炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组慢性非特异性的肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohns disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。IBD的病因尚未完全阐明，目前研究普遍认为IBD的发生是环境、遗传和免疫等多因素相互作用所致，即环境包括感染等因素作用于遗传易感者，在肠道菌丛的参与下，启动了肠道过度或失衡的免疫反应，最终导致病理和临床的炎症表现和过程 ^［1］。其中，天然免疫系统的功能失调被认为是IBD发病机制中的中心环节。

肠道天然免疫系统由肠黏膜屏障、肠道天然免疫应答系统细胞（单核吞噬细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）、中性粒细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）、自然杀伤T细胞（natural killer T cell，NKT cell）、M细胞（microfold cell，M cell）等、补体系统、细胞因子及趋化因子组成。肠道天然免疫系统是肠菌感染的第一道免疫防线，这些参与肠道天然免疫的细胞可在病原体入侵后迅速或数小时后，非特异性地识别病原体，释放细胞因子、活性氧和抑菌肽等，吞噬、清除侵入的病原微生物，从而维持黏膜内环境的稳定 ^［1］。肠道天然免疫系统还对肠黏膜免疫耐受起重要作用。肠黏膜能维持对食物抗原及肠道共生菌群抗原的耐受，对一定量的外来抗原进行清除。若打破肠黏膜组织内免疫耐受，食物或细菌抗原的刺激将造成肠黏膜损伤、过敏、感染等一系列免疫炎症反应 ^［2］。

肠黏膜屏障是指将肠腔内细菌、抗原等物质与肠黏膜固有层免疫细胞隔离开，避免固有层免疫细胞激活的肠黏膜结构，主要由基底膜、上皮细胞层及细胞间紧密连接、表面黏液层等构成。该屏障只能让水分子、电解质和营养物质等通过，但肠腔内的细菌及其产物如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等不能通过。IBD肠病变部位肠黏膜屏障损伤，肠黏膜通透性增加，肠菌等抗原物质极易侵入黏膜，诱发天然和适应性免疫。大量炎症细胞浸润，释放炎性因子，诱导上皮细胞凋亡，影响上皮细胞紧密连接蛋白的表达及分布，破坏上皮细胞表面黏液层，导致大量肠腔内抗原进入肠黏膜固有层，进一步激活免疫细胞，放大炎症反应 ^［3］。

肠黏膜上皮细胞分为4种类型：具有吸收功能的柱状细胞、分泌黏液和三叶肽因子的杯状细胞、分泌肽类激素的内分泌细胞以及分泌防御素的潘氏细胞（Paneth cell）等。其中潘氏细胞被研究较多，潘氏细胞由位于腺泡基底部的小肠上皮干细胞分化而来，可分泌大量抗菌颗粒，如防御素、溶菌酶、磷脂酶A2等。防御素具有广谱杀菌、抗炎、抗病毒功能，在保护腺泡底部干细胞、维持肠道上皮细胞完整、调节肠道菌群平衡、防止病原微生物侵袭和作为化学趋化剂调节免疫效应细胞（如记忆性淋巴细胞和DC）等方面有着十分重要的作用。CD患者，尤其是回肠CD患者体内潘氏细胞表达α-防御素（HD-5和HD-6）的量明显下调，直接导致回肠黏膜的抗菌活性降低，防御素降低幅度与CD炎性病变程度成正比 ^［4］。肠干细胞分化为潘氏细胞的过程由Wnt信号通路调节，Wnt通路中转录因子4（transcription factor-4，TCF4）的表达减少导致潘氏细胞产量减少，增加了CD发生的风险 ^［5］。潘氏细胞还受内质网压力影响，高分泌状态下，潘氏细胞编码的蛋白质呈未折叠或错误折叠形式，引发未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），长时间的这种反应可诱导潘氏细胞凋亡。其中调节UPR的X-盒结合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）的变异和IBD发病相关，XPB1变异后肠黏膜对细菌抗原和炎性因子刺激更敏感 ^［6］。与CD不同，UC患者肠道内的防御素表达水平并未下降，肠黏膜的抗菌活性也较炎症性CD高。UC肠黏膜屏障受损主要表现在杯状细胞分泌黏液的减少 ^［7］。IBD患者肠黏膜通透性可能为先天性增高，构成肠上皮细胞间紧密连接的分子如上皮细胞骨架蛋白、细胞间黏附分子等可能存在先天性变异，这些变异可导致肠黏膜通透性的增加 ^［3］。

单核吞噬细胞包括血液循环中的单核细胞和组织中的巨噬细胞，肠道巨噬细胞主要存在于固有层中，在清除有害抗原与维持上皮完整性起重要作用。巨噬细胞分泌的IL-10有助于Th0向调节性T细胞分化，后者有免疫抑制和免疫耐受功能。巨噬细胞通过产生反应活性氧（ROS）和反应活性氮（RNS）对抗肠道感染。然而当巨噬细胞表型和功能改变或在持续的外来抗原刺激下，巨噬细胞可过度表达TNF-α、IL-1、IL-6、NO、ROS等炎性介质，介导IBD的发病 ^［8］。但病态性巨噬细胞是由肠黏膜中定居的巨噬细胞还是血管内的单核细胞移出血管形成的新巨噬细胞组成，尚需进一步研究。

DC是体内最强的专职抗原提呈细胞（antigen presenting cells，APCs）。在肠道主要分布于Peyer集合淋巴结（PP）区、固有层及肠道相关淋巴组织（GALT）。人体肠道DC有许多不同的特异性亚型，CD11c ⁺DC、CD11c ^-DC分别被称为髓样DC、类浆细胞样DC。CD11c ⁺DC按是否表达表面标志CD11b和CD8α又可分为4种亚型：CD11b ⁺CD8α ^-、CD11b ^-CD8α ⁺、CD11b ^-CD8α ^-和CD11c ^intCD8α ⁺B220 ⁺。不同亚型的DC，表达各自特异的Toll样受体（Toll like receptors，TLRs），产生不同的免疫调节功能，对肠道炎症的发生起不同作用 ^［9-10］。

未成熟的DC迁移至引流淋巴结，发育成熟后并递呈抗原，启动和诱导初始型T细胞，促进T辅助细胞（Th）和细胞毒性T细胞（cTL）的生成，也能促进B细胞生成抗体以及产生免疫记忆。DC成为天然免疫与适应免疫的桥梁，可决定是发生免疫耐受还是免疫激活，具有重要的免疫调节功能。固有层DC可通过三种途径摄取抗原：①固有层DC表达CX3CR1，使树突突入肠腔，不断获取肠腔益生菌和病原菌 ^［11］；②位于PP区的M细胞可呈递抗原给DC；③抗原也可透过上皮细胞连接间隙，被DC直接摄取 ^［12］。DC不断呈递抗原，释放促炎细胞因子和趋化因子，引发的一系列的免疫过激反应成为IBD形成的重要因素之一。Hart 等 ^［13］对IBD患者固有层CD11c ⁺DC进行分离和培养，发现DC表面活性标志CD40升高，且分泌促炎因子IL-6和IL-12，而抗炎因子IL-l0水平无明显变化，提示固有层DC的激活参与IBD发病。

中性粒细胞是肠道重要的免疫细胞，外来细菌侵入时，中性粒细胞第一时间迁移，聚集到损伤区并释放炎性介质，招募更多的中性粒细胞或其他防御细胞发挥作用。当中性粒细胞受损时，IL-8和IL-1β等释放减少，其迁移到细菌侵入区域并招募更多细胞所需的时间也相应延长。当加入外源性IL-8时，CD患者肠道内的中性粒细胞恢复到正常水平 ^［14］。IBD严重程度与中性粒细胞转移至肠黏膜、肠腔中及粪便中排出的细胞量有关。临床上可通过检测中性粒细胞分泌的钙网蛋白和铁蛋白两项指标，来评估IBD的疾病活动程度 ^［15］。

NK细胞是一类不需要抗原预先致敏的免疫效应细胞，通过与靶细胞密切接触启动细胞毒作用，并分泌穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞。感染早期，NK细胞是炎性介质IFN-γ产生的主要来源，IFN-γ可介导CD4 ⁺T细胞向Th1的分化。IL-15、IL-2、IL-21和IL-23等细胞因子可诱导NK细胞活化，活化后的NK细胞大量表达促炎因子IFN-γ和TNF，IFN-γ通过STAT4途径诱导Th1型反应即CD。NK细胞主要通过细胞膜表面表达的受体——杀伤免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptors，KIRs）识别抗原，该受体的免疫球蛋白样结构域由长或短胞质尾结构域（DL或DS）构成，具有DS结构域的KIRs亚型与KIRs的激活有关。UC和CD患者肠道内NK细胞KIR DS亚型的表达水平较正常人均下降，这种不同于正常人的KIR亚型表达模式增强了NK细胞的细胞毒作用，从而参与了IBD的发病 ^［16-17］。

NKT细胞存在于固有层中，可分泌大量的IL-13，是IL-13的重要来源。IL-13和IL-4共用II型受体，结构和功能存在一定相似性，但越来越多的研究表明IL-13具有致炎作用，IL-13可促进上皮细胞凋亡、破坏其修复能力、改变上皮细胞间的紧密连接蛋白表达（claudin-2表达上升，occludin、claudin-1、claudin-4表达下降） ^［18］，因而成为生物靶向制剂的研究热点。CD1d是表达于NKT细胞上的MHCⅠ型糖蛋白分子，可将自身及外来脂类抗原呈递给NKT细胞，有研究发现 ^［19］IBD中CD1d高表达，提示其在IBD发病中起一定作用。

M细胞是上皮层中一类特殊的微皱褶细胞，内有T细胞、B细胞、巨噬细胞、DC等多种免疫细胞，M细胞以吞饮方式摄取肠腔内可溶性和颗粒型抗原，将其转交给位于Peyer集合淋巴结内的APCs，后者将抗原呈递至T细胞引起特异性免疫反应。当肠道内细菌增加时，M细胞反应活跃 ^［20］。

此外，肠黏膜血管内皮细胞表达的黏附分子可调节循环中中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞进入肠黏膜淋巴组织及固有层。黏膜地址素细胞黏附分子1（mucosal addressin cell adhesion molecule 1，MAdCAM-1）与淋巴细胞表达的α4β7整合素结合，可以介导白细胞黏附内皮细胞，并向炎症肠黏膜局部浸润 ^［21］。近年来研发的那他珠单抗，一种抗α4β7整合素单抗，被证实能够缓解IBD患者的肠道炎症 ^［22］。

PRRs是宿主天然免疫系统中识别病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）的一类受体，主要包括NOD（Nucleotide-binding oligomerzation domain，NOD）和TLRs（Toll like receptors，TLRs）。PAMP是一类大部分微生物表达的高度保守的结构，如LPS，肽聚糖，鞭毛蛋白及脂蛋白等。通过PRRs的识别作用肠道免疫系统可启动细胞因子和趋化因子的活化，抗菌素的杀伤作用，吞噬作用，自噬作用，反应活性氧的释放，UPR以及适应性免疫等多个免疫应答程序。

NOD2/CARD15是IBD的第一个易感基因，该基因的N-端包含两个CARD区域，参与蛋白之间相互作用，中央的核苷酸结合区可在基因活化时自身寡聚化，C-端富含亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat，LRR），该区域与识别各种微生物成分有关。NOD表达于DC、巨噬细胞、肠上皮细胞等细胞，主要生物学功能如下：①识别相应的微生物抗原，与其下游分子RIP相互作用，后者结合NEMO（核内转录因子NF-κB的必须修饰基因）和IKKγ（IKK复合体的调节单元），诱导NF-κB和丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK，JNK，p38，ERK）激活，促使核转录因子、促炎因子（TNF-α，IL-6，IL-1β）和趋化因子（IL-8，MCP-1）等释放，引起基因转录和免疫应答 ^［23］。研究表明，在不同细菌的暴露下，NOD1和NOD2作用的抗原并不一致，NOD1主要识别革兰阴性菌的γ-D-谷氨酸-meso-二氨基庚二酸（iE-DAP），而NOD2则识别表达于革兰阴性菌和阳性菌的胞壁酰二肽（MDP） ^［24］。②与自噬作用形成中的关键基因ATG16L1结合，诱导自噬小体生成。自噬作用是抗细菌感染、清除内受损或衰老的细胞结构的一个重要途径 ^［25］。③诱导防御素和ROS的产生。NOD2的主要突变型包括R702W、G908R和3020insC，与CD相关，而在UC中未发现其相关性，后者与NOD1相关，NOD1可增加幽门螺杆菌的易感性 ^［26］。NOD2的3个基因突变位置均位于C-末端，靠近LRR区域，1007fs突变与CD的发生最相关 ^［27］。NOD2突变后不能识别MDP，诱导NF-κB活化的能力降低，促炎因子、防御素与ROS产量均下降，引起肠黏膜抑制细菌感染能力下降，细菌大量入侵造成肠黏膜损伤，从而引起继发的过度炎症反应，增加了CD 的易感性 ^［28］。NOD突变可引起DC功能失调，MDP刺激下DC表达IL-10减少，可能是CD发生的一个原因 ^［29］。

TLRs是肠道天然免疫中另一类重要的针对PAMP的跨膜受体。目前已发现至少10种人TLRs及13种鼠TLRs。不同TLRs在组织和细胞中的表达有所不同（表9-1）。TLRs分为胞内域、跨膜域及胞外域三部分。胞内域由Toll同源结构域及分子羧基端长短不同的短尾肽组成，胞内域的髓样分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）作为一种重要的转接蛋白参与TLRs介导的信号转导。胞外域由具有变异性大、富含17～31个亮氨酸的重复序列（LRR）及3个胞外段辅助蛋白，即髓样分化蛋白1（myeloid differential protein 1，MD1）、MD2和RPl05组成。胞外段的主要功能为识别病原体及其毒性致病产物、激活胞内信号转导 ^［30］。TLRs 通过MyD88 依赖型信号通路（除TLR3以外）或非MyD88依赖型信号通路（TLR3）激活NF-κB、干扰素调节因子（IRF3/7）及活化蛋白-1（AP-1），在多条信号通路共同作用下诱导下游目的基因表达，以完成一定的生物学功能 ^［31-32］。

TLR2在维持肠黏膜屏障的完整性中发挥着重要作用。TLR2可识别多种微生物的脂蛋白和脂肽等抗原，但持续的刺激TLR2会导致肠上皮细胞对细菌抗原的无反应 ^［36］。TLR2 的信号转导通路主要为TLR2-IRAK-NF-κB途径，不仅在感染所致炎症介质的诱导中起重要作用，还参与了TLR2自身基因转录的调节。TLR2亦是通过识别PAMP激活NF-κB导致炎性因子（如IL-8）的表达，同时激活的NF-κB可促进TLR2的转录表达，形成了TLR2-NF-κBTLR2的自身循环 ^［37-38］。当革兰阴性细菌表面的LPS和革兰阳性细菌膜表面的糖肽脂直接结合DC的TLR2时，TLR2可激活DC分泌IL-23，IL-23主要通过与IL-12Rβ1和IL-23R相互作用，诱导CD4 ⁺T细胞分泌IFN-Υ和IL-17，启动适应性免疫应答 ^［39-40］。TLR2启动子上的信号传导蛋白和转录激活物（STAT）结合位点与炎性介质诱导的TLR2启动子活化密切相关，当该位点缺失时TLR2 启动子对IL-15等炎症介质的反应性将严重受损 ^［41］。

在正常情况下，肠上皮细胞持续表达TLR3和TLR5，微量表达TLR2和TLR4，但UC和CD患者肠道均过度表达TLR4 ^［42］。TLR4在辅助因子MD-2及CD14参与下与LPS结合，激活下游信号分子（MyD88、IRAK、TRAF6等），最终导致NF-κB激活，产生炎症效应。TLR4还可诱导APCs表达共刺激分子CD80、CD46，向T细胞提供活化的第二信号，成为联系天然免疫与适应免疫的纽带。肠黏膜的急性损伤使大量TLR4-CD14阳性的巨噬细胞募集至黏膜区，更增加了IBD对LPS的敏感性，导致NF-κB过度激活。释放的炎性因子又可以上调TLR4表达，形成正反馈 ^［42-43］。而且TLR4能特异性地激活XBP1的转录因子，诱发UPR级联反应，进一步破坏肠黏膜屏障。动物实验显示，LPS不能使TLR4基因缺失的C57BL/10C小鼠产生IBD样炎症反应，TLR4拮抗剂可以明显减缓葡聚糖硫酸钠 （Dextra sulfate sodium，DSS）诱导的IBD产生 ^［44］。有关此通路的药物研究如使用三种抗LBP 抗体以阻断LPS-LBP-CDl4的结合，TLR4-MD2抑制剂Tunicavnycin能阻止MD2 N-端糖基化，明显降低NF-κB 活性 ^［45］。

TLR5主要表达于肠黏膜基底侧的细胞膜上，只能识别侵入上皮层的鞭毛蛋白抗原。当沙门菌感染导致肠上皮屏障破坏时，TLR5识别沙门菌的鞭毛抗原，刺激肠上皮细胞分泌趋化因子CCL20，招募未成熟DC到肠上皮层。活化的TLR5还可刺激IL-8和MIP3α的分泌，招募其他天然免疫应答细胞 ^［32］。动物实验发现TLR5基因敲除的老鼠能够产生自发性肠炎 ^［46］。然而当TLR5基因发生1174位点突变时，TLR5转录终止而致失活，可能成为CD的保护性多态性基因，研究表明正常人较CD患者携带更多的TLR5 C1174T突变基因 ^［47］。

TLR9表达于类浆细胞样DC及肠上皮细胞，与NOD一样均属于胞内识别受体，介导细菌DNA CpG序列的识别。TLR9与CpG寡脱氧核苷酸（ODNs）结合可抵抗鼠伤寒沙门杆菌的感染，GWAS 研究TLR9 的多态性（1237T/C与2848A/G）与CD 发病机制有关 ^［48］。

自噬作用是普遍存在于大部分真核细胞中的一种现象，表现为溶酶体对自身受损、衰老结构以及不再需要的生物大分子的吞噬降解，可由细菌感染、蛋白聚集或错误折叠、细胞生长、饥饿、氧应激等因素诱发。自噬作用的标志是双层膜自噬体的产生，包裹细胞质或细胞器后形成自噬体，继而自噬体与溶酶体结合形成自噬溶酶体，自噬体内容物被降解。自噬作用在肠道免疫中扮演着重要的角色 ^{［25，28，49］}：①清除作用：自噬溶酶体可以对细菌进行直接清除；②TLR信号通路效应器：自噬是TLR信号通路的一个重要效应器，当TLR信号活化时，自噬可以加强肠道免疫系统的抗病毒作用；③加强MHCⅡ递呈作用：自噬体转位到细胞膜上可加强MHCⅡ的外来抗原提呈作用。ATG16L1是自噬体形成的一种必需蛋白质，其基因位于2q37.1。ATG16L1与ATG12-5形成复合体，活化后诱导吞噬泡转变为自噬体。研究表明ATG16L1基因与CD易感性相关，其SNP位点rs2241880位于其第9外显子上，该外显子长约103bp，其第47位等位基因上碱基发生突变，密码子由苏氨酸突变为丙氨酸（ACT变为GCT），氨基酸改变在蛋白质的T300A位置，为ATG16L1编码的蛋白质的关键区域，这种由ATG16L1基因变异引起的CD患病风险的增加最早发现于欧美高加索人中，变异后ATG16L1 T300A虽然能与ATG12-5形成复合体，但不能形成有功能的复合体，从而阻断了自噬体的形成 ^{［25，49］}。调控自噬作用的另一基因IRGM位于5q33.1，在由特定种类的细菌（如类结核分枝杆菌）引发的自噬中，其编码的蛋白质起触发器的作用。IRGM基因变异（rs1000113和rs4958847）发生于IRGM编码蛋白质的单DNA编码区。这种变异诱发未被及时清除的细胞成分和有害细菌（如伤寒沙门菌）、病毒触发不适当的免疫反应，导致肠壁慢性炎症及CD特征性的肠道改变 ^［50］。

IBD的机制尚不清楚，但被公认为是一种免疫调节失衡疾病。IBD的共同特征是在遗传易感性基础上，患者对肠道菌群存在免疫无能或耐受缺失，肠道菌丛启动肠道炎症，进而引起一系列的免疫过度或失衡反应。正常人末端回肠和结肠肠腔内容物所含的微生物分别为10 ⁷～10 ⁸/g，10 ¹¹～10 ¹²/g ^［51］，但IBD患者肠腔内和肠黏膜内含有更高浓度的细菌。无细菌的环境下IBD造模药物不能诱发炎症，为肠菌致病提供有力的证据。IBD患者肠道优势菌群如双歧杆菌、乳酸杆菌、消化球菌减少，条件致病菌和过路菌如肠杆菌、拟杆菌、难辨梭菌、副结核分枝杆菌增加 ^［3，7］。但目前尚未发现IBD发病存在特异性致病菌。

NOD基因突变致使NF-κB活性下调，这一点与过度炎症反应诱发IBD的产生似乎有悖。但是研究表明NF-κB同时是NOD和TLR的效应器，后者激活NF-κB的程度更大 ^［52］；另一方面正常的NOD蛋白对TLR信号通路有抑制作用 ^［53］，当NOD突变时，使得TLR通路高度活化，刺激更多NF-κB的产生。NOD2和ATG16L1具有相互作用，NOD2招募ATG16-ATG5-ATG12到质膜上的细菌入口诱导吞噬泡的聚集并形成自噬小体，后者释放溶酶体进行抗菌。同时NOD2和ATG16L1的协同膜定位可以加强MHCⅡ的抗原识别和结合能力，而诱发次级免疫反应。在病理情况下，NOD2突变不仅使NF-κB、ROS、防御素表达下调，而且不能与ATG16L1结合，自噬小体形成受阻。ATG16L1突变后，则不能与NOD2形成有功能的复合体，亦不能形成自噬小体，免疫能力降低而细菌大量入侵，导致CD的发生 ^{［25，28］}。但NOD2、ALG16L1基因突变在西方CD患者中有较高表现型，这些突变位点在中国CD患者中却均没有发现异常，提示IBD发病存在种族、地域与基因背景差异 ^［54］。

IBD发生的假设可分为3大步。第一，起始反应：肠黏膜屏障受损，通透性增加。肠腔内抗原物质向肠黏膜固有层移位并激活固有层天然免疫细胞，如肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞局部浸润，导致大量炎症细胞因子及介质的产生 ^［2］，所产生的炎症分子进一步损伤肠黏膜屏障。NK细胞释放的穿孔素、颗粒酶A可直接损伤上皮细胞 ^［55］。炎性肠黏膜局部表达增多的细胞因子诱导上皮细胞表达Fas，经固有层细胞高表达的FasL诱导上皮细胞发生凋亡，紧密连结蛋白的表达异常使肠黏膜通透性明显增高 ^［56］。第二，对外来细菌清除能力降低 ^［57］。IBD患者上述黏液屏障结构的改变，导致黏蛋白功能下降，防御素产生减少，黏液层变薄，不能有效地清除肠黏膜表面所黏附的细菌，黏液层中细菌含量增多，容易诱导、加剧肠黏膜炎症反应。NOD2、ATG16L1和IRGM 基因多态性导致自噬作用减弱，ROS产量下降，这些均使机体对外来细菌清除能力降低 ^{［25，28］}。第三，代偿性适应性免疫激活 ^［57］，天然免疫的缺陷导致外来细菌大量入侵，肠道免疫耐受被打破。内源和外源性细菌共同作用于肠道，进入固有层。吞噬细胞进行吞噬，并释放促炎因子和趋化因子将信号传递给T细胞。使得适应免疫过度激活。IL-23/TH17轴的致IBD作用已被广泛研究，同时调节性T细胞功能被抑制 ^［40］，其下调炎症反应的能力降低。IBD的产生是过度的适应性免疫反应激活的结果。

总之，IBD是遗传、肠菌及免疫系统相互作用的结果，可以认为IBD是有遗传易感性的患者肠黏膜系统免疫失调性疾病。肠黏膜免疫系统存在促炎和抗炎之间的生理平衡，一旦失去这种平衡，就会发生IBD。肠黏膜屏障破坏与肠菌的参与，启动了失衡的肠道天然免疫与适应性免疫反应，最终导致肠道慢性炎症的病理过程和临床表现。IBD发病机制的进一步阐明，将会加速IBD分子靶标和治疗药物的研究与开发。

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