第二章　原　位　癌

1952年，由Melicow等首先描述尿路上皮原位癌是膀胱肿瘤旁的一种上皮病变，称之为尿路上皮原位癌(Carcinoma in situ of urothelium)。随后该观点陆续为一些研究所肯定。认为原位癌不仅在膀胱中存在，在整个泌尿系统均可存在。并证明原位癌是一种能够发展成实体肿瘤的先期病变。

一、原位癌的分类

1.原发性原位癌(Primary carcinoma in situ)

原发性原位癌是指无膀胱肿瘤病史并且膀胱内没有肉眼可见的肿瘤的病例，经病理检查发现的原位癌。膀胱镜观察，显示膀胱黏膜局部发红类似炎症，或某种非特异性改变，如描述为“鹅卵石上皮”或“间质性膀胱炎”等。许多病例没有任何异常表现。患者可表现轻度膀胱刺激征、排尿异常。可出现镜下血尿，但肉眼血尿少见。原位癌常在尿细胞学检查中发现或偶尔在膀胱活检中得以明确诊断。

2.继发性原位癌(Secondary carcinoma in situ)

膀胱癌病例进行随机活检或膀胱癌治疗后随访活检时发现的原位癌，称之为继发性原位癌。原位癌常发生于高级别乳头状癌的邻近部位。而低级别乳头状癌则很少伴有原位癌。Melamed(1964)等研究表明，50%的原位癌可进展为浸润癌。

二、原位癌的组织学特征

原位癌的组织病理表现是在尿路上皮内有癌细胞存在。癌细胞可以是小的癌细胞，也可以是大的癌细胞;癌细胞层次可以有1～20层不等;通常细胞核增大、不规则、染色质增多，分布于上皮的部分区域或全层。巨核细胞及病理性核分裂常见于尿路上皮的中上层。以往诊断原位癌标准偏严，常被归类于上皮内中度不典型增生。有以下4点值得重视:①不必全层尿路上皮细胞都具备不典型改变。有的原位癌仅在上皮内存在分散的癌细胞。有些病例由于上皮自发性损坏或取活检造成仅有少数癌细胞存留。②原位癌细胞并不一定具备核浆比例增大特征。③原位癌可以仍然保持表层伞细胞完整无缺。④在原位癌中有各种程度的不典型改变的细胞同时存在。

总之，所有原位癌都是高级别癌的病变。因此，原位癌没有不同的分级。当判断细胞不典型程度时，需要与周围正常上皮进行比较。

膀胱原位癌可以有4种组织形态表现。

1.细胞层次增多型

细胞层次多于7层，低倍镜下类似平坦型增生病变。高倍镜下发现细胞具有明显异型性，表层伞细胞消失，细胞极性消失，排列紊乱，核分裂象易见(图2-1)。

2.细胞层次减少型

细胞层次少于7层，表层细胞消失，细胞明显异型性，核增大畸形，核分裂象易见;细胞排列紊乱，极性消失(图2-2)。

3.散在细胞型(Paget样型)

正常尿路上皮背景中，出现散在癌细胞或细胞克隆。此型原位癌最容易漏诊，而归入不典型增生(图2-3)。

4.细胞脱落型

鉴于癌细胞之间黏附力减弱，细胞容易脱落。显微镜下仅见不连续的单层细胞。此型原位癌容易漏诊。残存的细胞形态具有癌细胞特征，因而并不难判断(图2-4)。

三、原位癌生物学特性

1.细胞来源与组织特性

原位癌的细胞来源于上皮细胞，位于正常的尿路上皮内。癌细胞的量可多可少，但绝无浸润又绝无乳头形成。

2.临床无肿瘤表现

病变没有肿瘤表现，膀胱镜不能确认原位癌。膀胱镜观察仅表现轻度炎症，可呈粉红灶状。许多病例没有异常膀胱镜表现。

3.病变范围可累及多器官

病变可以累及输尿管和尿道，男性可以累及前列腺导管。

4.诊断手段

由于缺乏临床症状，或仅有非特殊症状，因此临床不能发现。尿细胞学检查可以查出癌细胞。偶尔的膀胱随机活检发现。

5.预后

原发性原位癌如果不予治疗，5年内至少有60%发展为浸润癌。

四、原位癌的临床诊断

1.症状

膀胱原位癌往往没有明确的临床症状。文献报道膀胱原位癌可有一些症状，如排尿不畅症状并常常伴有阴茎、肛门周围和耻骨上疼痛;也有报告膀胱急迫症状是原位癌第一信号。作为一个基本理念，任何出现不能解释的膀胱不稳定症状患者，都应怀疑原位癌。约70%原位癌患者有镜下血尿。

2.细胞学

尿细胞学是诊断和随访膀胱原位癌的有用工具。由于癌变的细胞间的黏附力明显降低，而容易脱落到尿液中。Frrow等报告203例原位癌患者，尿细胞学检查190例癌细胞阳性(93.6%)，但膀胱镜检查阴性。

3.膀胱镜检查

由于原位癌的固有膜有新生毛细血管和淋巴样细胞浸润，因此膀胱镜观察原位癌的典型表现是黏膜发红、天鹅绒般柔软和颗粒状。原位癌常常呈现与正常膀胱黏膜不协调和比正常容易出血。膀胱镜下，对病变进行荧光素染色，可有助于原位癌的发现。

五、原位癌的临床处理原则

膀胱原位癌的治疗受某些因素影响，如曾经或现在伴有乳头状或孤立的肿瘤;患者一般健康状况等。下列几种情况必须予以特别关注。

1.除非怀疑有原位癌的新发病例或复发的Ta，T1肿瘤，不必要做膀胱随机活检。

2.组织学发现高级别(G3)肿瘤，需要进行重复膀胱镜检查时，应行多点随机活检。

3.准备对患有多发或复发肿瘤患者，做进一步膀胱内治疗时，即使发现随机活检有异常，仍然可以进行保留膀胱治疗方案。

4.侵犯肌层的膀胱癌伴有原位癌时，不适合放射治疗。有研究表明放疗对原位癌无效。

5.膀胱切除后患者在接受替代膀胱手术时，都应进行前列腺尿道部位活检。

6.多数原位癌病例是全尿路性疾病，其预后是难以预测的。虽然病变中有不典型细胞，但原位癌可以潜伏数年。这表明我们并不清楚多长时间会发生浸润。

7.病变的范围是个重要因素。通过内镜和随机活检，可以大致确定病变范围。原位癌是独立的病变有高危进展成浸润癌的特征。研究表明，原发性原位癌比继发性原位癌更容易进展为浸润癌。

8.伴有Ta和T1期移行细胞癌的原位癌，必须进行足够的膀胱内治疗，单纯TUR治疗是不够的。

9.肿瘤进展的危险要比保留膀胱重要得多。有可能虽然接受长期密切随访，但最后不得不进行膀胱全切。

10.尽管有些作者建议对无症状的原发性原位癌只进行电灼或TUR治疗，但此建议不再有效。

六、原位癌的治疗

膀胱原位癌是扁平、高级别、具有进展为浸润性癌倾向的恶性肿瘤。原位癌的发病率占非肌层浸润性膀胱癌的5%～10%。若未经治疗，约有54%的患者会进展为肌层浸润性膀胱癌。Lamm从原位癌范围和临床诊断角度，提出将原位癌分为3型:Ⅰ型原位癌:没有侵袭性，单一病灶，为疾病的早期阶段。Ⅱ型原位癌:为多灶性，可引起膀胱刺激征，此类肿瘤易于发生浸润和转移。Ⅲ型原位癌:常合并一个或多个其他膀胱癌，会增加肿瘤复发、进展及死亡的风险。通常可以根据患者的具体情况选择合适的治疗方案。膀胱原位癌治疗方法主要有包括经尿道膀胱肿瘤电切术(TUR-Bt)、卡介苗(BCG)灌注治疗、膀胱内灌注化疗、其他免疫治疗、光动力学治疗以及膀胱切除术等，而放疗则被认为治疗膀胱原位癌无效。

1.经尿道膀胱肿瘤电切术(TUR-Bt)

对于局灶性可见病损原位癌或与乳头状癌有关的原位癌，经尿道膀胱肿瘤电切或电灼术是首选的治疗方法。通过TUR-Bt可以清除所有的可见病灶，同时还可取组织进行病理检查以确定肿瘤的分期分级。然而，单纯进行TUR-Bt的治疗效果不佳，复发率较高，故术后应辅以膀胱内灌注治疗，其中常用的灌注药物包括卡介苗以及各种化疗药物等。

2.BCG膀胱内灌注治疗

卡介苗是减毒活结核菌疫苗，在卡介苗依赖纤维连接蛋白的作用下进入膀胱表层细胞启动局部的迟发超敏反应，通过非特异性免疫杀伤肿瘤细胞。同时，在启动免疫反应时，对黏膜上皮及肿瘤细胞有直接细胞毒作用。自1990年起，由美国食品药品管理局组织的，包括美国西南肿瘤协作组在内的几大临床随机对照试验研究结果表明，BCG治疗膀胱原位癌的有效率明显高于多柔比星化疗效果，作为主要的治疗方法沿用至今。据统计，膀胱原位癌应用BCG进行膀胱灌注治疗的完全反应率可达85%～90%。但是，TUR-Bt术后不能立即进行膀胱灌注卡介苗，因为发生细菌性脓毒症和死亡的风险很高。BCG灌注治疗一般在肿瘤切除术后2～4周进行。然而，对于最佳的卡介苗治疗时间表和剂量尚未确定，通常情况下治疗方案可分为诱导阶段和维持阶段，前者1周1次，剂量可予80～120mg，持续6周;后者无统一意见，一般建议需维持BCG灌注1～3年(至少维持灌注1年)。《中国泌尿外科诊疗指南》建议BCG灌注每周1次，每6周为1个周期，休息6周后，进行膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，结果阳性者再进行1个周期，为6周的灌注治疗。休息6周后，重复膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，若结果仍为阳性，建议行膀胱根治性切除术及尿道根治性切除术。对于缓解的病例，应在第3、6、12、18、30和36个月时进行1个周期的BCG灌注治疗防止复发。

3.膀胱内灌注化疗

膀胱内灌注化疗药物治疗膀胱原位癌，全身反应较小，治疗效果明确。在国内是TUR-Bt术后常用的辅助治疗方法之一，也适合于BCG治疗失败且不适宜手术治疗者。膀胱灌注化疗常用的药物包括表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、多柔比星、羟喜树碱、吉西他滨等。肿瘤切除后应即刻行灌注化疗，在术后6小时内完成，一般不应超过24小时，但术中有膀胱穿孔或术后明显血尿时不宜采用。表柔比星的常用剂量为50～80mg，丝裂霉素为20～60mg，吡柔比星为30～40mg，羟喜树碱为10～20mg。

4.其他免疫治疗

干扰素是由抗原刺激应答而产生的糖蛋白。它有多种抗肿瘤活性，包括抑制核酸合成、上调肿瘤抗原、抑制血管形成、刺激增强T细胞和B细胞活性的细胞因子释放、增强NK细胞的活性等作用。干扰素INFα-2b对原位癌有效，大剂量效果优于小剂量治疗，但其灌注疗效低于BCG，且价格昂贵。另外，溴匹立明(Bropirimine)是一种口服的抗肿瘤药，能诱导人体产生INF，由于使用简单，副作用较小，给卡介苗治疗失败的原位癌患者带来新的治疗方向。

5.膀胱切除术

对进展型原发性膀胱原位癌，如果保留膀胱的治疗(BCG或经尿道膀胱肿瘤电切术)无效，则需行根治性膀胱切除术和尿流改道术，但也有人主张早期行膀胱切除术，取得较好的肿瘤特异生存率。另外，以下情况的膀胱原位癌可考虑做根治性膀胱切除术;①BCG治疗失败，并表现有浸润性癌;②浸润性膀胱癌癌旁有原位癌;③原位癌并有浸润性癌或发展成浸润性癌;④对BCG治疗过敏反应严重不能持续治疗者。

(夏同礼　平浩　邢念增)

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