第三章 衰老的病理生理改变与抗衰老研究
第一节 衰老的病理生理改变
一、衰老的概念
衰老（senescing，aging）是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现，是一种不可逆的生命过程。机体进入衰老期后，从分子到细胞，再到组织器官发生一系列变化，致使全身各系统储备力及功能下降，易于诱发各种疾病，但“生理性” 衰老与衰老相伴随的疾病在机制上是不同的。
人类对于衰老现象探寻认知的脚步永无停歇，近些年来在动物模型的基础上获得了许多对衰老本质的新认识。如Lee Rubin等人通过手术将年轻-年老小鼠循环系统接连起来后发现，年老小鼠的心脏、肌肉、脑等器官无论从形态上还是功能上都出现“年轻化”转变，提示“生理性”衰老有被逆转的可能，这对于传统上的“衰老”概念提出了挑战，同时也将衰老研究推入更深的层次。
因衰老过程中常常伴随各器官系统的疾病发生，所以衰老阶段机体的病理生理改变与疾病状态下的病理生理改变经常难以区分，甚至经常混为一谈，但实质上二者间是有区别的。
二、机体组织器官衰老的病理生理学
随着老龄的到来，身体成分发生明显变化，如器官萎缩（atrophy）、重量减轻（前列腺除外），水分及含水较多的组织相对减少、纤维化发生以及脂肪组织增加等。身体成分及结构的变化，带来器官功能的改变，其中最为明显的是老年人维持机体内稳态的储备能力下降，使临床疾病发生的阈值降低。
（一）心血管系统
随着机体的老龄化，心脏的大小及重量减轻，呈褐色萎缩状态，各瓣膜由于退行性变和钙化（Calcification）等原因出现增厚变硬。心室壁中心肌细胞逐渐减少，由于冠状动脉血流量的减少以及毛细血管密度的降低，心肌出现缺血性损伤，余下的心肌细胞常呈代偿肥大。间质组织增多，甚至发生淀粉样变（amyloidosis）。心脏传导系统中神经细胞减少，自律性下降，房室结及各束支出现不同程度的纤维化或钙化，因而易于出现心内传导阻滞或室性早搏（premature ventricular beat）、心房颤动等心律失常。
心脏顺应性下降，心肌收缩力减弱，心排出量——特别是运动时心排出量——明显降低（每10年下降1.2L/min），其原因可能为应激时心肌的变时性和变力性差、心脏后负荷增加、主动脉顺应性减少和左心室壁压力增加。与衰老相伴随的机体交感神经功能下降，也是引起心排出量减少的原因。与收缩功能相比较，老年人在静息状态下即存在舒张功能损害，根据Frank-Starling定律，需要更大的充盈压来代偿。此外，肌细胞排列紊乱、电活动不同步、钙转运异常，进一步影响了舒张期的顺应性和充盈参数。衰老的心肌细胞对β肾上腺素刺激的反应减弱，因而肾上腺素对心肌收缩速率、心率、血管张力等的作用下降。
随着年龄的增长，心脏瓣膜退行性改变开始愈益明显，主要表现为主动脉瓣及二尖瓣等厚度增加，尤其是在瓣膜闭合边缘。显微镜下表现为瓣膜中胶原沉积、脂质聚集和钙化。老年性心脏瓣膜病（senile valvular disease of the heart）常见，其发病的确切机制尚未完全阐明，可能的机制包括老年人全身钙磷代谢紊乱、高机械压力造成内皮细胞损伤以及炎性反应、进而引起细胞外基质重构、瓣膜处脂质异常聚集沉积、以及肾素-血管紧张素系统活化、组织促纤维系统活化等有关。
增龄伴随着血管结构和功能的巨大改变，因此在某种程度上可以说，“一个人的血管有多老，该人就有多老”。研究结果表明，进入老龄的猴，大动脉和中等大小动脉壁弹性纤维进行性伸直、分叉和断裂，导致血管扩张屈曲。由于动脉内膜平滑肌肥大以及胶原增多造成内膜明显增厚。血管壁增厚、弹性纤维断裂以及间质组织内钙盐沉积则导致血管的硬化。小动脉管腔变细，微血管基底膜变薄、血管周细胞数量下降。细胞水平上可见内皮细胞、平滑肌细胞形态学异常，如内皮细胞扁平，平滑肌细胞肥大等。
血管硬度增加使收缩压增加，而舒张压水平则降低，从而造成脉压增大。增大的脉压引起动脉血流剪切力和压力的增加，特别是动脉分叉处形成湍流，其剪切力进一步增大，容易造成动脉内皮细胞的损伤。研究显示，脉压增大可引起动脉内膜的进行性增厚，反之，内膜增厚又会导致脉压的增加。近期研究表明，动脉硬度增加是高血压病的前期事件。血管硬度增加也使心脏后负荷增加、影响其射血效率及冠状动脉血流量等。
（二）呼吸系统
衰老时，由于骨骼、韧带和胸部肌肉萎缩、硬化，胸廓前后径增大，从而出现“桶状胸”。胸壁僵硬，心/胸比值增大，导致胸腔容积减少。肺组织的弹性纤维减少，结缔组织增加使肺弹性回缩能力减退。肺泡和细支气管扩张，肺泡总面积减少。大气道黏膜腺上皮随增龄而减少，气道黏膜及腺体萎缩，对气流的过滤和加温功能减退或丧失，使整体气道防御功能下降。支持小气道的弹性蛋白和胶原蛋白数量和质量下降，纤维组织增生。肺组织萎缩、肺泡及肺泡管扩大、表面积减少，肺泡壁变薄。上述形态上的改变导致老年人肺活量、最大通气量和肺总容量减少。解剖无效腔增加，肺通气/血流比例（·V/·Q）失调。残气量和气道阻力增加。老年人表现为一秒钟用力呼气量在30岁以后每年递减10ml。由于残气量及无效腔通气/潮气量增高，肺泡弥散能力下降，换气功能下降，致使动脉血氧分压（PaO2）、动脉血氧饱和度（SaO2）降低。动脉血氧分压随年龄降低［PaO2（mmHg）=（100-岁数）/3］，且肺泡动脉氧梯度增大。
（三）神经系统
衰老时，中枢神经、外周神经及自主神经系统均呈退行性改变。神经细胞数量随着年龄的增加而逐渐减少，70岁以上老人中枢神经细胞总数减少可达45%，与此同时，大脑的重量也随着年龄的增加而减轻，脑组织萎缩，脂褐素（lipofuscin）沉积增多，脑室扩大。硬脑膜变厚，蛛网膜出现纤维化和钙化。脑血管硬化、血流阻力增加、血流缓慢、血流量减少，约半数65岁以上的正常老人的脑部可发现缺血性病灶。与上述结构变化相应，老年人神经突触数量及递质释放减少，神经传导速度减慢，反射迟钝，记忆力判断力下降，动作协调能力下降，以及发生非自主性震颤或麻痹等。负责血压调节的压力感受器和化学感受器敏感性下降，加之交感神经系统反应能力下降，导致老年人容易发生体位性低血压。此外，交感神经张力下降也导致老年人对应激的反应能力下降。由于自主神经功能紊乱，导致内脏器官的功能活动平衡失调，触觉、本体觉、视、听觉的敏锐性均下降，体温调节中枢敏感性降低。
（四）消化系统
衰老常伴随牙齿及牙龈的磨损、破坏。食管平滑肌萎缩，收缩力减弱，食管扩张，排空延迟。随年龄增加，消化系统炎性反应增强。胃黏膜腺体萎缩，主细胞和壁细胞减少，胃液分泌减少，黏液-碳酸氢盐屏障的形成出现障碍，致胃黏膜易被胃酸和胃蛋白酶破坏。促胰液素释放减少，导致胃黏膜糜烂、溃疡、出血。胃肠道血流量减少，平滑肌张力不足，蠕动减弱，食欲减退，小肠微绒毛萎缩、增宽，小肠吸收功能下降，易导致消化吸收及营养不良的发生。老年人结肠壁神经丛神经元数目下降、功能障碍、神经递质释放及平滑肌上神经肽结合位点减少，直肠黏膜敏感性下降。同时胃肠血流量减少，结肠黏膜及肌层萎缩，这些原因造成老年人结肠平滑肌张力不足，蠕动减弱，食物在结肠内停留时间延长，水分被过度吸收。此外，由于参与排便的肌肉张力低下，故常发生便秘。老年人易患肠易激综合征，这是一种以直肠张力增加且肠壁顺应性减小为基础的直肠功能障碍疾病，其表现之一是便秘与腹泻相交替。老龄也伴随着胰岛细胞变性，胰腺组织发生纤维化，胰蛋白酶和脂肪酶分泌减少，脂肪分解和糖分解活性下降，影响淀粉、蛋白、脂肪等的消化和吸收，也成为老年人腹泻的原因之一。
老年人肝脏重量减轻，肝细胞数目减少，结缔组织增生，易形成肝纤维化和硬化。肝脏功能明显减退，合成和储备蛋白质的能力下降，肝细胞酶活性降低，解毒功能下降。肝脏对低血压或缺氧的耐受性差，且易引起药物性肝损害。由于老年人消化及吸收功能差，易引起蛋白质等营养缺乏，导致肝脏脂肪沉积。胆囊壁及胆管壁变厚、弹性降低，胆囊变小，胆汁生成量减少但黏稠度增加，因含大量胆固醇，易发生胆囊炎、胆石症。
（五）泌尿系统
随着年龄的增加，老年人肾脏开始萎缩，以皮质部变薄最为明显。有功能的肾小球数目逐渐减少，单位面积毛细血管袢的数量也相继减少，而系膜成分相对增多，基底膜增厚，小动脉玻璃样变，由此形成局灶型肾小球硬化。30～50岁之间，发生硬化或玻璃样变的肾小球数目仅上升1%～2%，而外表健康的80岁老年人，发生硬化或玻璃样变的肾小球数目已多达30%。同时，肾小管萎缩、数目及长度减少，基底膜增厚，小管周围间质发生纤维化。随年龄增加，较大的肾血管缩窄明显，血流量降低，人体从40岁开始肾血流量出现进行性下降，大约每10年下降10%，90岁老年人肾血流量仅为年轻人的50%。上述变化导致肾小球滤过率（GFR）下降（多数个体的GFR以每年0.87ml/1.73m2的速度下降），且衰老所导致的GFR下降很难在负荷增加时迅速回升。老年人尿液浓缩与稀释能力降低，易导致体液潴留、容量负荷增加，以及尿液渗透压降低（老年人在600～800mOsm/L，年轻人在800～1200mOsm/L）。由于肾脏肌酐、尿素氮的清除能力下降，血清肌酐、尿素氮有增加的趋势，但由于老年人肌酐生成明显减少，因此血肌酐水平可近似正常。尿中常可检到微量蛋白质、红细胞。
此外，老年人膀胱松弛、前列腺增大，易出现尿频、尿急、夜尿增多情况，易并发急性尿潴留。
（六）内分泌及代谢系统
老年人内分泌功能减退主要表现在：下丘脑-腺垂体-性腺（睾丸、卵巢）系统的活动减弱、甲状腺功能降低、肾上腺皮质功能下降、对胰岛素敏感性降低和葡萄糖耐量降低、性激素分泌减少、性功能失调等。
随年龄的增加，下丘脑神经元受体的数量减少，对糖皮质激素和血糖的反应减弱，对负反馈抑制的阈值升高。垂体中纤维组织和铁沉积增多，下丘脑-垂体轴的反馈敏感性降低。老年人甲状腺重量减轻，滤泡变小，合成激素的能力明显下降，同时甲状腺素与靶细胞的结合力也有所下降，因而新陈代谢变缓慢。随着甲状腺功能减退，血中胆固醇含量增加，易加重动脉粥样硬化（atherosclerosis）程度。老年人的甲状旁腺释放甲状旁腺激素增加，而25羟基维生素D释放减少，致使骨钙流失，易患骨质疏松症（osteoporosis，OP）。女性绝经后骨质疏松的症状更为明显，其机制主要为雌激素及其受体相对缺乏导致骨吸收和重建失衡。此外，绝经后骨局部细胞因子及炎性因子刺激破骨细胞形成、骨保护素体系受到抑制、雌激素缺乏致使骨组织对甲状旁腺素的敏感性增加等也是重要原因。老年人肾上腺皮质功能减退，血及尿中类固醇激素及其代谢产物的含量随增龄而减少，因此，对应激的反应能力较差，保持内环境稳定的能力也降低。胰岛功能随增龄而减退，胰岛素分泌减少，且老年人肝细胞膜上胰岛素受体与胰岛素的结合能力及反应能力下降，因而老年人葡萄糖耐量减低，糖尿病发生率增高。
老年人基础代谢率降低，体温调节功能减退，产热减少，散热增加，因而易出现怕冷、皮肤干燥、心搏缓慢、倦怠等症状。
（七）血液系统
老年人骨髓造血功能减退，因此，血红蛋白、红细胞减少，有一定程度的贫血表现。粒细胞功能降低、淋巴细胞减少。血浆蛋白总量、血浆白蛋白量和凝血因子均减少。总血容量减少，对出血、失液的耐受力降低。衰老伴随着血液中蛋白种类及含量的改变。如前所述，Lee Rubin等人将年轻-年老小鼠循环系统连接起来后发现，年老小鼠的心脏、脑等出现“年轻化”转变，进一步他们发现，小鼠血液中生长与分化因子11（growth and differentiate factor 11，GDF11）蛋白含量呈增龄性下降，并证实该蛋白执行了使老年小鼠“年轻化”的功能。此外，Villeda等人也发现，将年轻小鼠血浆注入老年小鼠体内可使老年小鼠的认知能力增强，神经元突触增多，表明血液系统一定有我们所未知的“促衰老因子”或缺少某些“年轻因子”。
（八）运动系统
随着年龄的增长，骨质疏松，骨密度降低，致使骨骼变脆。软骨出现退行性变及钙化。关节间隙变窄，关节软骨纤维化、磨损及骨化，滑囊硬化致使关节僵直、屈曲困难。骨骼肌细胞内水分减少，细胞间液体增多，肌肉萎缩，失去弹性，肌群体积减小；或由于肌组织间纤维组织增生，造成肌肉假性肥大。从40岁开始，人的肌肉组织以每年1%～1.5%的速度递减，至80岁时丧失约50%的肌肉组织。肌腱韧带因萎缩及钙化而变僵硬。
（九）生殖系统
男性进入老龄阶段，由于脑、垂体、肾上腺的退行性改变，阴茎、睾丸出现进行性萎缩，曲精小管纤维化逐渐加重，精子的产生逐渐减少，直至丧失生精能力。睾丸间质细胞逐渐发生退行性改变，数量逐渐减少，使睾酮的分泌逐渐减少，导致性功能降低。对于女性来说，其生殖系统的变化比男性明显，卵巢功能下降，排卵渐趋停止。由于脑垂体功能退化，雌激素分泌随之减少。由于阴道萎缩，腺体分泌减少，性生活也受影响。
（十）免疫系统
人至中年以后，免疫系统的构成组分和功能随增龄而改变，如T细胞亚型构成比的改变，B细胞、树突状细胞功能的下降。这些变化导致免疫系统的功能随年龄增长逐渐下降，自身免疫稳定性削弱或失调。一方面，T淋巴细胞数目下降，B细胞制造抗体能力不足，胸腺、性腺等其他免疫器官的功能降低。随之而来的是感染以及免疫综合性疾病的发病率增加，加速了人体衰老的进程。另一方面由于免疫活性细胞的突变，出现了针对自身抗原的免疫活性细胞，导致“自我识别功能”紊乱，引起自身免疫反应，导致人体衰老。
三、衰老的分子及细胞水平变化的机制
（一）分子水平
伴随着衰老的进程，细胞内一些重要的分子及细胞器发生显著变化。
1.基因组稳定性失衡
随着机体生命的延长，基因组不稳定所带来的影响日益明显。老龄与体细胞突变、染色体整倍体及拷贝数的改变相伴随，上述变化引起DNA转录及翻译的改变，进而引起细胞功能的改变、组织器官稳态的失衡。业已发现，正常老龄个体中存在由基因组稳定性下降所引起的细胞核/线粒体DNA损伤，以及核纤层缺陷。人类早老性疾病中常可发现DNA修复机制受损，也从侧面反映了基因组稳定性失衡在老化中的作用。
2.表观遗传学（epigenetics）改变
衰老常伴随着机体表观遗传学的改变。如DNA修饰的改变、组蛋白乙酰化/三甲基化的升高或降低、以及包括mRNA、miRNA在内的RNA转录的改变。
3.端粒（telomere）损失
由于大部分体细胞中不含端粒酶（telomerase），因此随增龄染色体末端出现渐进和累积性缺失。这是细胞只能进行有限增殖的根本原因。在人类和小鼠模型中，端粒的损伤伴随着机体的老化，而激活端粒酶则可以拮抗衰老进程。
4.线粒体损伤
机体的衰老常伴随线粒体功能失常，导致细胞内活性氧簇（ROS）的增加，ROS增加又会引起线粒体功能下降。过量的ROS可使蛋白质、脂质以及核酸发生氧化损伤，最终导致细胞衰老。以往认为清除ROS即可延长寿命，但近年的动物实验结论与此相悖，即增加ROS的产生并不加速衰老、提高抗氧化系统活性也未引起寿命延长。同时发现，在维持体内ROS不变的情况下抑制线粒体的功能会加速动物的衰老，因而ROS促衰老现象之根本可能在于线粒体的改变。已知的是，线粒体功能下降可引起细胞凋亡，以及炎性反应增强等，这些过程均可促进机体的老化。
5.蛋白降解及交联
蛋白质稳态失衡在衰老中扮演重要角色。随着老龄化，应激诱导产生的分子伴侣合成受到损伤，同时自噬-溶酶体以及泛素-蛋白酶体（ubiquitin-proteasome）系统功能下降，导致细胞内异常蛋白质累积。此外，随着年龄增长蛋白质交联现象益发明显，胶原纤维不溶性及硬度增加，降解减少。
6.营养感知的失调
体内生长激素（growth factor，GH）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-1）受体、胰岛素受体（insulin receptor，IR）及这些分子的下游效应分子如Akt、mTOR、AMPK、sirtuins等能够感知机体葡萄糖、氨基酸以及能量代谢的变化情况，并进行相应的调节。衰老伴随着GH、IGF-1水平的下降，但相矛盾的是，基因水平上抑制这些分子的表达可促进实验动物长寿，其机制可能是通过抑制细胞代谢率实现的。
（二）细胞水平
细胞是机体的基本单位，衰老相关分子的变化终将引起细胞的状态及功能的改变。细胞进入衰老时，其内水分减少，细胞内液占体重的比例明显下降。胞浆出现色素颗粒沉积，细胞核增大、核膜内折、染色质固缩化，内质网似有减少，细胞质膜流动性降低、韧性减少。与这些形态学变化相应，细胞的增殖能力明显下降直至失去分裂能力（即海弗立克极限，Hayflick limit）。近来有研究指出，衰老组织中干细胞比例明显降低以致耗竭，因而组织自我修复及自我更新能力严重缺失，这是机体衰老的重要机制之一。此外，细胞凋亡（apoptosis）也与衰老密切相关，研究表明，体内过量自由基的堆积及线粒体损伤等与细胞凋亡率的上升密切相关。
衰老也伴随着机体细胞间通讯方式的改变。神经内分泌及免疫系统是维持和影响身体组织细胞间通讯的重要组成部分，二者的改变与衰老相伴而生，其变化引起机体炎性反应增强、免疫监控能力下降、以及细胞周围环境的改变，进而引起全身组织器官的结构发生异常、功能下降。发生上述变化的原因与炎性损伤的累积、机体清除病原能力下降、衰老细胞释放前炎性因子、NF-κB（nuclear factor-κB）转录因子异常激活以及自噬反应下降等有关。
综上所述，与衰老相伴的最明显的病理生理变化是细胞成分及损伤的累积——糖、蛋白质、脂肪、无机盐（如钙），以及基因组不稳定性、表观遗传学改变、端粒及线粒体损伤在细胞、组织中的累积——而导致的细胞、组织及器官的储备能力及功能下降。造成上述累积效应的原因一方面是由于积年累月的代谢蓄积所导致，另一方面，也与机体自身清除、修复机制减弱或丧失息息相关。
（姜平 黎健）
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