炎症性肠病（IBD）与肠神经细胞和激素的关系，可追溯至1856年伦敦医生Samuel Wilks对溃疡性结肠炎病例关于“黏膜溃烂、肌肉神经肉芽肿” 的描述 ^［1］；到20世纪30～60年代促肾上腺皮质激素（ACTH）被用来治疗溃疡性结肠炎，针对神经肌肉反射应用直肠气球扩张治疗肠动力障碍 ^［2，3］；直到1989年加拿大McMaster大学Bienenstock教授揭示肥大细胞脱颗粒与肠神经细胞的关系 ^［4］，从此，肠神经细胞与递质（激素）对IBD的影响真正得以重视并形成IBD的病理基础。肠神经细胞和激素对IBD的影响目前较为统一的看法是，抗原激惹免疫反应，刺激肠神经和自主神经，神经电信号上传至下丘脑，能神经元通过排泌肽类和单胺类递质双向调节免疫系统和神经系统，由此大量的细胞因子和神经介质及神经激素在肠壁内交互作用、损伤修复，循环往复。这种“刺激-反应-调节”，即为IBD研究中迅速发展的“神经-激素-免疫网络”（ neuro-endocrine-immune network） 学说，如图13-1所示。

支配人体胃肠功能运转的神经系统包括肠神经系统（enteric nervous system，ENS）和中枢神经系统（central nervous system，CNS） 及自主神经系统 （autonomic nervous system，ANS）即交感神经、迷走神经。肠神经纵贯整个消化道，横跨肠壁各层，支配和调节胃肠道平滑肌、腺体和血管。肠神经由神经元、神经介质及某些特别的蛋白所组成。由于其中有些蛋白如酪氨酸同时富含于大脑中枢神经和肠神经，而这些蛋白又参入“思考”“记忆”“学习”的信号途径，因而肠神经和其他相关细胞及其蛋白一起又被比作“第二脑”或“肠脑” ^［5］。如同中枢一样，肠神经元分为感觉神经、运动神经和连接二者的中间神经。据测算，胃肠道共有约1亿个神经元，相当于脑的千分之一，脊髓的十分之一 ^［6］。上中枢神经（包括皮质、下丘脑和垂体）、下中枢神经（脊髓神经）和自主神经（交感神经和迷走神经）与肠神经有广泛的联系。上中枢神经和下中枢神经经自主神经与肠神经联络，也通过血液传送激素和信号物，再经神经细胞膜的受体而联络，这种脑肠神经联络即是所谓的“脑肠轴”（brain-gut axis） ^［7］。“脑肠轴”的概念更加强调了中枢系统的因素如精神状态对胃肠功能的生理和病理的紧密联系；另外，也强调肠神经去中枢的主导作用，即肠神经主导和支配胃肠功能，例如切断迷走神经即阻断与中枢的联络，胃肠的分泌蠕动等功能继续得以维持。于是，肠神经与中枢神经的关系是既相互影响的有机整体，又是功能完整的独立系统。

“神经激素”一词来自于牛津大学教授Geoffrey Harris 的 neuroendocrine system （NES） ^［8］，主要包括丘脑-垂体-肾上腺素 （hypothalamic-pituitary-adrenal，PHA） 轴和下丘脑-自主神经系统（hypothalamic-autonomic nervous system，HANS） 轴。在IBD里，神经激素不仅来源于PHA和HANA，还包括分泌神经递质的肠神经和具有摄取胺前体物质使其脱羧而转变为胺类或肽类产物能力的细胞如肠嗜铬细胞，即Amine-Precursor Uptake-Decarboxylase（APUD） ^［9］。这些“激素”的排泌形式既有下丘脑和垂体肾上腺素的内分泌，也有自分泌、旁分泌、泛泌和经管道传送如缩胆囊素。从“激素”的角度看，IBD将此含义泛化，可用新出现的术语来代表即“Triune Information Network” （TIN） “三位一体信号网络”。中枢神经系统因血脑屏障而免受免疫物质的接触和侵害，其信号传递除了神经电活动可经自主神经直接将信号传给中枢外，上行激素物质或神经介质也通过门脉系统介导与中枢的联系，并通过PHA和HANS及下行自主神经来调节免疫系统和神经系统。

肠壁内肠神经拥有多种神经介质或激素物质，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺三磷酸腺苷（ATP）以及多种神经肽，如舒血管肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、P物质（substance P，SP）、生长抑素（somatostatin，SS）、铃蟾肽（蛙皮素）、脑啡肽、缩胆囊素、胰多肽、神经肽-Y和神经降压肽。这些物质在IBD中的作用正在逐一认识，并成为治疗和控制IBD的重要方法和手段。需要特别注意的是过去传统的神经生长因子（NGF）、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）和神经内源性代谢产物如硫化氢（H ₂S）等，均在最近的研究中发现它们在IBD中都有显著性的高表达，与炎症细胞信号表达幅度同步，组织学炎症指标相符，行为病理学改变相伴。它们具有抗炎作用和维持生理平衡的传统观念，正受到挑战并将被视为抗炎的重要靶点 ^［10-12］。此外，肠神经有多达30余种神经介质或激素物质与脑神经介质相同，而且人体内多达90%的5-羟色胺和50%的多巴胺都存在于肠道 ^［13］，肠脑两套神经系统的这些共同特征，也是“脑缺肠补”、“肠脑置换”转化医学（translation medicine）中的重要内容。

在肠道，数个神经元集合形成神经节，神经节由S100阳性的间质细胞紧密包裹，如同中枢神经和施万细胞的关系一样。数个神经节聚集为神经丛与它们的轴突纤维贯穿于整个消化道管壁，并组成肠神经黏膜下丛、肠神经深肌丛和肠神经肌间丛。不同肠段，这些神经丛的形态、大小和数目也不相同。如人回肠黏膜下丛每个神经节有2～8个神经元，结肠黏膜下丛每个神经节则有6～8个或9～21个 ^［14］，而结肠肌间丛的神经节（位于环形肌和纵行肌之间）则聚集着更大更多的神经元，数目可多到90个。这些神经元中运动和（或）感觉及进一步的分类十分精细复杂，一旦受到炎症累及即可导致内脏易感、高敏、肠痉挛和慢性腹痛；如同累及上皮细胞，分泌功能的改变可致腹泻；累及肌肉，胃肠动力改变可致蠕动紊乱；而腹泻和蠕动也都是神经同受累及的结果。当炎症累及黏膜或肌层或间质时，组织构架溃破，形成狭窄和瘘或梗阻，从中细菌大量繁殖增生，各种炎性细胞聚集，炎性因子通过内分泌、旁分泌扩散至神经网络，由此累及其他肠组织细胞，免疫细胞和中枢神经细胞，从而导致神经支配所属范围中的生理病理改变。IBD中炎症累及肠神经如图13-2所示。

激素在IBD免疫反应的第一时间即开始启用。炎症部位细胞因子和神经电信号传递至中枢经PHA释放促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin hormone，ATCH） 调节类固醇激素如肾上腺糖皮质激素（glucocorticosteroid，GCS）。GCS在肠壁进入炎症细胞，在胞浆内与GR-Hsp结合、解离，与GR形成复合物进入细胞核，与靶基因启动子序列的GRE结合，诱导抗炎因子（如IL-4、IL-10等）的基因转录，抑制致炎因子 （如IL-1、IL-2、IL-8等） 的基因转录 ^{［15，16］}。这些过程在炎症初期表现为抑制毛细血管扩张、渗出减少、白细胞的浸润和吞噬被抑制；在炎症后期则是抑制毛细血管和成纤维细胞的增生、延缓肉芽组织的生成，从而起到抗炎作用。

同时，HANS信号系统激活释放类固醇激素和神经递质包括促肾上腺皮质素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）、去甲肾上腺素、P物质、降钙素基因相关蛋白（calcitonin gene related peptide，CGRP）、神经肽Y、舒血管肠肽等。HANS轴中，CRH从室旁核到脑干蓝斑，沿纤维至脊髓，感应和管理诸如疼痛在内的各种“刺激-反应”等行为。在CRH作用下，交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌去甲肾上腺素和NPY。与CGRP和SP一样，去甲肾上腺素刺激巨噬细胞释放TNF-α、IL-1和IL-6，以及激活NK细胞。并且P物质促进肥大细胞释放血清素和组胺等介质，后者作用于血管，从而使血管扩张、增强其通透性。而血管活性肽则抑制单核细胞和T细胞产生促炎类细胞因子、抑制NK细胞的功能、并降低TLRs在肠上皮细胞中的表达 ^［17］。在IBD病变组织中，胃肠肽激素如生长抑素以旁分泌和神经分泌也参加对IBD炎症的调节，包括影响血液供应、血管壁通透性和炎症细胞、免疫活性细胞的细胞因子分泌 ^［18］。

IBD中肠神经受损途径可归纳有三个，即免疫反应破坏肠组织结构累及肠神经；炎症因子如花生四烯酸代谢物和氧自由基对肠神经的直接毒性作用；慢性炎症和免疫反应改变了神经细胞的某些成分而产生出新的抗原而遭受自身免疫攻击。

肠神经的电活动和神经激素的化学作用既是控制免疫反应，也是激惹免疫反应。肠神经损伤起初是神经细胞释放递质如P物质，肥大细胞膜表面神经肽受体被此激活，导致肥大细胞释放组胺颗粒而引起组织损伤。组织学观察肠神经节在IBD中的变化虽没有不同于其他慢性炎症的特征性病变，但结构紊乱却是CD和UC广泛而显著的共同现象，具体的组织病理学变化可归纳于表13-1 ^［19］。

由于CD存在广泛的纤维化，神经丛的结构破坏可出现在不同的肠段和不同层面，在中重度炎性浸润交界处，神经丛的结构紊乱比较明显。在回肠和结肠，从黏膜、黏膜下层到肌间丛，神经纤维有不匀称增多增粗，神经元胞体硕大，故称“神经瘤样变”（图13-3A） ^［20］。黏膜下层神经纤维不匀称增粗，用免疫染色如抗神经微管抗体、抗突触抗体和抗神经生长因子抗体显现得比较清楚，而H&E染色观察则不理想 ^［21］。神经纤维的增粗和数目增多往往也伴随有浆细胞、淋巴细胞和肥大细胞的出现。这种较为深层的神经纤维病变即黏膜下层丛和肌间丛神经纤维增粗在克隆恩病尤其是穿孔的病灶中常见，而在溃疡性结肠炎中则不多见 ^［21］。溃疡性结肠炎抗突触抗体呈阳性而抗神经生长因子抗体则阴性。这两种抗体在正常组织或非特异性肠炎里都为阴性或偶有些许阳性。溃疡性结肠炎神经超微结构变化主要是神经纤维肿胀呈空蚀状、纤维胞膜有大量空泡嵌入、线粒体肿胀和高密度微丝。这种病变可见由局部向周边蔓延 ^［22-24］，在黏膜下丛尤为明显 ^［25］。神经轴突损伤性病变在其他非特异性炎症极为罕见，而溃疡性结肠炎和克隆恩病中的发生率分别为21%～25% ^［26］ 和52%～98% ^［27］。

IBD患者可伴有如许多与神经系统相关的病变如外周神经痛、血栓综合征、肌病、髓鞘病变、脑血管疾病、抑郁症、局灶性中枢神经系统紊乱、脱髓鞘病、意识模糊、脑膜炎和晕厥。虽然，进一步的相关分析和机制尚有待研究，但目前有三种假设，即IBD易血栓栓塞引起脑血管循环障碍，脑血管炎和免疫反应导致的脑脱髓鞘 ^［28］。在20世纪50年代起就发现抑郁、压抑或情绪与CD有一定的相关 ^{［2］，［29］}，因此，用精神病类药物治疗CD，用调节自主神经的药物如激素来缓解IBD ^{［2］，［29］}，这些都说明中枢神经和自主神经在IBD中的作用和影响。随着磁共振影像技术（magnetic resonance imaging，MRI）的发展，近年来，获取IBD中中枢神经系统损伤的直接证据正成为研究IBD的一种途径和方法。有报道称，MRI发现IBD病人在脑皮质白质和脑干实质细胞发生损伤的几率与病灶数目高于对照组（功能性头痛） ^［30］。

一般而言，运动神经和交感神经的活动兴奋性和免疫反应呈正相关，神经活动越兴奋对炎症或免疫越激惹。有病案研究显示，在UC病情稳定患者的脊髓前角埋置电刺激仪控制神经性疼痛，然而，却引起UC复燃 ^［31］。而迷走神经的活动兴奋性与炎症免疫反应具有负相关，它释放乙酰胆碱与巨噬细胞烟碱型乙酰胆碱受体α ₇作用从而抑制炎性因子的释放和反应 ^［32］。这提供一个思路，即可能用α ₇的抑制剂治疗IBD。

精神抑郁和压抑也都直接参与和影响IBD。动物试验观察到刚出生小鼠失去母鼠有明显的胃肠黏膜屏障低下而罹患CD样肠炎。而另一组失去母鼠的小鼠经三环抗抑郁药物却避免CD样肠炎。更有趣的试验是，诱导成年鼠产生抑郁并在脑室用利血平干预，结果发现三环抗抑郁药物在迷走神经完好试验组，罹患结肠炎明显低于迷走神经受损组。说明三环抗抑郁药物的“抗炎作用”是由于帮助迷走神经递质乙酰胆碱与巨噬细胞烟碱型乙酰胆碱受体α ₇作用，抑制炎性因子的释放和反应所致 ^［33］。

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