重症综合篇

应激（stress）是指生物机体在受到各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身非特异性适应反应，又称为应激反应（stress response），这些刺激因素称为应激原（stressor）。根据应激原作用的时间长短可分为急性应激和慢性应激。急性应激属于双刃剑，既能抗损伤又能致病。适度的应激反应有利于调动机体潜能，促进机体完成某些艰巨的工作或者更好地避开可能发生的危险，这种应激对机体是有利的，称之为良性应激（eustress）。如果应激原的作用过于强烈持久，将引起机体的功能代谢紊乱及组织器官损伤，这种应激对身体是有害的，称之为劣性应激（distress）。许多疾病或病理过程都伴有应激，应激在疾病中不仅有适应、代偿和防御的作用，也可以引起或加重病理变化。

急性应激的机制十分复杂，涉及神经内分泌反应、急性期反应，甚至细胞水平的反应。本节主要介绍神经内分泌反应和急性期反应，以及对机体的不利影响。

当机体受到刺激时，蓝斑-交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的兴奋可作为应激的标志，若应激原作用强烈并持久，可对机体产生损伤。

蓝斑是对应激最敏感部位，是应激时情绪变化、学习记忆及行为改变的结构基础。应激时的中枢效应主要是上述脑区中去甲肾上腺素释放增多，主要表现为血浆中儿茶酚胺浓度的迅速升高。

交感-肾上腺髓质系统持续兴奋损伤机体的主要表现为：①紧张、焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应及行为改变；②腹腔内脏血管的持续收缩可导致腹腔内脏器官缺血，胃肠黏膜的糜烂、溃疡、出血；③外周小血管的长期收缩可使血压升高；④儿茶酚胺可使血小板数目增多及黏附聚集性增强，也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，从而增加血液黏滞度，促进血栓形成；⑤心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）主要由下丘脑的室旁核、腺垂体及肾上腺皮质组成。室旁核通过促皮质释放激素（CRH）控制腺垂体ACTH的释放，从而调控肾上腺糖皮质激素（glucocorticoid，GC）的合成和分泌。同时，室旁核CRH的释放也受到脑干蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的影响。应激时HPA轴兴奋可产生明显的中枢效应，出现抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变及学习与记忆力下降，这些效应主要由CRH分泌增多引起。应激时HPA轴兴奋的外周效应主要与GC有关。应激时GC分泌增加，升高幅度增大，反应加速。因此，GC在血浆中的浓度可作为判断应激的可靠指标。

急性应激时GC的持续升高对机体的不利影响：①抑制免疫反应，免疫力下降，易并发感染；②抑制性腺轴，导致性功能减退，月经不调或停经，哺乳期妇女泌乳减少等；③抑制甲状腺轴GC可抑制促甲状腺素释放激素（TRH）及促甲状腺激素（TSH）的分泌，并阻碍甲状腺素T ₄在外周转化为活性更强的T ₃；④行为改变，可引起抑郁症、异食癖及自杀倾向等。

机体对感染、炎症或组织损伤等应激原的反应可大致分为两个时期：一为非特异性的急性期反应时相，表现为体温升高，血糖升高，外周血白细胞数增高、核左移，血浆中某些蛋白质浓度升高等。其中浓度增高的蛋白质称为急性期反应蛋白（acute phase protein，APP）。少数蛋白在急性期反应时减少，被称为负急性期反应蛋白，如清蛋白、前清蛋白、运铁蛋白等。另一为迟缓相或免疫时相，其重要特征为免疫球蛋白的大量生成。APP主要由肝脏产生，单核-巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞及多形核白细胞亦可产生少数急性期反应蛋白。APP的主要功能有抑制蛋白酶活化，清除异物及坏死组织，抑制自由基产生，及结合和运输功能。然而，急性期反应及急性期蛋白对机体同样具有不利影响，可引起代谢紊乱、贫血、生长迟缓及恶病质等。

急性应激时，机体物质代谢变化表现为高代谢率（分解代谢增强，合成代谢减弱），三大物质代谢均会发生明显变化。这种变化主要与儿茶酚胺、GC、胰高血糖素等内分泌激素及肿瘤坏死因子、白介素-1等炎症介质分泌过多及胰岛素的分泌减少有关。由于儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素和GC等促进糖原分解和糖原异生的激素分泌增多和胰岛素分泌相对不足，可出现高血糖，甚至出现糖尿，称为应激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG）和应激性糖尿（stress diabetes）。肾上腺素、去甲肾上腺素和胰高血糖素等均促进脂肪分解，因而血中游离的脂肪酸和酮体增多。蛋白质分解代谢加强，血浆中氨基酸水平升高，尿氮排出量增加，呈负氮平衡。强烈应激时此种负氮平衡将会持续较久。

上述代谢变化为机体应付“紧急情况”提供了足够的能源，血浆中氨基酸水平的升高为机体合成急性期反应蛋白及热休克蛋白提供了原料。但持续的应激状态可使机体能源物质大量消耗，导致消瘦、贫血、抵抗力下降，创面愈合迟缓等。

急性应激时心血管系统主要变化为心率增快，心肌收缩力增强，总外周阻力增高及血液重分布等。有利于提高心排血量、升高血压，保证心脑血液供应。但交感-肾上腺髓质系统的过度兴奋亦可对心血管系统产生不利影响，可导致冠状动脉痉挛，血小板聚集和血液黏滞度升高，从而导致心肌缺血及心肌梗死。强烈的精神应激可引起心律失常及猝死。

典型变化为食欲减退。应激时交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋，可致胃肠血管收缩、血流量减少而导致胃肠黏膜受损，出现“应激性溃疡（stress ulcer）”。

急性应激时，血液凝固性升高，表现为血小板数目增多及其黏附与聚集性加强，纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ浓度升高，凝血时间缩短，血液黏滞性增加，红细胞沉降率加快等。上述改变具有抗感染及防止出血的作用，但也有促进血栓形成、诱发DIC等不利作用。

急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加，如外周血嗜中性粒细胞数目增多，吞噬活性增强，补体系统激活，C-反应蛋白、细胞因子、趋化因子及淋巴因子等释放增多等。持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制。急性应激在许多疾病的发生和发展中起着重要作用。许多病人所患疾病可被应激所诱发，或被应激所恶化。一般将应激直接引起的疾病称为应激性疾病，如：应激性溃疡；将那些在应激状态下加重或加速发展的疾病称为应激相关疾病，如应激性高血压、应激性心律失常。而急性应激反应除了对躯体造成损害，也可导致精神、心理障碍，如急性心因性反应（acute psychogenic reaction）。

组织细胞发生缺血性损伤，在一定条件下恢复血液再灌注后，部分细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重，这种现象称为缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）。

组织器官缺血后恢复血液供应，如休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解、心搏骤停后心肺脑复苏等。一些新的医疗技术的应用，如动脉搭桥术、PTCA、溶栓疗法等血管再通术后，心脏外科体外循环术、器官移植及断肢再植等。

并不是所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血-再灌注损伤，但许多因素可影响其发生发展和严重程度，常见的原因有：

缺血时间的长短与再灌注损伤的发生与否相关，缺血时间过短或过长都不易发生再灌注损伤。

缺血后侧支循环容易形成者，因可缩短缺血时间和减轻缺血程度，不易发生再灌注损伤，如肺脏。

对氧需求量高的组织器官，如心、脑等，易发生再灌注损伤。

一定程度的低压、低温（25℃）、低pH、低钠、低钙溶液灌流，可减轻组织器官的再灌注损伤，使其功能迅速恢复。反之，高压、高温、高钠、高钙灌注可诱发或加重再灌注损伤。

自由基（free radical）是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称，又称游离基。自由基的种类很多，包括：氧自由基、脂性自由基、氮自由基等。单线态氧及过氧化氢虽不是自由基，但氧化作用强，与氧自由基共同被称为活性氧（reactive oxygen species，ROS）。缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制包括：

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）主要存在于毛细血管内皮细胞内。当组织缺血缺氧时，多种机制造成XO产生增加；再灌注时，蓄积的次黄嘌呤在XO的作用下形成黄嘌呤，继而又催化黄嘌呤转化为尿酸，这两步反应都是以分子氧作为电子受体，结果产生大量的氧自由基。

缺血再灌注过程引发大量炎症介质释放、补体系统激活，使中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等向缺血组织趋化、浸润，激活了细胞内NADPH／NADH氧化酶系统，催化氧分子，特别是再灌注时涌入的大量氧分子，产生氧自由基，称为呼吸爆发或氧爆发，可损伤组织细胞。

因缺血、缺氧使ATP减少，钙进入线粒体增多，使细胞色素氧化酶系统功能失调，经单电子还原生成氧自由基增多。而钙离子进入线粒体可使锰超氧化物歧化酶减少，对自由基的清除能力降低，使氧自由基生成进一步增加。

各种应激性刺激，包括缺血、缺氧，均可使交感肾上腺髓质系统兴奋产生大量的儿茶酚胺。儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用，另一方面在单胺氧化酶的作用下，通过自氧化可产生大量的自由基。

自由基活泼的化学特性使其极易与各种细胞结构成分发生反应，造成细胞损伤和功能代谢障碍。主要表现有：①膜脂质过氧化反应是自由基损伤细胞的早期表现；②自由基与蛋白质发生氧化反应，使蛋白质丧失原有的结构和功能；③自由基可破坏核酸和染色体。

各种原因引起的细胞内钙浓度明显增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍，严重者可造成细胞死亡的现象称为钙超载（calcium overload）。

（1）生理条件下，Na ^＋／Ca ^2＋交换蛋白转运方向是将细胞内Ca ^2＋运出细胞，与细胞膜钙泵共同维持心肌细胞静息状态的低钙浓度。缺血再灌注过程中该蛋白功能障碍导致胞内Ca ^2＋浓度增加，是钙离子进入细胞的主要途径。

（2）细胞膜结构的完整性是维持膜内外离子平衡的基础，生物膜的损伤使其对Ca ^2＋通透性增加，Ca ^2＋顺浓度差进入细胞，细胞内Ca ^2＋增加。

（3）缺血再灌注过程中，血中儿茶酚胺含量增加，儿茶酚胺能产生氧自由基，从而损伤细胞膜。

（4）自由基增加和膜磷脂分解增强可造成肌质网膜损伤，钙泵功能抑制使肌质网摄Ca ^2＋减少，胞质Ca ^2＋浓度升高。线粒体损伤抑制氧化磷酸化过程，使ATP生成减少，细胞膜和肌质网膜钙泵能量供应不足，促进钙超载的发生。

胞质中Ca ^2＋浓度大量增加，可刺激线粒体和肌质网的钙泵摄取钙，消耗大量ATP；同时，线粒体内的Ca ^2＋与含磷酸根的化合物反应形成磷酸钙，干扰线粒体氧化磷酸化，使能量代谢障碍，ATP生成减少。

细胞内Ca ^2＋超载可激活多种磷脂酶，促进膜磷脂的分解，使细胞膜及细胞器膜均受到损伤。

细胞内钙超载使钙依赖性蛋白水解酶活性增高，促进黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增多，损害组织细胞。

研究发现，缺血-再灌注组织内白细胞（主要是中性粒细胞）明显增加，引发炎症反应，其机制尚未完全阐明，相关因素可有：①缺血时产生的大量趋化因子是激活白细胞向缺血组织中游走、聚集、活化的启动因素；②黏附分子生成增多是缺血组织白细胞大量聚集、浸润的主要因素。

缺血及再灌注损伤的心肌有氧代谢障碍，高能磷酸化合物缺乏，影响了心功能的恢复。

在缺血原因去除后，缺血区并不能得到充分的血流灌注，此现象称无复流现象（no-reflow phenomenon），是缺血-再灌注损伤中微循环障碍的主要表现。

其主要影响因素有：①增多、被激活的白细胞在黏附分子参与下，黏附在血管内皮细胞上，而且不易分离，极易嵌顿、堵塞微循环血管；②大量的致炎物质，如ROS、蛋白酶、溶酶体酶等，引发自身的膜结构、骨架蛋白降解等，甚至细胞死亡，导致微血管结构损伤；③内皮细胞功能障碍导致微血管收缩-舒张功能失调，有助于无复流现象的发生。

心肌缺血-再灌注过程中多发室速和心室颤动，是导致死亡的主要原因，其发生与以下因素有关：①缺血心肌和正常心肌电生理特性的差异导致心肌细胞传导性和不应期的暂时不均一，为折返激动提供了电生理基础；②再灌注时产生的儿茶酚胺刺激α受体，提高了心肌自律性；③再灌注后细胞内外离子分布紊乱（如胞内高Na ^＋、胞外高K ^＋），致使心肌细胞电位不稳定，室颤阈值降低，心肌不应期缩短，易致房颤和室颤。

心肌顿抑是指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。心肌顿抑持续时间与再灌注前心肌缺血的时间长短有关，心肌缺血时间越长，心肌顿抑持续的时间越久。心肌顿抑的产生与活性氧生成、钙超载、白细胞活化、高能磷酸化合物合成能力降低以及微血管灌注障碍有关。

微血管顿抑是指心肌冠状血管经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内对扩血管物质反应迟钝的现象。此时微血管并未坏死，属可逆性损伤。其机制与毛细血管被白细胞堵塞、血管平滑肌反应性降低、心肌间质水肿和内皮细胞功能障碍有关。

表现为心肌细胞水肿、心内膜下出血或出血性梗死。梗死周边区可见较多心肌细胞凋亡。线粒体内可见Ca ^2＋大量蓄积，形成致密颗粒，甚至发生线粒体破裂。肌原纤维可发生断裂、节段性溶解和收缩带形成。

脑是对缺血缺氧最敏感的器官，也是最易发生缺血再灌注损伤的器官之一。脑缺血-再灌注损伤的主要表现是脑水肿和脑细胞坏死。脑的能量储备低，主要依赖于葡萄糖的有氧氧化。因而缺血时脑组织ATP迅速减少，膜上能量依赖的离子泵功能障碍，细胞内高Na ^＋、高Ca ^2＋等促使脑细胞及间质水肿。脑组织是富含磷脂的器官，再灌注后ROS大量生成，在脑组织中发生过强的脂质过氧化反应，使膜结构破坏，线粒体功能障碍，细胞骨架破坏，细胞凋亡、坏死。另外，兴奋性氨基酸（如谷氨酸和天冬氨酸）逐渐降低，抑制性氨基酸（如丙氨酸和γ-氨基丁酸等）明显升高。

肺缺血-再灌注后可造成肺动脉高压，非心源性肺水肿，肺淋巴回流增加，低氧血症，肺顺应性降低，肺分流率增加，造成急性呼吸衰竭。

肠缺血时液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。再灌注后，肠道毛细血管通透性更加升高，严重肠缺血-再灌注损伤的特征为肠黏膜损伤。其特征表现为广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破损，出血及溃疡形成。这可导致肠道的吸收功能障碍及黏膜的通透性升高。此外，损伤的肠道还可成为多种有害生物活性物质的来源。

肾缺血-再灌注时，血清中肌酐含量明显增加，表示肾功能严重受损。缺血-再灌注时肾组织学损伤较单纯缺血时更明显，表现为线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至线粒体崩解，空泡形成等，以急性肾小管坏死最为严重，可导致急性肾衰竭。

肝脏缺血-再灌注损伤多发生于休克、肝移植和阻断血管的肝脏切除术等，其特征为高胆红素血症、凝血功能障碍、转氨酶升高和肝功能不全等。

此外，骨骼肌缺血-再灌注可导致肌肉微血管和细胞损伤，自由基增多，脂质过氧化增强。