IBD其病因和发病机制仍不清楚，目前大多学者认为肠黏膜免疫调节异常，持续肠道感染，肠黏膜屏障缺损，遗传和环境等因素共同参与了疾病发生过程 ^［1-4］。CD主要病理学表现为整个肠壁黏膜组织非干酪样肉芽肿性炎症，多发生在回肠末端和升结肠段，也可发生在口腔、食管、胃和肛门区；而UC仅限于结肠，少部分患者可累及回肠末端，主要表现为结肠壁浅表黏膜组织炎症，可出现溃疡和急性脓性白细胞浸润。

研究表明，肠黏膜组织内天然免疫和适应性免疫应答共同参与了IBD的病理生理发生过程（图10-1）。肠黏膜免疫系统识别肠腔内细菌抗原，维持肠黏膜内环境稳定，保持黏膜免疫耐受状态，若打破免疫耐受状态，将造成肠黏膜炎症损伤。研究发现肠黏膜免疫系统对肠腔内微生物抗原免疫耐受能力降低或识别异常是引起肠黏膜炎症损伤的始动因素。

与天然免疫应答不同，适应性免疫应答是抗原特异性防御机制，在抗原刺激数天后形成免疫保护，以清除体内特异性抗原，通常终生伴随 ^［3-5］。

在适应性免疫反应中起关键作用的细胞群为T淋巴细胞。通常情况下适应性免疫系统各成分与天然免疫系统中各分子、细胞共同作用消除入侵至体内的病原体。一般认为，辅助性T（Th）细胞前体在抗原刺激下，分化为中间阶段的Th0细胞，进而在不同微环境条件中，Th0细胞选择性分化为具有特异性免疫功能的效应细胞，主要分为Thl、Th2、Th17细胞和免疫调节性细胞（regulatory T cells，Treg），并在特定环境下影响其他T细胞发挥免疫应答效应作用（图10-2）。Th1细胞主要分泌白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等，功能为参与调节细胞免疫，辅助细胞毒性T细胞分化，介导细胞免疫应答，参与迟发型超敏反应等。Th2细胞是Th0细胞在IL-4等细胞因子的作用下分化而成的，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等细胞因子，功能为辅助B细胞增殖分化，介导体液免疫应答，参与I型超敏反应等。Th17细胞主要产生IL-17和IL-22，促进局部组织免疫损伤。转化生长因子（TGF-β）是Th17细胞分化的关键因子，TGF-β1和IL-6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件。IL-23是在天然和适应性免疫应答过程中衔接的重要细胞因子，在形成早期炎症作用中起着中心作用。研究发现在抗原刺激下，T细胞的增殖分化是一个必不可少的消除特定抗原体的过程，特别是Th1细胞消除细胞内病原体，Th2细胞主要抵抗寄生虫和过敏性反应，而Th17细胞可消除细胞外细菌和真菌的感染。最近的研究发现，IL-23/IL-17轴在维护正常肠道黏膜免疫稳态中发挥着重要作用，若这种免疫稳态失衡就会出现肠黏膜免疫损伤，导致疾病发生（例如食物不耐受、腹泻、肠道微生物感染、炎症、肿瘤等） ^［6，7］。在正常健康小鼠内，IL-23主要表达在回肠末端固有层组织内的树突状细胞（DC），Th17细胞在肠黏膜固有层中表达明显高于周围淋巴组织。在小鼠结肠炎动物模型研究中，许多研究证实在肠道感染中IL-23通过增加IL-17A和一系列的促炎症细胞因子（如IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF）表达，进一步诱导肠道黏膜炎症的发生 ^［8］。

肠道黏膜组织内各种淋巴细胞受到肠道病原微生物抗原特异性激活是IBD免疫病理学的重要特征。已有研究发现在IBD患者炎症肠道黏膜组织内有大量激活的免疫细胞浸润，如CD69 ⁺ CD40L ⁺ T、CD25 ⁺ NK细胞、CD40 ⁺ CD80 ⁺ B细胞、CD68 ⁺巨噬细胞和DC ^［1-4］。肠黏膜组织内淋巴细胞和一些基质细胞（如成纤维细胞）表达高水平的黏附分子和辅助信号分子（如CD54、CD62L、CD106、RANKL、4-1BB）。这些免疫细胞在炎症状态下还可表达高水平的细胞因子和趋化因子受体（如CCR5、CCR6、CCR9）、整合素（如α4β7 integrin）等，而肠黏膜组织内毛细血管内皮细胞及成纤维细胞表面表达高水平的趋化因子、选择素（如E-selectin、P-selectin）和CD54（ICAM-1）等，这些分子间的相互作用进一步诱导血液循环中的白细胞向肠黏膜组织内移动、归巢、浸润，促使局部炎症应答 ^［1-4］。

研究发现CD患者炎症肠黏膜组织内CD4 ⁺ T细胞经体外刺激后产生大量Th1效应的促炎症细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL-2）；而UC患者炎症肠黏膜组织内CD4 ⁺ T和NK-T细胞可分泌大量Th2效应细胞因子（如IL-4、IL-13）（表10-1）。近年来，在CD患者炎症肠黏膜内也发现有其他促炎症细胞因子表达，如IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-27、IL-33、IL-37以及分泌IL-17A的Th17细胞，这些促炎症细胞因子可进一步放大局部免疫应答，参与CD患者肠黏膜免疫病理反应 ^{［1-4，9］}。因此，肠黏膜组织内异常免疫应答（即Th1/Th2免疫平衡失调）在IBD患者肠道炎症发生过程中起重要作用 ^［1-4］。

然而，上述临床免疫学特征在个别IBD患者中不完全一致，尤其在CD患者早期，Th1 和Th2两种免疫应答均可出现 ^［10］。故有学者提议使用固有和适应性免疫应答异常来解释，如CD患者表现有肠上皮细胞黏膜屏障缺损和通过诱导细菌抗原激活NF-κB的易感基因NOD2/CARD15突变引起肠道炎症 ^［11］。另外，在肠道黏膜组织内还发现具有免疫调节功能细胞（如Treg、Th3和Tr1细胞），它们高表达FoxP3、CTLA-4或GITR基因，分泌免疫调节性细胞因子（如TGF-β、IL-10），这类细胞在维持肠道黏膜免疫耐受状态中发挥着重要作用 ^［1-4］。动物实验发现这些免疫调节细胞可以阻断实验性结肠炎的发生，而体内免疫调节细胞功能下降与IBD发生有密切的关系。

IL-21由激活CD4 ⁺ T细胞分泌产生，并诱导T、NK和B细胞增殖分化，参与先天性和获得性免疫应答。既往研究发现IBD患者炎症肠黏膜组织内IL-21阳性细胞表达升高，IL-21可以诱导IBD患者肠黏膜组织内单个核淋巴细胞激活 ^［12］。笔者 ^［13］研究发现IBD患者炎症肠黏膜组织中IL-21受体（IL-21R）表达比正常肠黏膜组织明显增高（CD：22.8%±6.1%；UC：20.5%±4.8%；正常组织：2.0%±0.2%；P<0.05）。流式细胞仪分析发现IL-21R主要表达在IBD患者外周血和肠黏膜组织内CD4 ⁺、CD8 ⁺ T、CD20 ⁺ B细胞和CD56 ⁺ NK细胞上。分离IBD患者外周血NK细胞，体外培养使用IL-21刺激，发现IL-21能够显著诱导IBD患者NK细胞激活，分泌高水平的促炎症细胞因子（TNF、IFN-γ），并提高其细胞毒杀伤效应。体外培养IBD患者T细胞，使用IL-21刺激，发现IL-21可以刺激T细胞激活，分泌高水平促炎症细胞因子（IFN-γ、TNF、IL-2），并诱导IBD患者CD4 ⁺ T细胞向Th17细胞分化。这些结果提示IL-21在IBD患者炎症肠黏膜组织内表达升高，并可以诱导肠黏膜组织内T细胞激活，参与肠黏膜炎症损伤。

既往研究发现在IBD患者炎症肠黏膜组织内IL-23和Th17阳性细胞明显增多 ^［6，7］。体内使用抗IL-23单抗治疗可以显著抑制实验性小鼠慢性结肠炎动物模型中肠黏膜炎症的发生 ^［14］。近来笔者 ^［16］研究发现IBD患者炎症肠黏膜组织内IL-23p19阳性细胞比正常肠黏膜组织内明显增多（CD：20.2%±4.4%，UC：8.6%±2.8%，正常组织：0.3%±0.1%， P<0.05），免疫组化双染显示IL-23p19阳性细胞主要是CD68阳性的巨噬细胞/树突状细胞。流式细胞仪分析发现IL-23R细胞主要是外周血和肠黏膜组织内的CD4、CD8 T、B、NK、肠上皮细胞间淋巴细胞（IEL）。分离IBD患者外周血IEL细胞，进行体外培养，使用IL-23刺激，发现IL-23可显著诱导IBD患者IEL细胞激活，诱导促炎症细胞因子（TNF、IFN-γ、IL-2）分泌，增强其细胞毒杀伤活性。体外分离培养IBD患者外周血和肠组织内的CD4 ⁺ T细胞，发现IL-23可显著诱导其分化成为Th17细胞，表达高水平的IL-17A和RORC。另外，笔者 ^［16］进一步研究发现IBD患者炎症肠黏膜组织内IgA和IL-10表达明显下降，其表达水平与IL-23水平呈负相关关系。体外培养炎症肠黏膜组内的单个核淋巴细胞，发现阻断IL-23后可以诱导IgA和IL-10的表达。本研究提示在IBD发生时，肠黏膜组织内IL-23表达明显升高，IL-23进一步诱导肠黏膜组织内CD4 ⁺ T和IEL细胞激活，分泌促炎症细胞因子；同时可抑制肠黏膜组织内抑制性细胞因子IL-10分泌，降低IgA分泌，从而降低肠黏膜屏障保护作用，放大肠黏膜局部炎症反应，促使肠黏膜组织损伤。

IL-25主要由激活的CD4 ⁺ T细胞产生的细胞因子，通过与细胞膜表面的IL-25R结合参与Th2型免疫应答，主要免疫调节T、B、NK细胞激活和效应应答，参与食物过敏性疾病、过敏性哮喘和寄生虫感染的免疫应答 ^［17］。笔者 ^［18］通过免疫组化染色研究发现IBD患者炎症肠黏膜组织内IL-25阳性细胞比正常肠黏膜组织化明显下降（CD：5.7%±3.3%，UC：7.1%±2.1%，正常组织：19.6%±3.4%， P<0.05）。相关分析发现肠黏膜组织内的IL-25阳性细胞百分比与克罗恩病疾病活动程度（CDAI）和溃疡性结肠炎疾病活动程度（UCAI），以及内镜下评分呈负相关关系（ P<0.05）。体外分离IBD患者外周血和肠黏膜组织内的CD4 ⁺ T细胞，使用IL-25刺激，发现IL-25可以显著抑制T细胞激活，抑制促炎症细胞因子（IL-2、TNF、IFN-γ）的分泌和Th17分化（降低IL-17A、RORC表达）。本研究提示IL-25作为抑制性细胞因子在IBD肠黏膜炎症发生时表达下降，不能有效地调节肠黏膜局部免疫应答，以及维持肠黏膜内环境稳定状态，促使肠黏膜炎症损伤。

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