第二节　老年人药代动力学特点

药代动力学主要阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。与老年人的许多变化特征一样，老年人最常见及显著的药代动力学变化是个体差异性的增加。因此，了解老年人药代动力学特点，能够识别及预防药物发生的不良反应。

一、吸　　收

药物的吸收分为被动和主动过程。水溶性药物经被动扩散和主动转运而吸收，脂溶性药物便于被动扩散而吸收。老年人胃部运动功能减退，胃酸分泌减少，偏碱性药物解离降低而减少药物吸收；胃排空减慢，肠蠕动减弱，血流量减少，药物在胃肠内滞留时间延长，增加了对胃肠道的刺激，服同样剂量的药物，老年人血药浓度比青年人低，而胃肠道反应明显。在多重药物同时口服前提下，药物间的相互作用将使其吸收受到影响：如抗酸药西咪替丁与其他药物地高辛、异烟肼、苯妥英钠、喹诺酮类之间的作用，铁剂与锌剂、钙剂之间的作用。还有些药物的吸收受疾病的影响：如内因子的减少使B12的吸收受限。此外，有些药物需要食物才能获得良好的吸收，如：在乳腺癌和前列腺癌患者的治疗中，用于增进食欲和体重的去氢甲孕酮需要食物来促进吸收。

二、分　　布

药物的分布取决于体液总量、细胞外液量、血浆容量和体内脂肪含量。体内容量和脂肪含量随增龄的变化将直接通过改变药物表观分布容积（Vd）影响药物半衰期及药物清除率。药物的表观分布容积（Vd）指药物在充分均匀分布的前提下，体内药物按血中浓度溶解时所需的体液总容积。老年人由于体内含水量减少，脂肪组织增加，水溶性药物（乙醇、地高辛、锂剂、）在老年人的Vd变小，从而获得较高的血药峰浓度和较明显的药理作用，而脂溶性药物如地西泮等精神治疗药物在老年人的Vd变大。

药物在血浆中部分与蛋白质结合称为结合型药物，未与蛋白质结合的部分称为游离型药物，只有游离型药物才能通过生物膜，进入细胞内产生药理作用。老年人心肌收缩力减弱，组织灌注量减少，肝脏合成白蛋白能力下降，故降低的血浆蛋白含量直接影响了药物与蛋白质的结合，使游离型药物增加，药物作用增强。如正常成年人血浆中，镇静安眠药地西泮的游离型药物（有药理作用）只占1%，而在老年患者，游离型药物由总量的1%增至2%，药理作用也成倍增加。

三、代　　谢

肝脏是药物代谢的主要器官。肝脏的药物生物转化呈两相反应：

（1）Ⅰ相反应主要是药物在酶的催化下进行氧化（羟基化，脱烷基化和硫氧化作用），还原和水解。

（2）Ⅱ相反应是药物分子与体内葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、甘氨酸、磺酸等结合或乙酰化、甲基化等。

有证据显示，老年人肝脏酶活性下降，主要使Ⅰ相反应效果减低，且男性比女性更为明显。细胞色素P450（CYP）酶系位于肝细胞的平滑内质网上，是I相的主要催化反应场所。60%的CYP酶位于肝脏，其余的位于小肠、肾脏和大脑。很多药物为P450酶系的反应底物。老年人由于患病或药物相互作用使得Ⅰ相反应中酶活性减弱，导致药物半衰期延长，应及时调整药物剂量。

除肝脏酶系统变化外，肝血流量对药物的代谢和清除也有重要意义。60岁以上老年人肝脏血流量减少至25岁时的40%～50%。老年人在使用阿司匹林、普萘洛尔、哌替啶、苯巴比妥等首过效应较明显的药物时，半衰期显著延长，作用和毒性显著增加。老年人在药物代谢方面存在较大个体差异性，且药物治疗指数降低，即药物有效剂量（治疗量）和致死量或中毒量的比例减小。因此老年人服经肝代谢的药物，应减少剂量为青年人的1/3～1/2剂量，用药时间间隔应延长。

四、排　　泄

大多数药物及其代谢产物排泄的主要器官为肾脏。老年人肾功能评估较为复杂，由于受增龄、肌肉组织等多因素影响，过度依赖血肌酐和尿素氮指标会低估肾功能受损程度。临床中常采用Cockcroft&Gault修订公式来评估内生肌酐清除率，对于老年人来说，MDRD（modification of diet in renal disease）公式也可用来判断肾小球滤过率。近来研究表明来自细胞核并在肾脏排泄的胱抑素C，是判断老年人肾小球滤过率的更佳选择。

老年肾功能改变可导致经肾代谢药物的半衰期明显延长，药物血浆水平显著上升。对于药物治疗指数比较宽的药物（如：青霉素），以上因素的临床影响较小，但对于药物治疗指数相对狭窄的药物（如：地高辛、西咪替丁、氨基糖苷类药物），未及时减量导致的临床副作用不容小觑。在应用这类药物时，较小剂量起始、缓慢增量并规律监测血药水平尤为重要。一般情况下，60～80岁老年人用成人剂量的3/4～4/5，80岁以上只用1/2即可。