线抗结核药。包括：异烟肼（isoniazid）（图7-11）、链霉素（streptomycin）、乙胺丁醇（ethambutol）、利福平（rifampicin）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）。

2.二线抗结核病药

毒性较大、疗效较差，主要用于对一线抗结核病产生耐药性或用于与其他抗结核药配伍使用的称之为二线抗结核药。包括：对氨基水杨酸（sodium paraaminosalicylate）、卷曲霉素（capreomycin）、乙硫异烟胺（ethionamide）、环丝氨酸（cycloserine）、氨硫脲、卡那霉素、阿米卡星等。

3.新一代抗结核病药

疗效好、毒副作用相对较小的新一代的抗结核药。包括：司帕沙星（sparfloxacin）、利福定（rifandin）、利福喷汀（rifapentine）、罗红霉素（roxithromycin）。

（二）抗菌机制

1.异烟肼、乙胺丁醇等药物为多种作用机制共存或者机制未明的药物。

2.利福平主要通过特异性与细菌依赖DNA的RNA多聚酶β亚单位相结合，阻碍mRNA的合成来实现抗菌的作用。

3.对氨基水杨酸钠作用机制尚不够清楚，一般认为主要是通过竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢叶酸的合成，干扰结核杆菌代谢来实现抗菌作用。

4.链霉素、卷曲霉素和紫霉素主要通过抑制结核杆菌蛋白质的合成，来实现抗菌作用。

5.环丝氨酸、乙硫异烟胺主要通过阻碍细菌细胞壁的合成，来实现抗结核分支杆菌的作用。

十三、抗真菌药物

（一）代表药物

1.抗生素类抗真菌药：

两性霉素B（amphotericin B）（图7-12）、灰黄霉素（grifulvin）、制霉素（nystatin，制霉菌素，fungicidin）。

2.唑类抗真菌药：

咪康唑（miconazole，双氯苯咪唑）、酮康唑（ketoconazole）、克霉唑（clotrimazole，三苯甲咪唑，canesten）、伊曲康唑（itraconazole）、氟康唑（fluconazole）。

3.丙烯胺类抗真菌药：

特比萘芬（terbinafine）、奈替芬（naftifine）。

4.嘧啶类抗真菌药：

氟胞嘧啶（flucytosine）。

（二）抗菌机制

1.两性霉素B和制霉素都是通过增加细胞膜通透性，起到抗真菌作用，而灰黄霉素则是抑制真菌有丝分裂，起到杀灭和抑制真菌的作用。

2.唑类抗真菌药主要是通过抑制了真菌细胞色素P450功能，使得麦角固醇的生物合成受阻进而导致真菌细胞膜破损，起到抗真菌的作用。

3.丙烯胺类抗真菌药也是通过影响细胞膜的通透性，来起到抗真菌的作用。

4.嘧啶类抗真菌药通过影响DNA的合成以及蛋白质的合成实现抗真菌的作用。

十四、其他药物

（一）新生霉素（novobiocin）

属于香豆素类抗生素的代表药物，能抑制ATP酶，具有多种细胞内作用，最明显的是抑制细菌的DNA回旋酶，起到抗菌的作用，此外对多种癌细胞有抑制作用，并能与抗癌药物联合应用。

（二）呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）

属于硝基呋喃类抗生素，对于多数革兰阳性菌和阴性菌均具有抑菌或杀菌的作用。呋喃妥因的抗菌作用机制独特而复杂。在敏感细菌细胞内，硝基呋喃还原酶可将药物代谢为数种高活性的还原物质，发生还原反应，能与多种蛋白质结合，通过阻止翻译过程、抑制多种诱导酶的合成，影响细菌代谢、破坏细菌DNA、诱发SOS样反应，起到抗菌的作用。

（三）磷霉素（fosfomycin）

是一种小分子化合物，结构和磷酸烯醇式丙酮酸十分类似，能与一种细菌细胞壁合成酶相结合，抑制细菌细胞壁合成的第一步反应，因而起到抗菌作用，同时具有抗菌谱较广的特点。

（四）杆菌肽

属于慢性杀菌剂，从枯草杆菌培养液中分离获得，主要成分为杆菌肽A。其作用是选择性地抑制细菌细胞壁合成过程中脱磷酸化，阻碍细胞壁合成，致使细胞壁功能障碍。此外，并能分解细菌胞质膜，使胞质内容物外漏导致细菌死亡。

（五）甘氨酰环素类（glycyclines）

主要代表药物替加环素（tigecylcine），其主要的抗菌机制是与细菌核糖体30S小亚基结合，抑制蛋白质合成，进而起到抗菌作用。

（六）环脂肽类

主要代表药物达托霉素（daptomycin），抗菌机制是通过结合在细菌细胞膜上，干扰细胞的复制，导致细菌迅速死亡；同时亲脂链可以嵌入细胞质膜，导致钾离子渗出，引起细胞膜的去极化，另外蛋白质、RNA、DNA合成也受到相应的抑制，进一步增强了抗菌作用。

（七）唑烷酮类

主要代表药物利奈唑胺，其主要作用机制是抑制mRNA与核糖体结合，阻止70S起始复合物的形成，通过抑制蛋白质的合成起到抗菌作用。