炎症性肠病（IBD）经过诱导缓解治疗后，其临床症状与病理学可获得最大程度的改善，但仍可反复，患者在疾病过程中多伴有胃肠功能紊乱。我国IBD的发病率远低于欧美国家，但近年其检出率有上升的趋势，严重程度多为轻中症，重症者相对较少。确切病因仍不清楚，可能与遗传、环境、感染及精神因素等有关。黏膜免疫功能调节异常、对肠道菌群免疫耐受缺欠等可能是其主要的发病机制。病理可表现为胃肠黏膜和（或）胃肠壁全层的慢性炎症。病理生理学机制包括腔内菌群改变与黏膜免疫系统间的相互作用、持续存在的黏膜免疫激活、肠上皮通透性增加、肠道动力改变及应激对症状影响等。

临床上IBD患者多可出现胃肠功能紊乱，甚至导致肠黏膜屏障功能障碍。肠黏膜屏障功能是指肠腔内的抗原、病菌、毒素及刺激性物质等，防止致病物质侵袭机体，维护肠黏膜结构与功能的屏障作用 ^［1］。肠黏膜屏障包括机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物学屏障等。近年来有关IBS与IBD的关系、IBS患者肠黏膜低级别炎症的病理表现等，亦引起学者们的研究兴趣。

胃肠道功能主要包括运动、分泌、消化、吸收、排泄等，许多疾病或病理状态均可影响胃肠功能。胃肠功能紊乱是指各种原因导致胃肠功能受损，引起相应的临床表现。持续存在胃肠功能紊乱临床症状，但缺乏解剖、结构或生化等方面的异常，称为功能性胃肠病（functional gastrointestinal diseases，FGID），如功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）、肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）等。IBD与FGIDs在临床上都具有胃肠功能紊乱症状，如上腹饱胀、腹痛、腹胀、便秘及腹泻等。

IBD患者肠黏膜炎症的长期存在可能是持续存在的驱动刺激、细胞因子的表达增强及介导黏膜炎症细胞自身激活的结果，持续的黏膜免疫反应调节失衡是其发病的关键。越来越多的研究表明，IBD免疫炎症反应过度激活是由肠道菌群启动的，黏膜炎症是易感人群特异性的对“自身菌群”发生黏膜免疫反应的结果 ^［2］。目前，人们更加强调免疫遗传学在IBD疾病过程中的作用，更加关注疾病易感性与特定人群基因标记的关系。普遍认为细胞因子的基因突变、多态性及基因表达调节失衡，在肠道炎症过程中起着关键作用。有研究证实，细菌信号胞液受体NOD2在单核细胞中表达，可激活核因子κB （NF-κB），NOD2突变与CD的临床表现存在直接联系 ^［3］，UC与HLA基因和染色体3、7、12相关 ^［4］。某些治疗策略是通过调节细胞因子，阻断促炎细胞因子合成来完成的，明确关键免疫与炎症细胞有关的分子信号传导途径，将为IBD治疗药物的开发提供新的目标 ^［5-7］。近来发现肿瘤坏死因子 α（TNF-α）在IBD黏膜炎症的发展过程中起关键作用，抗TNF-α抗体对部分CD患者有显著的临床疗效。

某些功能性胃肠疾病的研究还发现，多种细菌和寄生虫感染引起的急性胃肠炎患者，可能出现IBS样症状 （PI-IBS），除存在肠道动力改变、上皮功能变化和肠嗜铬细胞数量增加外，还存在黏膜免疫学的改变，如巨噬细胞（CD68）及T淋巴细胞（CD3、CD4、CD8） 群的变化、IL-1βmRNA 表达增加等 ^［8-10］。IBS患者结肠黏膜TLR2与TLR4的表达显著上调，TLR表达增强可激发细胞内信号通路，导致黏膜分泌促炎因子IL-8及IL1β表达的增加，显示上皮细胞可能在机体与免疫相互作用中的潜在作用。对符合罗马诊断标准IBS患者的研究发现肠黏膜免疫激活改变的证据 ^［11］，表现为上皮内淋巴细胞、固有层CD25 ⁺ 和CD3 ⁺ 淋巴细胞增多，T细胞、IL-2受体表达细胞、抑制细胞毒T细胞和NK 细胞数目增加。难治性IBS患者经腹腔镜小肠全层活检发现，近端空肠具有病理组织学改变，与CD3 ⁺T 淋巴细胞浸润相关的肌间丛神经结神经变性和纵行肌肥厚，部分患者Cajal间质细胞数目增加 ^［12］。

目前，更加强调免疫遗传学在IBD发生、发展过程中的作用，IBD主要发生在具有IBD遗传基因的易感人群（如欧美国家的白种人） ^［13］。在具有IBD遗传基因的易感人群中，持续存在的驱动刺激，可启动肠黏膜免疫反应，使HPA轴及自主神经系统的外周作用产物释放减少，有利于Th1细胞因子的合成，巨噬细胞、自然杀伤细胞及细胞毒T细胞的增殖，最终介导黏膜炎症细胞的自身激活，导致肠上皮通透性增加，肠黏膜屏障功能降低。非特异性抗炎药美沙拉秦可显著降低免疫细胞的表达、抑制肥大细胞、改善患者的整体状态。

部分FD、IBS等FGIDs患者已被证实胃肠黏膜存在低级别炎症，黏膜病理组织学表现有少量单个核炎性细胞（淋巴细胞、浆细胞）和（或）中性粒细胞浸润，但与其发病、症状学及治疗的关系尚不清楚。部分IBS患者存在慢性巨噬细胞、T淋巴细胞免疫活化，存在对炎症调节失衡的遗传倾向 ^［14］。有研究证实，IBS患者抗炎细胞因子IL-10 和TGF-等位基因出现频率降低，抗炎细胞因子的生成亦较健康对照者减少 ^［15］。

FGIDs及IBD患者均具有中枢高敏感性，尤其是FGIDs。各种刺激信号在中枢处理时被放大，且感觉阈值降低、反应的范围扩大、强度增加，生理性或轻微的病理性刺激亦会出现顽固的症状。有研究对IBS患者及年龄匹配的健康志愿者，应用结构MRI对照分析受试者皮质下层和皮质区域的结构改变，结果发现，IBS患者扣带回前部皮质层变薄、下丘脑灰质密度增加，提示脑部功能性和结构性变化，可能为IBS发病的病理生理学基础 ^［16］。

FGIDs及IBD均表现有胃肠动力的异常，FGIDs更为突出，表现有胃肠动力紊乱症状。黏膜炎症可能与胃肠感觉-运动功能紊乱有关，持续炎症刺激可出现胃肠动力改变 ^［17］，但胃肠动力异常对炎症的作用尚不清楚。胃肠动力异常患者可能表现有胃电图异常、胃排空延迟、结肠推进性和（或）节段性收缩运动异常、胃-结肠反射增强、结肠传输时间改变等，组织胺、5-羟色胺及蛋白酶等物质，可能与胃肠动力异常变化相关 ^［18］。促动力剂、选择性胃肠道钙离子通道阻滞剂等药物，可改善或缓解胃肠功能紊乱引起的胃肠动力异常症状，但并不能平行地纠正胃肠动力的异常，因此，胃肠动力异常与疾病发生、发展的关系，还有待深入的研究 ^［19］。

胃肠动力紊乱患者存在内脏高敏感性。有证据表明，IBS患者对进食等生理性刺激，寒冷、气囊刺激、化学物质等病理性刺激，其内脏感觉阈值明显降低；应激刺激对IBS和IBD患者的病理生理学均有影响，精神心理应激可影响IBD患者的免疫应答反应、导致IBS患者肠黏膜出现低级别炎症，提示脑-肠轴相互作用失调在肠黏膜免疫反应过程中起到重要作用 ^{［20，21］}。持久的精神应激刺激与发病、病情的加重有关，其中IBS较IBD患者对应激刺激的反应更加强烈，尽管精神应激在IBD的发生、发展过程中并不十分重要，但有证据表明持久的精神心理、社会环境等与IBD疾病活动度具有密切的联系，如UC患者肠黏膜炎症的严重程度及其复发，均与应激刺激因素有关 ^［22］。

IBS和IBD患者均有黏膜分泌功能的异常，临床表现为排黏液便。黏膜分泌功能与黏膜上皮通透性、肠道细菌、黏膜免疫调节、黏膜炎症因子与细胞因子的分泌等有关。

近年来研究认为，肠黏膜上皮表达许多受体，如Toll样受体，可识别微生物产物，促进分泌细胞因子及化学因子，对肠道微生物的先天免疫应答亦具有重要的作用 ^{［23，24］}。肠道菌群的变化、肠道菌群免疫耐受的改变，是IBD患者炎症启动和持续的可能机制。肠内固有菌丛与IBD 的关系是近年的研究热点，发现IBD患者存在肠道菌群失调，双歧杆菌的数量缓解期与活动期间有明显差异，提示肠道菌群可能参与IBD的发病，肠道菌群成分是发生IBD的必需条件。正常人可耐受自身的肠道菌群，但IBD患者对肠道菌群存在免疫耐受缺欠，导致肠免疫系统调节失衡，引起肠黏膜免疫反应紊乱，使肠黏膜屏障功能受损、上皮通透性增加，导致肠腔内的某些抗原、内毒素等促炎物质进入肠黏膜固有层，诱发NOD2/CARD15 基因畸变、巨噬细胞不识别侵袭细菌且缺乏清除能力。目前认为，遗传因素对肠道菌群的免疫应答是IBD炎症启动与持续的可能机制。

有研究显示，部分IBS患者大肠埃希菌、乳杆菌及双歧杆菌数量减少，小肠细菌过度生长，抗生素对IBS患者的腹胀和腹部不适等症状治疗有效 ^［25-27］。

近期报道IBS与IBD均有肠道上皮通透性增加，导致肠黏膜组织学与功能的改变 ^［28］。肠黏膜屏障功能改变是肠黏膜炎症的原因，亦可能是其结果。慢性应激动物实验研究发现 ^［29］，应激刺激可影响肠上皮通透性，使黏膜中性粒细胞和肥大细胞数量增加，导致抗原容易呈递到巨噬细胞和树突状细胞，引起下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的反应性与细胞因子变化，导致结肠炎症的发生。临床研究亦显示，PI-IBS患者肠上皮通透性显著升高，细胞紧密连接蛋白表达降低。

胃肠功能紊乱是遗传因素、精神心理因素、全身性器质性疾病、肠道炎症等导致的胃肠功能受损，导致免疫功能异常、胃肠动力改变、内脏高敏感性和黏膜分泌异常等，临床表现为腹胀、腹痛、排便习惯（腹泻、便秘等）和粪便性状与成分改变等。胃肠功能紊乱的发生机制包括中枢高敏感性、胃肠动力异常、肠道菌群失调、肠上皮通透性增加等。

IBD是一类非特异性胃肠道炎症性疾病，是遗传易感性、免疫应答、肠腔内菌丛及社会环境等因素共同作用的结果。临床主要表现为黏膜的慢性炎症，伴有血清学改变和肠外表现，病理组织学检查可获得黏膜炎症证据，因此IBD属器质性胃肠炎性疾病。肠道黏膜炎症可导致患者内脏敏感性升高与胃肠动力异常，引起胃肠功能紊乱，严重者可导致肠黏膜屏障功能障碍。

UC患者临床表现多有腹泻、脓血便及血便等症状，但在轻型和缓解期UC患者中，近半数的患者可表现有IBS样症状，显示UC黏膜炎症尽管已被控制与改善，但仍有胃肠功能紊乱的临床表现。有也研究显示，14%的IBD患者在获得诊断前3年存在IBS，缓解期CD患者的IBS发病率为59.7%、UC患者为38.6%，粪便钙卫蛋白水平显著高于无IBS样症状者，提示IBD与IBS有共病现象 ^［30］，是否胃肠功能紊乱也可影响IBD黏膜炎症？缓解期IBD患者发生IBS样症状与肠黏膜隐性炎症有关 ^［31］。一项荟萃分析研究亦显示 ^［32］，IBD患者IBS样症状的发生率为39%，活动期患者高于缓解期，CD患者高于UC。缓解期或轻度活动UC患者与IBS患者及健康志愿者的对照研究显示 ^［33］，UC患者的内脏感觉阈值明显高于IBS患者与健康对照者，提示缓解期或轻度活动UC患者可伴有肠功能紊乱，但并不突出。

部分IBS患者逐渐表现出IBD症状，最终可能发展为IBD。但IBS患者症状是否为IBD早期表现，尚需进一步临床研究。

IBD是一组异源性疾病，表现为不同形式的肠道慢性黏膜和（或）全层炎症。IBS属功能性肠病，其诊断主要依据特征性的临床症状。

UC与IBS均具有反复发作的腹部疼痛、腹部不适及排便习惯的改变等临床表现，可能具有相同的病理生理学机制，包括肠上皮通透性增加、肠道菌群改变、持续存在肠黏膜免疫激活、肠道动力改变、生活应激可影响临床症状等，部分符合罗马诊断标准的IBS患者，有可能存在低级别的黏膜炎症。持续的精神心理应激对IBD和IBS患者的起病、疾病活动度、临床表现、黏膜免疫系统活化等起着重要的作用，但IBS较IBD患者对应激刺激的反应更为强烈 ^［34-36］。急性胃肠炎后发生持续的IBS症状与感染时期的重大生活时间有关，应激刺激与IBD活动度、UC的黏膜表现及复发有关，提示脑-肠轴相互作用是IBS与IBD肠相关免疫活化的重要决定因素 ^［37-39］。

尽管IBS与IBD具有相似的临床症状、具有相同的病理生理学机制，但是，IBS与IBD仍属于两类不同的疾病，两者间具有不同的易感人群、发病机制、疾病过程及治疗方式等。

IBS是与肠道动力及内脏感觉异常有关的功能性胃肠病，是一组腹痛及腹部不适，伴有排便习惯改变、粪便性状异常等临床表现的症候群，缺乏形态学、细菌学、生化代谢等异常的器质性疾病的证据。多发生在中枢高敏感性的易感人群，并具有家族遗传及家庭集聚性特征。诊断主要依据以症状学为基础的罗马Ⅲ标准。病理生理学包括内脏感觉、胃肠动力、胃肠上皮和免疫功能的改变。IBS是多种因素综合作用的结果，发病与饮食、肠道感染、精神心理和遗传等因素有关，并受中枢神经、脑-肠轴、内分泌及免疫系统的制约，最终导致胃肠动力的紊乱、内脏高敏感性、脑-肠轴相互作用失调、自主神经及激素调节改变等。心理、环境及遗传等因素在发病过程中起着极为重要的作用，在精神、环境、饮食、感染等慢性持久的应激状态下，可以启动肠黏膜免疫激活，但不能充分下调免疫应答 ^［40］。

IBD 属于器质性胃肠疾病，是胃肠道非特异性炎症性疾病。确切病因不清，多发生在具有IBD易感遗传基因人群。黏膜免疫功能调节异常、对肠道菌群免疫耐受缺欠、应答错误可能是其主要的发病机制。临床主要表现为腹泻、便血、发热、腹痛、体重下降等，常伴有肠外表现，病理组织学检查可得到黏膜炎症的证据。通过询问病史，内镜、病理、影像及血清学检查等可获得IBD诊断。

1.Farhadi A，Banan A，Fields J，et al. Intestinal barrier：An interface between health and disease. J Gastroenterol Hepatol，2003，18（5）：479-497.

2.Swidsinski A，Ladhoff A，Pernthaler A，et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology，2002，122（1）：44-54.

3.Cuthbert AP，Fisher SA，Mirza MM，et al. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology，2002，122（4）：867-874.

4.Mayer EA，Collins SM. Evolving pathophysiologic models of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2002，122（7）：2032-2048.

5.Van Montfrans C，Peppelenbosch M，Te Velde AA，et al. Inflammatory signal transduction in Crohn’s disease and novel therapeutic approaches. Biochem Pharmacol，2002，64（5-6）：789-795.

6.Kollias G，Kontoyiannis D. Role of TNF/TNFR in autoimmunity：specific TNF receptor blockade may be advantageous to anti-TNF treatments. Cytokine Growth Factor Rev，2002，13（3-4）：315-321.

7.Hommes DW，van de Heisteeg BH，van der Spek M，et al. Infliximab treatment for Crohn’s disease：one-year experience in a Dutch academic hospital. Inflamm Bowel Dis，2002，8（2）：81-86.

8.Gwee KA，Collins SM，Marshall JS，et al. Evidence of inflammatory pathogenesis in post- infectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology，1998，114（suppl 1）：A758.

9.Gwee KA，Leong YL，Graham C，et al. The role of psychological and biological factors in postinfective gut dysfunction. Gut，1999，44（3）：400- 406.

10.Spiller RC，Jenkins D，Thornley JP，et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells，T lymphocytes，and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut，2000，47（6）：804-811.

11.Chadwick VS，Chen W，Shu D，et al.：Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome. Gastroenterology，2002，122（7）：1778-1783.

12.Tornblom H，Lindberg G，Nyberg B，et al. Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroenterology，2002，123（6）：1972-1979.

13.Podolsky DK.The current future understanding of inflammatory bowel disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol，2002，16（6）：933-943.

14.Spiller RC，Jenkins D，Thornley JP，et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells，T lymphocytes，and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut，2000，47（6）：804-811.

15.Chan J，Gonsalkorale WM，Perrey C，et al. IL-10 and TGF-b genotypes in irritable bowel syndrome：evidence to support an inflammatory component？ Gastroenterology，2000，118（suppl 1）：A184.

16.Camilleri M. Peripheral mechanisms in irritable bowel syndrome. N Engl J Med，2012，367（17）：1626-1635.

17.Annese V，Bassotti G，Napolitano G，et al. Gastrointestinal motility disorders in patients with inactive Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol，1997，32（11）：1107-1117.

18.Buhner S，Li Q，Vignali S，et al. Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology，2009，137（4）：1425-1434.

19.Quigley EM. Disturbances of motility and visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome：biological markers or epiphenomenon. Gastroenterol Clin North Am，2005，34（2）：221-233.

20.Mayer EA. The neurobiology of stress and gastrointestinal disease. Gut，2000，47（6）：861-869.

21.Collins SM，McHugh K，Jacobson K，et al. Previous inflammation alters the response of the rat colon to stress. Gastroenterology，1996，111（6）：1509-1515.

22.Levenstein S，Prantera C，Varvo V，et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis：a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol，2000，95（5）：1213-1220.

23.Cario E，Podolsky DK：Differential alteration in intestinal epithelial cell expression of toll-like receptor 3 （TLR3）and TLR4 in inflammatory bowel disease. Infect Immun，2000，68（12）：7010-7017.

24.Cario E，Rosenberg IM，Brandwein SL，et al. Lipopolysaccharide activates distinct signaling pathways in intestinal epithelial cell lines expressing Toll-like receptors. J Immunol，2000，164（2）：966-972.

25.Balsari A，Ceccarelli A，Dubini F，et al. The fecal microbial population in the irritable bowel syndrome. Microbiologica 1982，5（3）：185-194.

26.Swdsinski A，Khilkin M，Ortner M，et al. Alteration of bacterial concentration in colonic biopsies from patients with irritable bowel syndrome （IBS）. Gastroenterology，1999，116：A1.

27.Pimentel M，Chow EJ，Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome：a double-blind，randomized，placebo-controlled study. Am J Gastroenterol，2003，98 （2）：412-419.

28.Matricon J，Meleine M，Gelot A，et al. Review article：associations between immune activation，intestinal permeability and the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther，2012，36（11-12）：1009-1031.

29.Soderholm JD，Yang PC，Ceponis P，et al. Chronic stress induces mast cell-dependent bacterial adherence and initiates mucosal inflammation in rat intestine. Gastroenterology，2002，123（4）：1099-1108.

30.Burgmann T，Clara I，Graff L et al. The Manitoba inflammatory bowel disease cohort study：prolonged symptoms before diagnosis-how much is irritable bowel syndrome？ Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（5）：614-620.

31.Keohane J，O’Mahony C，O’Mahony L，et al. Irritable bowel syndrome-type symptoms in patients with inflammatory bowel disease：a real association or reflection of occult inflammation？ Am J Gastroenterol，2010，105（8）：1788，1789-1794.

32.Aguas M，Garrigues V，Bastida G，et al. Prevalence of irritable bowel syndrome （IBS） in first-degree relatives of patients with inflammatory bowel disease （IBD）. J Crohns Colitis，2011，5（3）：227-233.

33.Chang L，Munakata J，Mayer EA，et al. Perceptual responses in patients with inflammatory and functional bowel disease. Gut，2000，47（4）：497-505.

34.Monnikes H，Tebbe JJ，Hildebrandt M，et al.：Role of stress in functional gastrointestinal disorders：evidence for stress-induced alterations in gastrointestinal motility and sensitivity. Dig Dis，2001，19（3）：201-211.

35.Levy RL，Cain KC，Jarrett M，et al.：The relationship between daily life stress and gastrointestinal symptoms in women with irritable bowel syndrome. J Behav Med，1997，20（2）：177-193.

36.LeResche L，Dworkin SF：The role of stress in inflammatory disease，including periodontal disease：review of concepts and current findings. Periodontol 2000，2002，30（1）：91-103.

37.Levenstein S，Prantera C，Varvo V，et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis：a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol，2000，95 （5）：1213-12120.

38.Hart A，Kamm MA. Mechanisms of initiation and perpetuation of gut inflammation by stress. Aliment Pharmacol Ther，2002，16（12）：2017-2028.

39.Collins SM，McHugh K，Jacobson K，et al. Previous inflammation alters the response of the rat colon to stress. Gastroenterology，1996，111（6）：1509-1515.

40.Collins SM，Piche T，Rampal P. The putative role of inflammation in the irritable bowel syndrome. Gut，2001，49 （6）：743-745.