遗传学研究对于揭示炎症性肠病（IBD）的发病机制有着重要作用，随着全基因组关联研究（GWAS）的开展，已有超过163个的位点被确定为IBD的易感基因位点。但是绝大多数GWAS都是由西方发达国家开展的，而有研究显示不同地域、种族及民族的IBD易感基因存在较大的异质性，因此，有必要针对东方人群IBD的遗传学进行研究，总结东西方IBD遗传学的差异，寻找我国IBD遗传学标志物，制定我国IBD防治措施。

不同地域、种族或民族人群的IBD流行特点差异非常显著，虽然IBD的发生和发展是遗传、免疫、环境因素综合作用的结果，且各种因素所起作用的重要性尚无定论，但最直接的观点一般认为遗传因素在其中起到了重要作用。亚洲人群IBD的患病率比西方人群低，表明亚洲人的IBD易感基因可能比西方人要少 ^［1］。为了更直观地展示东西方人群的遗传学差异，下文将从IBD的家族聚集现象和双生子研究以及易感基因等方面进行详细介绍。

一直以来，国内外的研究者都认为相比西方而言，亚洲的IBD家族聚集现象并不普遍。一篇2008年的亚洲IBD流行病学综述提出亚洲UC患者具有家族史的病例仅仅在1.6%～4.5%之间，低于西方国家报道的8%～14% ^［2］。我国早年的2项研究也报道中国UC的家族聚集现象并不普遍，大约在1.5%～5.6%之间 ^［3，4］。意大利学者于2012年在意大利南部开展的一项家族聚集现象研究纳入了527例UC和468例CD以及562例正常对照，发现家族史阳性的比例UC为13.6%，CD为15.8%，正常对照仅为3.7% ^［5］。而美国学者也于2011年在犹他州开展了一项大规模的家族聚集现象研究，纳入了3976例UC和3601例CD，分别调查了患者的1级亲属、2级亲属以及表兄妹中的发病情况，发现UC患者1级亲属、2级亲属以及表兄妹的患病人数比例分别为0.85%、0.28%以及0.30%，CD患者1级亲属、2级亲属以及表兄妹的患病人数比例分别为1.02%、0.27%以及0.32%，IBD患者总的1级亲属、2级亲属以及表兄妹的患病人数比例分别为1.30%、0.51%以及0.56%，都远远大于对照者各级亲属中的患病人数比例，提示IBD的家族聚集现象非常明显 ^［6］。在东亚和东南亚，日本、中国香港、韩国和新加坡都报道了CD的家族聚集现象，这些研究中的CD患者家族史阳性率在0～3%之间，大大低于西方的研究结果 ^［7-9］。而在西亚，伊朗、黎巴嫩和以色列的研究显示这些国家的IBD人群较东亚人群有更明显的家族聚集现象，患者的家族史阳性比例为UC：13.4%～26.1%，CD：12.9%～19% ^［10-12］，与西方国家的数据比较接近。值得一提的是，亚洲人群的低家族聚集现象似乎不能仅仅靠这些研究中家族史的定义不同来解释。韩国的2项研究 ^［8，13］发现随着其国内IBD患病率的增加（从2001年的19.81/10万到2005年的42.11/10万），家族史阳性率也增长了1倍（从2001年的1.3%增长到2005年的2.7%），这个发现支持了一个假设即亚洲人群中的低IBD家族聚集现象与低患病率密切相关 ^［1］。另外，还有一个证据支持这个假设，即韩国的IBD家族聚集现象的人群相对危险度为13.8，跟西方国家的10～15非常接近 ^［14］。

在IBD的研究中，双生子研究被认为是非常有用的工具和手段。假设IBD的发病完全是由遗传因素决定的，那么同卵双胞胎的发病一致性理论应该达到接近100%，异卵双胞胎的发病一致性理论应该达到50%。相反，如果疾病完全是由环境因素或者外部因素决定的而与遗传因素无关，那么同卵双胞胎和异卵双胞胎发病的一致性应该基本一致。目前亚洲尚缺乏双生子研究的报道，主要的双生子研究集中在欧洲 ^［15-18］。这些研究报道的同卵双生子CD发病一致率在20%～50%之间，而同样环境下成长的异卵双生子的CD发病一致率还不到10%。关于UC双生子的研究同样显示了遗传因素的作用，但是较CD而言，遗传因素的作用更弱，即同卵双生子UC发病一致率在14%～19%之间，而异卵双生子的UC发病一致率在0～7%之间。双生子研究显示同卵双胞胎之间的IBD发病一致性最高不超过50%，提示环境、感染等其他因素同样在IBD的发病机制中有重要的作用。

尽管通常认为至今为止发现的IBD易感基因最多只能解释不超过25%的遗传效应，但是全世界的研究者仍然认为遗传因素对IBD发病贡献巨大。遗传学研究开启了探索IBD本质的窗口，也为后续的功能学研究和相关的免疫学、微生物作用、信号通路、表观遗传学以及药物基因学等研究提供了线索和依据。

自全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）开展以来，已确定了超过163个IBD易感基因，其中的110个是CD和UC的共同易感基因，23个是UC的易感基因，38个是CD的易感基因。然而，这些广为人知的GWAS都是由西方国家在2012年之前开展的，且针对的人群都是白种人。在2012年之前亚洲IBD相关的GWAS仍然是空白。2012年之后西方和亚洲各开展了数项新的GWAS研究，进一步扩展了IBD的易感基因数量，也体现了东西方IBD易感基因的巨大差异。

美国学者于2012年发表了1篇GWAS，研究以探索美籍犹太人CD患者的易感基因为目的，在第一阶段的芯片筛选中纳入了来自10个犹太人队列的907例CD患者和2345例对照者，第二阶段的验证实验中也纳入了较大样本的CD患者和对照者。最终，他们确定了9个已知的CD易感基因和提示了4个新的候选易感基因即 RPL7、 CPAMD8、 PRG2和 PRG3 ^［19］。另外一项南欧洲的GWAS研究在第一阶段的筛选中纳入了西班牙的1341例CD患者和1518例对照者，在重复验证中纳入了1365例CD和1396例对照者，这项研究发现了一个新的易感位点rs4820425，位于 RBX1 基因和 EP300 基因之间 ^［20］。挪威学者则于今年开展了一项关于UC和原发性硬化性胆管炎（PSC）的GWAS研究，样本规模同样庞大，最终发现 GPR35 （rs3749171） 与UC 和 PSC都相关，而 TCF4 （rs1452787） 则仅仅与PSC相关，不与UC相关 ^［21］。

亚洲近2年发表的3篇GWAS研究集中在日本和韩国。日本学者于2013年发表的GWAS研究纳入了筛选阶段的372例CD患者和3389例对照者，重复验证阶段的1151例CD患者和15 800例对照者。该研究确定了2个新的不同于西方的易感基因位点，位于染色体4p14的rs1487630，以及位于13q14 SLC25A15- ELF1- WBP4区域的rs7329174 ^［22］。另外2项研究则都是由韩国学者开展的。一项关于UC的GWAS研究确定了3个易感性位点，但是这3个位点也都是白种人的UC易感位点，这显示了不同种族之间的UC易感基因可能有较大的重叠 ^［23］。在另外一项最新的GWAS研究中，韩国学者纳入了本国的2311例CD患者以及2442例对照者开展第一阶段的芯片筛选实验，以及较大数量的CD患者和对照者开展后续的验证实验。这项研究共发现了3个新的易感位点，包括4p14 上的rs6856616位点，10q25上的rs11195128位点和 11q13上的rs11235667位点，提示 ATG16L2 和（或） FCHSD2基因会成为CD新的易感基因 ^［24］。

我国至今仍未发表IBD的GWAS研究，但由夏冰教授主持的我国Immunochip研究结果即将成文发表。该研究纳入了652 例患者，450 例CD患者 和700 例健康对照者，发现了多个IBD易感基因位点，其中有3个新的CD易感位点是国内外的首次发现。在该研究中，UC的21个易感位点（ P<5×10 ^-7）都位于HLA Ⅱ类基因区域，这与西方的研究结果类似。在新发现的3个CD易感基因位点中，rs410852位点对应的候选易感基因为 LILR3。目前该课题组开展的易感基因表达验证实验也证实了LILR3蛋白在CD患者中明显升高，提示 LILR3基因可能在CD的发病中有重要作用，也提示了东西方易感基因的差异。这些研究成果也将有助于推动对我国IBD遗传学研究的进步和发展。

除了GWAS以外，还有许多关联性研究也为认识IBD的遗传易感性做出了巨大贡献，同时这些研究也揭示了东西方易感基因的巨大差异。韩国学者Jae Hee Cheon在最近的一篇综述中较为系统地总结了IBD主要易感基因的东西方之间的差异（表6-1 ^［14］）。这些差异提示我们针对不同种族、民族、地域开展特定的研究将有助于加深我们对IBD复杂性的认识，也为将来的个体化治疗提供了更有力的依据。

GWAS已经确定的163个IBD易感基因基本上都是西方白种人的IBD易感基因。最近几年，虽然日本、韩国也通过GWAS研究发现了个别新的易感基因，但东方人群的IBD易感基因基本上是通过候选基因关联性研究获得的。现将东方人群包括东亚、南亚和西亚主要的IBD易感基因总结如下，需要特别说明的是本文将重点介绍东亚人群IBD的易感基因，而对已被广为认知的西方人群的主要易感基因例如 NOD2/CARD15及自噬基因等将只做简单介绍。

IL23/Th17信号通路是一条非常重要的信号转导通路，它对于促进幼稚T细胞分化成为Th17细胞，维持Th17细胞存活以及增加细胞活性起重要作用，从而成为近些年来被广泛研究的热点 ^［25］。Th17细胞是CD4 ⁺T细胞一种亚型，以分泌IL17为特征。传统的IBD发病的免疫学机制认为，Th1/Th2型细胞因子失衡理论占有主导地位，CD被认为是Th1型细胞因子IL-12/IFN-γ/TNF-α介导的炎性疾病，而以Th2细胞为主的黏膜免疫应答则在UC中占优势，利用抗细胞因子抗体如TNF-α抗体治疗有效是有力的证据。但随着对Th17细胞及其相关研究的深入进展已经改变了对IBD发病免疫学机制的传统认知。在动物模型以及IBD患者的研究中均显示Th17细胞及其分泌的炎症细胞因子表达增加和Th17细胞介导的免疫反应持续增强与IBD的发生发展密切相关 ^［26］。

近年来，欧美多个GWAS和深度重复测序发现了IL23/Th17细胞通路中多个基因与IBD发病显著相关： IL23R、 IL12B、 STATA3、 JAK2、 IL- 10、 IL22、 IL26 ^［27-29］。这些研究进一步确认了IL23/Th17通路在IBD的免疫学发病机制中的主导作用，也突出了IL23/Th17细胞通路相关基因在IBD的遗传易感性中所起的重要作用。IL23是由p19（由IL23基因编码）和p40（由IL12B基因编码）两个亚单位组成，是促炎因子，它与IL23R相互作用维持效应Th17细胞存活并使之增生活化，导致器官特异性炎症反应。在分子空间构型上，IL23R与JAK2激酶毗邻，位于JAK2激酶结合结构域内，任何导致JAK2激酶活化的信号均可使转录因子STATA3磷酸化，STATA3磷酸化后将激活酪氨酸激酶2（TYK2），最终导致在Th17细胞增殖分化中的关键转录因子RORγt活化，从而启动CD4T细胞向效应性Th17的分化，IL17细胞因子的产生，继而导致过度免疫引发肠炎。另外，Janus激酶信号转导和转录激活因子（如JAK2/STAT3）途径是多种细胞因子的信号转导途径，涉及免疫、细胞增殖分化、细胞凋亡、炎症等多种生理和病理生理过程。IL-10细胞因子调节的信号也能使STAT3磷酸化，通过IL10-STAT3-MAPK信号通路参与Th17细胞调节的炎性反应。IL22和IL26由Th17细胞分泌，参与宿主防御、肠道细菌监视、抵制肠道炎性反应。

大量西方的研究证实 IL23R是IBD的易感基因，然而亚洲尤其是东亚的研究成果则与西方存在较大差异。1项日本的病例对照研究显示，CD患者中10已知的 IL23R的SNPs位点中，只有2个位点即rs11209026和rs11465804可以在该人群中得到确认，但是却与CD易感性无关 ^［77］。韩国的1项研究共分析了 IL23R的5个SNPs，发现2个基因突变rs1004819 和rs1495465会增加CD的发病风险，并且这两个突变可能与狭窄和穿孔关系密切 ^［78］。我国学者在汉族人群中开展的1项研究表明，已知的35个 IL23R SNPs与CD都不相关，而一个新的非同义位点rs11465788（Gly149Arg）与CD易感性相关，尤其是在非狭窄和非穿透型的患者中 ^［30］。而以色列的1项研究发现在犹太人中，IL23R编码突变等位基因R381Q会降低CD的易感性 ^［31］。

Tumor Necrosis Factor Superfamily Member 15 （ TNFSF15）中文名称为肿瘤坏死因子15，又叫做肿瘤坏死因子样配体1A（TNF-like ligand 1A， TL1A），是新发现的肿瘤坏死因子超家族细胞因子，其结构与其他TNF家族成员类似。

大量证据支持 TL1A在IBD发病中的重要作用。正常组织中很难检测到TL1A，而IBD患者循环以及肠组织中TL1A水平较正常人显著增高。作为一种共刺激分子，TL1A参与免疫应答的调节。研究发现，TL1A通过与配体DR3结合，能促使初始T细胞向Th1和Th17分化，而且也能增强Th1和Th17的效应功能。而且，TL1A敲除小鼠IFN-γ+CD4 ⁺T细胞数量显著减少，Th17增殖、分化也出现障碍；此外，研究也发现，DR3在Th17表面选择性增加，通过结合TL1A，Th17免疫应答显著增强；但关于TL1A对Treg功能的影响，研究结果矛盾 ^{［32，33］}。然而，还有研究发现TL1A/DR3对初始T细胞致敏以及向Th1、Th2或Th17分化并不必要，但对病变部位T细胞聚集和细胞因子分泌十分重要，因为DR3敲除小鼠EAE、过敏性肺炎症状明显改善，靶器官效应T细胞数量显著减少，说明TL1A/DR3缺陷影响效应T细胞的增殖和功能 ^［34］。

通过以上机制，TL1A参与多种自身免疫病的发生、发展。研究发现， TL1A或 DR3敲除小鼠，或使用TL1A中和抗体后能显著缓解肠炎、EAE等自身免疫性疾病 ^［32-34］；而结构性表达 TL1A的转基因小鼠也出现肠炎样组织学改变 ^［34］。

有研究发现IBD患者肠组织 TL1A表达增加，黏膜固有层巨噬细胞，也包括T细胞和浆细胞，系TL1A的重要来源；TL1A的增加与炎症严重程度成正比；CD患者固有层中巨噬细胞和T淋巴细胞TL1A染色阳性。TL1A受体DR3主要在致敏的CD4+T细胞表达，在巨噬细胞表面也有表达。TL1A与DR3结合，能促进巨噬细胞吞噬受体的表达，增强其对氧化低密度脂蛋白的摄取，进而向泡沫样细胞转变 ^［35］。

遗传学研究支持TL1A与IBD相关。 TL1A是目前发现的唯一与亚洲和高加索人种IBD均相关的易感基因，也是全基因组关联研究发现的第一个IBD易感基因。研究发现， TL1A基因多态性与日本人和韩国人CD相关 ^{［36，37］}；此外，还有研究对日本人和英国高加索人中同时存在的5个SNP进行连锁分析，定义了3个主要单倍型（Haplotype）：A、B和C，其中，Haplotype A与IBD正相关，Haplotype B与IBD负相关；另一项针对日本人群的重复研究也证实 TL1A与CD相关，但未发现与UC的相关性，美国IBD患者的重复研究虽未能证实Haplotype A与CD或UC正相关，但发现CD和UC患者Haplotype B携带率低于正常对照，这种现象在非犹太患者中尤为显著，提示Haplotype B系保护性单倍型，此外，来自多中心的研究结果也是如此 ^［67］。

国内学者针对484例IBD患者（340例UC，144例CD）和500例正常对照的病例-对照研究发现， TL1A基因的5个 SNP位点rs3810936、rs6478108、rs6478109、rs7848647以及rs7869487与中国CD患者显著相关 ^［120］，日本和高加索人群的易感单倍型Haplotype A在中国CD患者中的频率显著高于正常对照。

功能性研究也发现，转录因子GATA结合蛋白-3（GATA binding protein-3，GATA-3）能与tnfsf15_35-T等位基因结合，但不能与tnfsf15_35-C等位基因结合。而GATA-3能启动Th2型免疫反应，抑制Th1型细胞因子的表达。这些结果提示，tnfsf15_35-C等位基因降低转录因子GATA-3的结合率，引起TL1A转录抑制缺失，进而导致TL1A过量表达，促进Th1型免疫反应，最终诱发并加重CD。而且， TL1A单倍型B的IBD患者外周血单核细胞在接受FcγR刺激后，产生更高水平的TL1A ^［38］。这些结果说明， TL1A的基因多态性改变，可能通过影响固有层巨噬细胞TL1A基因的转录和翻译，引起固有层巨噬细胞功能改变，参与IBD发病。从中可知， TL1A基因多态性能影响TL1A的转录和翻译，异常表达的TL1A可能通过调节CD4 ⁺T细胞功能，参与IBD的发生、发展。

人类细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4， CTLA4）基因定位于第2号染色体q33区，主要表达在激活的T细胞表面，是重要的T细胞活化负性调节因子。 CTLA4为单拷贝基因，大小约4kb，包括4个外显子和3个内含子，编码237个氨基酸。在氨基酸水平上，人和小鼠的CTLA4具有76%的同源性，从胞外区到胞内区，蛋白的同源性逐步升高，并且两者胞内区的氨基酸序列完全相同。CTLA4有全长型CTLA4（flCTLA4）和可溶性CTLA4（sCTLA4）两种形式，由CTLA4基因不同的转录子编码。

T细胞活化需要双信号要求，第一信号由T细胞受体TCR与MHC抗原肽的结合提供，此过程为抗原识别。第二信号又称共刺激信号，由APC表面的共刺激分子与T细胞表面相应受体结合而提供。如果T细胞仅接受第一信号，而缺乏第二信号，将引起T细胞克隆无能，甚至凋亡。多个共刺激途径均可参与第二信号的传递，其中APC表面B7（包括B7-1和B7-2）分子与T细胞表面CD28、CTLA4结合而形成的B7：CD28/CTLA4是传递第二信号、参与T细胞激活、产生抗原特异性免疫应答最重要的共刺激途径。CTLA4作为CD28的拮抗剂，竞争性地与APC表面的相应配体B7结合，从而下调T细胞反应。CTLA4表达降低或者功能缺失很可能会导致免疫反应增强而导致炎症反应加重。有资料显示，敲除CTLA4基因的小鼠，出生后2～3周淋巴细胞增生紊乱，免疫组织结构破坏，出现多个器官的炎症浸润，3～4周全部死亡 ^［39］。

CTLA4还可调节T细胞分化，有实验研究发现在Th细胞分化过程中CTLA4可抑制初始CD4 ⁺T细胞向Th2细胞分化，而不抑制向Th1细胞分化，一旦分化完成，CTLA4可同时抑制Th2 和Th1细胞细胞因子的产生。有人发现用抗CTLA4抗体阻断CTLA4/B7导致Th1细胞介导的自身免疫病的发生。因此，CTLA4 参与调节T细胞的分化，介导T细胞耐受，下调T细胞反应，维持细胞免疫平衡，在防止自身免疫性疾病、抗过敏、抗外源性病原体免疫等方面发挥重要作用。

迄今，已陆续发现多个 CTLA4基因多态性位点。并被用于研究自身免疫性疾病的遗传易感性 ^［40］。欧美国家研究证实， CTLA- 4基因与Ⅰ型糖尿病、甲状腺亢进、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎、多发性硬化、类风湿关节炎、乳糜泻等多种自身免疫性疾病遗传易感性相关 ^［41］。Ueda ^［42］等发现 CTLA4基因CT60 位点A/G基因多态性可以影响flCTLA4和sCTLA4mRNA的表达，并影响flCTLA4与sCTLA4mRNA的比例。常见的多态性位点主要包括启动子-1772位点T/C、-318位点C /T；外显子1+49位点A/G、外显子2+2841位点G/A，外显子3中双核苷酸重复序列等。此外，还有159 位点C/G碱基的互换及MH30、JO27-1等 ^［43］。 CTLA4基因多态性具有生物学行为，研究发现 CTLA4启动子-318位点与外显子1+49位点可影响CTLA4 mRNA及蛋白的表达。Malquorid等报道 ^［44］ CTLA4（AT）n重复序列的长度能够影响mRNA的稳定性。同时Atabani 等研究发现 CTLA4基因多态性影响调节性T细胞频率 ^［45］。我国学者在汉族人群中以UC患者为研究对象，对 CTLA4-1661位点、CT60位点、微卫星、-318位点、+49位点等多态性和UC易感性进行了相关性研究，发现 CTLA4-1661位点A/G、C-658T和微卫星长片段（≥118bp）与UC相关 ^［46］。而日本学者发现G+6230A位点A/A基因型的频率在UC患者中降低 ^［47］。

主要组织相容性复合体Ⅰ类基因是一组免疫反应相关基因，编码主要组织相容性抗体，在机体内起重要作用。 MIC基因与 MHC基因紧密相连，它们拥有一个高度同源序列（图6-1 ^［48］）。但MIC基因中同源序列的分子结构、功能和组织分布情况与 MHC基因中的不尽相同。这一现象提示 MIC基因可能与MHC相关疾病有关联。MIC基因包括 MICA、 MICB、 MICC、 MICD、 MICE、 MICF 和 MICG。但是，在这些基因中，仅 MICA和 MICB能够在机体内表达并发挥功能。

尽管HLA-Ⅰ分子在人体内分布广泛，然而 MIC基因却主要表达在胃肠道内皮细胞、上皮细胞和角质形成细胞中。MICA和MICB主要表达在肠上皮细胞表面，研究表明， MICA/B基因及其配体NKG2D是一个重要的信号通路，如果该通路受损，则会导致慢性组织炎症发生 ^［49］。

MIC基因在肿瘤免疫反应中也起作用。目前几种肿瘤细胞中已经检测到MICA/B表达物，它们能激活V _δ γδ T细胞，并产生免疫效应。在转基因小鼠中，MICA诱导功能异常的NKG2D，无法激活NK细胞和CD8 ⁺ T 细胞并杀灭肿瘤细胞 ^［50］。进一步研究表明，MICA/B能够通过DAP与NKG2D结合，激活γδ T细胞、CD8 ⁺ T细胞和NK细胞，并在肿瘤、炎症和自身免疫中发挥作用。

MICA/B基因与NK细胞的相互作用也存在于小鼠急性肠移植排斥反应中。在胰腺和肾脏移植样本中也能够检测到 MICA基因表达。这一进程可能与抗MICA抗体有关。有一项研究显示，在肾移植患者的血清中存在抗MICA抗体，并且其浓度与急性移植反应的严重程度紧密相关 ^［51］。

已有报道显示 MICA/B多态性与IBD相关（表6-2）。一些研究显示， MICA多态性与UC相关。与对照组相比，日本UC患者具有显著的高水平 MICA A6等位基因及表型频率。然而，在随后的研究中，他们认为与 HLA- B52基因的连锁不平衡是导致这一现象的真正原因 ^［52］。国内的研究也显示，UC患者的 MICA- A5.1、 MICA- 129突变等位基因G 和MICA mRNA显著高于对照。同时，UC患者血清sMICA 水平也升高 ^［53］。国内的研究还发现 MICB0106与UC呈显著正相关，尤其与广泛性结肠炎、男性、年龄大于40岁显著相关 ^［54］。另外，在UC病例和女性病例中， MICB- CA18所占比例较高 ^［55］。

Toll样受体是模式识别受体的成员，它们在启动肠道固有免疫中有重要作用。Toll样受体是一种表达在肠道上皮细胞上的典型的跨膜蛋白，细胞表面和胞内都有分布。肠道中TLR信号通路已被证实参与了上皮细胞增殖，IgA产生，紧密连接的维持以及表达抗菌肽 ^［56］，而这些都是保证健康上皮屏障至关重要的功能。Toll样受体还参与了肠道B细胞的归巢，小肠同种异体移植物的免疫排斥，肥大细胞的招募以及活化肠道黏膜的免疫细胞如树突状细胞和巨噬细胞。

Toll样受体对于检测胞外或细胞内涵体内的细菌具有重要作用。迄今为止，至少有10种Toll样受体家族成员在人类中得到确认 ^［57］。有证据表明 TLRs突变造成感受细菌功能受损从而作为一个危险因素增加了CD易感性。不同的toll样受体可以识别不同的抗原相关分子模式（PAMPs），例如TLR2识别脂质胞壁，TLR4识别脂多糖，TLR5识别鞭毛，TLR9可以使CpG DNA和病毒DNA甲基化。一旦上述任何一个受体被活化，就可以通过髓系分化因子88（MyD88）将信号转导给NF-κB，最终到胞核使其与特定DNA区域结合，启动促炎因子的转录 ^［58］。

TLR4是被最为广泛研究的Toll样受体，主要表达在正常结肠上皮。当受到LPS刺激后从上皮底部迁移到基底部 ^［59］。TLR4识别LPS需要2个共受体，CD14和MD-2. TLR4和MD2的表达受到Th1型细胞因子如IFNγ的正向调控以及Th2型细胞因子如IL4、IL13的负向调控。CD患者肠道炎性部位的活检组织检测显示表达TLR4的细胞增多，TLR4mRNA和蛋白水平也增高 ^［60］。

尽管TLRs的功能学研究和国外的研究都证实TLRs在IBD发病中有重要作用，但是中国和韩国的研究结果与西方和日本的结果有很大不同。一项韩国的研究显示，TLR1、2、4、6以及CD14基因多态性与韩国人IBD无关 ^［61］。而国内学者也发现TLR4和CD14基因与UC无关 ^［62］。但是两项研究中日本学者分别发现TLR2、CD14和TLR9多态性与UC相关 ^{［63，64］}。还有一项国内的研究发现，采用反转录PCR和免疫组化的方法发现TLR4、CD14以及NF-κBp65的mRNA和蛋白水平在UC患者中显著上调，揭示其可能在UC发病中起作用 ^［65］。

NOD2/CARD15是第一个被发现的IBD易感基因，在西方人群中它已被证实为CD发病的独立危险因素，大约20%的白种人和犹太人可发现有意义的基因突变，但是在亚洲尤其是东亚，还没有发现与疾病相关的主要突变位点，见表6-3。

中国香港学者Siew C. Ng ^［66］开展的一项meta分析纳入了土耳其、伊朗、日本、韩国、中国、印度以及马来西亚的12项研究，发现在土耳其和伊朗CD人群中可出现 NOD2的主要变异R702W、G908R、1007fs，而在日本、韩国、中国汉族、印度、马来西亚CD患者中这三种变异形式是缺失的。但是另外两个致病性突变SNP5和JW1在马来西亚和印度CD患者中可以检测到。在马来西亚的CD患者中，SNP5与印度裔患者强烈相关，而JW1与华裔、马来裔和印度裔强烈相关。印度的UC患者中检测不到常见的 NOD2变异SNPs，但是在北印度的UC患者中可以检测到SNP5突变。

自噬基因主要包括Autophagy 16-like 1（ ATG16L1）和Immunity-related guanosine triphosphatase M （ IRGM），最早是在西方国家开展的GWAS中被确认为CD的易感基因 ^［67］。自噬基因在体内受损细胞器和老化物质的降解，宿主针对胞内细菌的防御以及抗原呈递细胞（APC）能力的增强等方面有着非常重要的作用 ^［68］。虽然西方多项研究都表明了自噬基因与IBD发病相关，但我国、日本、韩国的研究均没有发现二者之间有类似的关联。 IRGM多态性与IBD易感性关系在东西方之间的巨大差异，提示了东西方种族和民族之间的巨大异质性。

HLA又称人类主要组织相容性复合体，位于染色体6p21.1-23，由Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类等三类基因构成，国外研究显示其与UC发病密切相关。在这三类基因中，又以Ⅱ类基因与UC关系最为密切。HLAⅡ类分子主要表达在抗原提呈细胞如B细胞、树突状细胞和巨噬细胞等，活化的T细胞和胸腺上皮细胞上也有表达。它是由α/β两条链非共价结合而成的二聚体糖蛋白，是免疫球蛋白超家族成员。经典的HLAⅡ类分子包括HLA-DP、HLA-DR以及HLADQ。早些年的研究证实 HLA- DR基因多态性与日本和韩国UC发病相关 ^{［69，70］}，但我国的研究发现中国汉族人群 HLA- DR与UC不相关 ^［71］。在亚洲还有许多关于基因多态性与IBD关系的研究，如我国的一项研究发现 Fas- 670基因多态性与IBD不相关 ^［72］。日本人中IBD5基因与UC和CD都不相关 ^［73］，但 SLC22A4和 DLG5与CD却有微弱的关联 ^［74］。印度的一项研究还发现MDR1是北印度人群UC的易感基因，并可能与激素应答相关 ^［75］。我国学者开展的一项研究发现 IL17F可能是UC的保护性基因 ^［76］。

目前，亚洲多个区域包括我国在内，IBD的发病率都在逐渐升高，但是IBD的发病机制依然是困扰广大科研和临床工作者的巨大难题。遗传因素对IBD的致病作用对于东西方来说都是毋庸置疑的。总之，东西方之间IBD易感基因的人群特异性差异是非常显著的。开展基于特定种族、民族人群的IBD易感基因及其功能学研究将有助于确定不同区域IBD的致病原因，而这也有助于科研和临床工作者找出IBD具体的发病机制和更优化的治疗措施。

无论是基因研究，还是其他类型的研究，其最终目的都是为了能够阐明IBD的发病机制，进而寻找到理想的治疗靶点，以期能够治愈和预防IBD，甚至实现个性化的治疗和预防。虽然目前的研究成果和研究水平离最终治愈IBD和有效预防IBD的目标相去甚远，但是经过国内外学者的不懈努力，有关基因检测在IBD预防和治疗方面的研究也取得了初步的进展。

在CD中，数种基因型与病变累及部位相关。英国白人队列研究显示，携带变异性NOD2等位基因的人群，尤其是携带Leu1007fsX1008突变基因型的人群，回肠病变似然比增加了4倍 ^［79］，同样地，其他两种NOD2多态性得出相似结果，但其趋势较弱。所有杂合子及纯合子CD病人病变均累及回肠（OR 30.3， P<0.0001） ^［79］，但后续研究证实NOD2与回肠病变之间并无特殊联系，而是与纤维狭窄相关 ^［80］。自噬通路相关基因的突变也与回肠病变相关，但一致性并不高。ATG16L1 位点T300A突变与回肠型CD相关，即携带此罕见等位基因患者回肠病变发生率升高2倍 ^［81］。而这两种基因与同种表型相关也暗示两者功能上有重叠，NOD2与自噬相关基因的变异与不同潘氏细胞颗粒分布，潘氏细胞功能及微生物清除受损相关 ^［82-83］。疾病的风险和临床表现的协同效应也间接证实了基因的功能重叠。Wnt通路的转录因子（TCF4）变异及C-反应蛋白基因中纯合或杂合+1059 G/C多态性与末端回肠型克罗恩病也相关 ^［84-85］。

非回肠型CD的关联分析较少。德国人群研究发现STAT4 基因单核苷酸多态性（SNP）rs7574865与结肠型CD相关 ^［86］，HLA-DRB1 （DR3） 等位基因与结肠型CD相关 （11.5% vs. 0.4%） ^［87］。而肿瘤坏死因子受体超家族TNFRSF1B多态性与CD结肠受累呈负相关，且不依赖于NOD2 ^［88］。在Wnt通路中转录因子（TCF4）的纯合基因和NOD2（leu1007fsx1008）的纯合基因与CD上消化道病变相关 ^［84］，而巨噬细胞移动抑制因子启动子区的多态性似乎与保护上消化道不受累相关 ^［89］。

NOD2的突变与并发瘘管相关，但不能预测肛周病变或相关并发症，且NOD2突变可能与肛周病变呈负相关 ^［90］。NOD2纯合基因与肛周病变相关，而在不同SNP中，R702W突变与肛周病变呈正相关（OR，1.48），而G908R突变与肛周病变呈负相关（OR 0.56） ^［91］。而在比利时人群研究中，NOD2变异与肛周病变风险降低相关（OR 0.56，95%CI 0.38～0.83） ^［90］。而在一项荟萃研究中，证据累积权重显示携带G908R 突变的患者肛周病变可能性可降低60%（RR 0.40，95% CI 0.19～0.83） ^［92］。而CDKAL1及IRGM多态性与肛瘘相关，尽管重复性较低 ^{［90，93］}。

相比而言，在UC中，表型（病变范围，病变活动度及难治性病变）相关的基因型研究甚少。对114名UC患者及102名CD患者进行HLA-DRB1不同等位基因进行关联分析，进行Bonferroni校正后，HLA-DRB1基因与CD及UC均无相关性，却发现HLA-DRB1 （DR13）等位基因与全结肠炎显著相关 ^［87］。然而，即使在全结肠炎的患者中，携带这一等位基因也非常罕见（5%）。而在远端UC中，这一等位基因出现频率略高，但仍然较罕见（12.5%）。苏格兰人群中，一多药耐药基因（MDR1）多态性与广泛性结肠炎相关 ^［94］。

在CD中，NOD2变异与儿童及成人的手术需要最相关，研究表明NOD2变异手术风险增加3倍，且这种风险独立于NOD2和狭窄之间的关联 ^［95］。携带至少一种NOD2突变型等位基因的患者，其肠切除风险增加50% ^［91］。一项包含17中混杂研究的荟萃分析得出相似结论，但对于手术风险的预测，携带一种NOD2等位基因混杂灵敏度为0.31，其与两种均低于0.27，因此无法证实NOD2与手术需要之间的关系是否依赖于其与回肠型CD或狭窄之间的相关性 ^［92］。一项比利时队列研究发现，校正NOD2与回肠受累及狭窄之间的关联后，NOD2与小儿CD病程早期外科手术的风险升高相关 ^［90］。其他基因如IRGM 基因（rs4958847）也与手术需要相关 ^［96］。对再次手术需求的预测研究较少，但有限的研究证实NOD2基因突变对于再次手术需求有一定预测作用 ^［95］。

在UC中，GWAS研究对比了324例难治性UC及537例治疗效果较好的UC患者，并因此得出风险评估系统，46种SNPs，涵盖了48%需行手术的突变，敏感度及特异性分别为79%和86% ^［97］。评分较低的患者需要进行手术的可能性较小而评分较高患者普遍需行手术治疗。这46种SNPs包括TNFSF15（TL1A），IL-10 （1q32.1），IL-12B （5q33.3）等 ^［97］。

对CD而言，遗传学在临床应用中对并发症的预测意义最大。不同研究对并发症定义不同，包括只包括透壁性病变，仅包括狭窄和两者都认为是并发症。一项研究证实46%的纤维狭窄型CD患者携带至少一个NOD2突变型等位基因，远高于无并发症的CD患者（24%） ^［80］。且这种关联与NOD2对疾病累及部位的影响无关，且有荟萃研究分析得出这种关系存在“剂量依赖”效应，即携带一个NOD2变异性等位基因与并发症关联较弱（RR 1.08，95%CI 0.96～1.21），携带两个突变型等位基因时相对危险度增加至1.41（95%CI 1.26～1.57），但其灵敏度较低，因其阳性似然比较低在临床应用中受限 ^［80］。NOD2突变型等位基因中G908R突变型与狭窄和透壁性病变均相关，且在显性模型中G908R是唯一一个与并发症独立相关的等位基因 ^［92］。其余如携带IL-12B基因附近区域的rs1363670 G 等位基因的纯合子，其发生狭窄的风险增加5倍 ^［90］，IRGM 基因rs4958847 G多态性与非肛周透壁性病变显著相关 ^［90］。尽管单个基因多态性与并发症相关，但是个体存在不同基因多态性，因此发生并发症的概率与风险易感基因与保护性易感基因之间相互作用有关，因此，有学者对1648名CD患者的5个基因进行分型（NOD2、ATG16L1、IL23R、DLG5及IBD5）并得出结论：单个基因多态性及整体的基因突变均与并发症相关，且大多数基因共同映射在某些信号通上，但仍需进一步研究来证实这些信号通路功能与并发症之间的关系 ^［98］。

25%～40%的IBD患者可出现肠外表现，其中最常见的肠外表现为累及轴骨的关节炎（1%～26%）或附肢骨关节炎（5%～20%） ^［99］。此外，约3%～10%的患者可出现强直性脊柱炎，且与HLA-B27阳性相关，尽管这种关联较非IBD 强直性脊柱炎弱 ^［100］。NOD2基因变异与肠外表现无关，而HLA相关基因变异与肠外表现强烈相关 ^{［87，98］}。HLA-DRB1（DR13）等位基因与UC肠外表现相关，而HLA-DRB1 （DR3）等位基因与CD肠外表现相关 ^{［87，98］}。英国一项研究表明HLA-B ^*58、HLA-B ^*27、HLA-DRB1 ^*0103与活动期IBD葡萄膜炎（IBD一种常见肠外表现）相关，前期研究证实后两种基因与外周动脉炎相关 ^［99］。此外，TNF-α启动子区（-1031C）变异与结节性红斑相关，与正常对照相比发病率增加了两倍 ^［101］。2%～10%的IBD患者会罹患原发型硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC），而GWAS研究显示位于染色体6p21，HLA-B位点附近的2单核苷酸多态性是PSC相关的风险因素 ^［102］。

流行病学证据表明，发病年龄早的IBD患者中遗传在致病过程中作用更大，且发病年龄早的CD患者较发病年龄晚的CD患者的家族成员更易受到影响 ^［25］。然而基因型对发病年龄的影响不一致，如NOD2基因型对发病年龄的影响尚存在争议，有两项研究证实，携带NOD2突变型基因型发病年龄较早，这种效应可能存在“剂量依赖效应” ^［91］，然而另外两项研究证实NOD2与发病年龄无关，其中一篇研究应用了多重比较检验 ^{［79，80］}。一些研究证实IBD5与STAT4等位基因变异IBD发病年龄相关 ^{［86，105］}。对2000名CD患者及1000名UC患者进行GWAS，结果证实IBD小儿发病与成年人发病之间的风险因素重叠，但其中2个SNPs：rs3024505 （IL-10）及 rs917997 （IL18R1）仅与小儿CD相关 ^［105］。

目前对治疗效果预测中使用最广泛的是巯嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase， TPMT）基因分型及酶的活性指导临床应用巯嘌呤类药物（如硫唑嘌呤、6 -巯基嘌呤）。TPMT ^*2、TPMT ^*3A、TPMT ^*3B和TPMT ^*3C等位基因变异与低TPMT活性相关，约4%～10%患者为杂合子，0.3%患者为纯合子。近来有系统综述发现基因型对酶活性预测灵敏度达80%，同时也发现携带酶活性降低基因的杂合子发生白细胞减少症的风险增加了4倍，而纯合子有相当大的骨髓毒性，但由于试验人数较少，效果评估并不精确 ^［106］。TPMT对巯嘌呤应用过程中骨髓抑制相关，但对巯嘌呤治疗效果的预测较为有限。肌苷三磷酸焦磷酸酶（inosine triphosphate pyrophosphatase，ITPA）基因多态性（c.94 C>A）与巯嘌呤治疗无效相关 ^［107］。

抗TNF-α抗体在IBD治疗中应用广泛，但不同个体治疗效果不同，有报道称仅30%患者应用抗TNF-α抗体后可达到缓解，许多患者最终治疗无效 ^［108］，而在我国，临床治疗IBD的抗TNF-α抗体价格昂贵，因此对抗TNF-α抗体治疗效果的预测至关重要。最初研究暗示TNF-α基因及其受体基因多态性可预测英夫利昔治疗效果。如携带 TNF-α或l淋巴毒素 A （LTA）基因多态性患者对英夫利昔无效 ^［109］。TNFR1A36 G多态性中携带G等位基因患者对英夫利昔治疗效果不佳 ^［110］。IBD5基因5q31位点纯合突变对英夫利昔治疗无效的可能性较未携带此变异基因者高出3倍 ^［111］。近来研究提出抗TNF-α抗体的抗炎效应可能是通过诱导凋亡来实现的，因此，细胞凋亡相关基因可能也会影响抗TNF-α抗体的治疗效果。研究证实Fas-ligand TT 基因型及caspase-9 CC/CT 基因型与英夫利昔治疗低反应性相关，后续研究提出细胞凋亡-药物-遗传指数（apoptotic pharmaco-genetic index，API），并将其划分为0-3分（0分为凋亡反应低，3分为凋亡反应高） ^{［112，113］}。当API≤1时，普通患者及CD合并瘘管缓解率分别为39.5%及28.6%，而API=2时分别为56.1%及44.9%，但是当API<1时，英夫利昔反应不佳（缓解率：15.8%），但在硫唑嘌呤治疗后缓解率提高至63.2% ^［113］。因此，在临床上治疗更应该个体化。

在UC中，基因预测疗效主要针对于糖皮质激素及英夫利昔两种药物。大约一般的患者在初始使用糖皮质激素后可立即达到缓解，且1年内糖皮质激素应用有效，但约四分之一的患者可发展为激素依赖或需要手术 ^［114］。其中多药耐药基因多态性（multidrug resistance gene，MDR）研究最为透彻。MRR过表达可引起P-糖蛋白介导的糖皮质激素外流从而导致激素抵抗。MDR1基因多态性与UC激素抵抗相关，一项研究发现MDR1基因21号外显子TT基因型与激素抵抗型UC患者对环保霉素治疗无效相关 ^［115］。近来应用GWAS对英夫利昔在小儿IBD中治疗效果进行评估，其中BRWD1，TACR1，FAM19A4，及PHACTR3位点与英夫利昔治疗无效相关 ^［116］。而自噬相关基因如ATG16L1，ITLN1及IRGM与糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂治疗效果相关 ^［117］。

随机对照试验证实，传统IBD治疗的降阶梯降阶梯治疗模式与新提出的升阶梯治模式相比，早期应用英夫利昔患者2年后黏膜完好的可能性较应用传统药物硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）大 ^［118］，SONIC试验证实CD早期联合应用免疫抑制剂AZA及英夫利昔较单独使用其中一种药物疗效好 ^［119］。不仅如此，临床症状对疾病的进展预测较为滞后，因此对不同个体进行不同治疗是必要的，即个体化治疗。

个体化治疗在肿瘤治疗领域取得了广泛性的成功，对同种肿瘤进行分子特征的检测，以此分为疾病亚型，根据疾病亚型选择治疗效果好的药物，已达到最好的效-价关系。

IBD的个体化治疗存在着挑战和困难，例如：单中心研究中罕见突变及表型病例数较小，尽管一些大的IBD遗传中心对IBD中163个遗传风险位点进行了鉴定，但缺乏详细的遗传信息及疾病亚型分类，且试验对象的环境因素无法达到一致，而环境因素在IBD发病过程中同样发挥着重要作用。而关联研究中对疾病表型与基因型之间的联系分析往往采用候选基因方法，这种方法易出现假阳性结果，且经常忽略同一通路上不同SNPs之间的关系 ^［99］。因此需要进一步选择更合适的方法确定相关基因及通路。

尽管遗传因素对IBD的发病有重要作用，但其在疾病预测中常常不能尽如人意，其中一个原因就是缺乏详细的表型、基因型、环境因素（吸烟、饮酒史）大样本研究。且已知的大部分研究都是基于西方高加索人群，关于其他人群如亚洲人群的资料则严重匮乏。总体而言基因对疾病治疗的预测研究尚不够广泛，且有限的研究中，部分不具有可重复性。遗传药理学SNPs对药物治疗可能有预测意义，但对副作用的预测仍需证实。因此，基因对IBD的预防、诊断、分型及治疗的预测仍需大量的研究，这对消化科医生来说既是一种机遇，更是一项挑战。

1.Yang SK，Loftus EV Jr，Sandborn WJ. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Inflamm Bowel Dis，2001，7：260-270.

2.Thia KT，Loftus EV Jr，Sandborn WJ et al. An update on the epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Am J Gastroenterol. 2008，103（12）：3167-3182.

3.Jiang XL，Cui HF. An analysis of 10218 ulcerative colitis cases in China. World J Gastroenterol，2002，8：158-161.

4.Wang YF，Zhang H，Ouyang Q. Clinical manifestations of inflammatory bowel disease：East and West differences. J Dig Dis，2007，8：121-127.

5.Castiglione F，Diaferia M，Morace F，et al. Risk factors for inflammatory bowel diseases according to the “hygiene hypothesis”：a case-control，multi-centre，prospective study in Southern Italy. J Crohns Colitis，2012，6（3）：324-329.

6.Guthery SL，Mineau G，Pimentel R，et al. Inflammatory bowel disease aggregation in Utah kindreds. Inflamm Bowel Dis，2011，17（3）：823-830.

7.Makharia GK. Rising incidence and prevalence of Crohn’s disease in Asia：Is it apparent or real？ J Gastroenterol Hepatol，2006，21：929-931.

8.Park JB，Yang SK，Byeon JS，et al. Familial occurrence of inflammatory bowel disease in Korea. Inflamm Bowel Dis，2006，12：1146-1151.

9.Thia KT，Luman W，Jin OC. Crohn’s disease runs a more aggressive course in young Asian patients. Inflamm Bowel Di，s 2006，12：57-61.

10.Abdul-Baki H，ElHajj I，El-Zahabi LM，et al. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease in Lebanon. Inflamm Bowel Dis，2007，13：475-480.

11.Aghazadeh R，Zali MR，Bahari A，et al. Inflammatory bowel disease in Iran：A review of 457 cases. J Gastroenterol Hepatol，2005，20：1691-1695.

12.Fidder HH，Avidan B，Lahav M，et al. Clinical and demographic characterization of Jewish Crohn’s disease patients in Israel. J Clin Gastroenterol，2003，36：8-12.

13.Yang SK，Yun S，Kim JH，et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in the Songpa-Kangdong district，Seoul，Korea，1986-2005：A KASID study. Inflamm Bowel Dis，2008，14：542-549.

14.Cheon JH. Genetics of inflammatory bowel diseases：a comparison between Western and Eastern perspectives. J Gastroenterol Hepatol，2013，28（2）：220-226.

15.Tysk C，Lindberg E，Järnerot G，et al. Ulcerative colitis and Crohn’s disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking. Gu，t 1988，29：990-996.

16.Halfvarson J，Bodin L，Tysk C，et al. Inflammatory bowel disease in a Swedish twin cohort：a long-term follow-up of concordance and clinical characteristics. Gastroenterology，2003，124：1767-1773.

17.Orholm M，Binder V，Sørensen TI，et al. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins. Results of a nationwide study. Scand J Gastroenterol，2000，35：1075-1081.

18.Thompson NP，Driscoll R，Pounder RE，et al. Genetics versus environment in inflammatory bowel disease：results of a British twin study. BMJ，1996，312：95-96.

19.Kenny EE，Pe’er I，Karban A，et al. A genome-wide scan of Ashkenazi Jewish Crohn’s disease suggests novel susceptibility loci. PLoS Genet，2012，8（3）：e1002559.

20.Julià A，Domènech E，Ricart E，et al. A genome-wide association study on a southern European population identifies a new Crohn’s disease susceptibility locus at RBX1-EP300. Gut，2013，62（10）：1440-1445.

21.Ellinghaus D，Folseraas T，Holm K，et al. Genome-wide association analysis in primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis identifies risk loci at GPR35 and TCF4. Hepatology，2013，58（3）：1074-1083.

22.Yamazaki K，Umeno J，Takahashi A，et al. A genome-wide association study identifies 2 susceptibility Loci for Crohn’s disease in a Japanese population. Gastroenterology，2013，144（4）：781-788.

23.Yang SK，Hong M，Zhao W，et al. Genome-wide association study of ulcerative colitis in Koreans suggests extensive overlapping of genetic susceptibility with Caucasians. Inflamm Bowel Dis，2013，19（5）：954-966.

24.Yang SK，Hong M，Zhao W，et al. Genome-wide association study of Crohn’s disease in Koreans revealed three new susceptibility loci and common attributes of genetic susceptibility across ethnic populations. Gut，2014，63 （1）：80-87.

25.Bettelli E，Carrier Y，Gao W，et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector Th17 and regulatory T cells. Nature，2006，441：235-238.

26.Elson CO，Cong Y，Weaver CT，et al. Monoclonal ani-interleukin 23 reverses active colitis in a T cell-mediated model in mice. Gastroenterology，2007，132：2359-2370.

27.Momozawa Y，Mni M，Nakamura K et al. Resequencing of positional candidates identifies low frequency IL23R coding variants protecting against inflammatory bowel disease. Nat Genet，2011，43：43-47.

28.Rivas MA，Beaudoin M，Gardet A，et al. Deep resequencing of GWAS loci identifies independent rare variants associated with inflammatory bowel disease. Nat Genet. 2011，43：1066-1073.

29.Silverberg MS，Cho JH，Rious JD，et al. Ulcerative colitis-risk loci on chromosomes 1p36 and 12q15 found by genome-wide association study. Nat Genet，2009，41：216-220.

30.Bin C，Zhirong Z，Xiaoqin W，et al. Contribution of rs11465788 in IL23R gene to Crohn’s disease susceptibility and phenotype in Chinese population. J Genet，2009，88：191-196.

31.Leshinsky-Silver E，Karban A，Dalal I，et al. Evaluation of the interleukin 23 receptor gene coding variant R381Q in pediatric and adult Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2007，45：405-408.

32.Takedatsu H，Michelsen KS，Wei B，et al. TL1A（TNFSF15） regulates the development of chronic colitis by modulation both T-helper 1 and T-helper 17 activation. Gastroenterology，2008，135（2）：552-567.

33.Schreiber TH，Wolf D，Tsai MS，et al. Therapeutic Treg expansion in mice by TNFRSF25 prevents allergic lung inflammation. J Clin Invest，2010，120（10）：3629-3640.

34.Meylan F，Davidson TS，Kahle E，et al. The TNF-family receptor DR3 is essential for diverse T cell-mediated inflammatory disease. Immunity，2008，29（1）：79-89.

35.Mclaren JE，Calder CJ，Mcsharry BP，et al. The TNF-like protein 1A-death receptor 3 pathway promotes macrophage foam cell formation in vitro. J Immunol，2010，184（10）：5827-5834.

36.Yamazaki K，McGovern D，Ragoussis J，et al. Single nucleotide polymorphisms in TNFSF15 confer susceptibility to Crohn’s disease. Hum Mol Genet，2005，14：3499-3506.

37.Yang SK，Lim J，Chang HS，et al. Association of TNFSF15 with Crohn’s disease in Koreans. Am J Gatroenterol，2008，103：1437-1442.

38.Michelsen KS，Thomas LS，Taylor KD，et al. IBD-associated TL1A gene（TNFSF15） haplotypes determine increased expression of TL1A protein. Plos One，2009，4（3）：e4719.

39.Waterhouse P，Penninger JM，Timms E，et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science，1995，270：985-988.

40.Pastinen T，Hudson TJ. Cis-acting regulatory variation in the human genome. Science，2004，306：647-650.

41.Gough SC，Walker LS，Sansom DM. CTLA4 gene polymorphism and autoimmunity. Immunol Rev，2005，204：102-115.

42.Ueda H，Howson JM，Esposito L，et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature，2003，423：506-511.

43.Munthe-Kaas MC，Carlsen KH，Helms PJ，et al. CTLA-4 polymorphisms in allergy and asthma and the TH1/ TH2 paradigm. J Allergy Clin Immunol，2004，114：280-287.

44.Malquori L，Carsetti L，Ruberti G. The 3’UTR of the human CTLA4 mRNA can regulate mRNA stability and translational efficiency. Biochim Biophys Acta，2008，1779（1）：60-65.

45.Atabani SF，Thio CL，Divanovic S，et al. Association of CTLA4 polymorphism with regulatory T cell frequency. Eur J Immunol，2005，35：2157-2162.

46.Chen Z，Brant SR，Li C，et al. CTLA4 -1661A/G and 3’UTR long repeat polymorphisms are associated with ulcerative colitis and influence CTLA4 mRNA and protein expression. Genes Immun，2010，11：573-583.

47.Machida H，Tsukamoto K，Wen CY，et al. Association of polymorphic alleles of CTLA4 with inflammatory bowel disease in the Japanese. World J Gastroenterol，2005，11：4188-4193.

48.Bahram S，Bresnahan M，Geraghty DE，et al. A second lineage of mammalian major histocompatibility complex class I genes. Proc Natl Acad Sci U S A，1994，91（14）：6259-6263.

49.La Scaleia R，Stoppacciaro A，Oliva S，et al. NKG2D/Ligand dysregulation and functional alteration of innate immunity cell populations in pediatric IBD. Inflamm Bowel Dis，2012，18（10）：1910-1922.

50.André MC，Sigurdardottir D，Kuttruff S，et al. Impaired tumor rejection by memory CD8 T cells in mice with NKG2D dysfunction. Int J Cancer，2012，131（7）：1601-1610.

51.Solgi G，Furst D，Mytilineos J，et al. Clinical relevance of pre and post-transplant immune markers in kidney allograft recipients：anti-HLA and MICA antibodies and serum levels of sCD30 and sMICA. Transpl Immunol，2012，26（2-3）：81-87.

52.Sugimura K，Ota M，Matsuzawa J，et al. A close relationship of triplet repeat polymorphism in MHC class I chain-related gene A （MICA） to the disease susceptibility and behavior in ulcerative colitis. Tissue Antigens，2001，57（1）：9-14.

53.Lü M，Xia B，Ge L，et al. Role of major histocompatibility complex class I-related molecules A*A5.1 allele in ulcerative colitis in Chinese patients. Immunology，2009，128（1 Suppl）：e230-236.

54.Li Y，Xia B，Lü M，et al. MICB0106 gene polymorphism is associated with ulcerative colitis in central China. Int J Colorectal Dis，2010，25（2）：153-159.

55.Lü M，Xia B，Li J，et al. MICB microsatellite polymorphism is associated with ulcerative colitis in Chinese population. Clin Immunol，2006，120（2）：199-204.

56.Hooper LV，Macpherson AJ. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat Rev Immunol，2010，10：159-169.

57.Leulier，F，Lemaitre，B. Toll-like receptors--taking an evolutionary approach. Nat. Rev. Genet，2008，9：165-178.

58.Caamano J，Hunter CA. NF-κB family of transcription factors：central regulators of innate and adaptive immune functions. Clin Microbiol Rev，2002，15：414-429.

59.Matsuda H，Fujiyama Y，Andoh A，et al. Characterization of antibody responses against rectal mucosaassociated bacterial flora in patients with ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol，2000，15：616-8.

60.Szebeni B，Veres G，Dezsõfi A，et al. Increased expression of Toll-like receptor （TLR） 2 and TLR4 in the colonic mucosa of children with inflammatory bowel disease. Clin Exp Immunol，2008，151（1）：34-41.

61.Kim EJ，Chung WC，Lee KM，et al. Association between toll-like receptors/CD14 gene polymorphisms and inflammatory bowel disease in Korean population. J Korean Med Sci，2012，27（1）：72-77.

62.Guo QS，Xia B，Jiang Y，et al. Polymorphisms of CD14 gene and TLR4 gene are not associated with ulcerative colitis in Chinese patients. Postgrad Med J，2005，81（958）：526-529.

63.Wang F，Tahara T，Arisawa T，et al. Genetic polymorphisms of CD14 and Toll-like receptor-2 （TLR2） in patients with ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol，2007，22（6）：925-929.

64.Fuse K，Katakura K，Sakamoto N，et al. Toll-like receptor 9 gene mutations and polymorphisms in Japanese ulcerative colitis patients. World J Gastroenterol，2010，16（46）：5815-5821.

65.Yu ZH，Huang F，Xu N，et al. Expression of Toll-like receptor 4，CD14，and NF-κB in Chinese patients with ulcerative colitis. J Immunoassay Immunochem，2011，32（1）：47-56.

66.Ng SC，Tsoi KK，Kamm MA，et al. Genetics of inflammatory bowel disease in Asia：systematic review and metaanalysis. Inflamm Bowel Dis，2012，18（6）：1164-1176.

67.Barrett JC，Hansoul S，Nicolae DL，et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease. Nat. Genet，2008，40：955-962.

68.Billmann-Born S，Lipinski S，Böck J，et al. The complex interplay of NOD-like receptors and the autophagy machinery in the pathophysiology of Crohn disease. Eur J Cell Biol，2011，90（6-7）：593-602.

69.Myung SJ，Yang SK，Jung HY，et al. HLA-DRB1 1502 confers susceptibility to ulcerative colitis，but is negatively associated with its intractability：a Korean study. Int J Colorectal Dis，2002，17 （4）：233-237.

70.Yoshitake S，Kimura A，Okada M，et al. HLA classⅡalleles in Japanese patients with inflammatory bowel disease. Tissue Antigens，1999，53（4 Pt1）：350-358.

71.LuM，Xia B. Polymorphism of HLA-DRB1 gene shows no strong association with ulcerative colitis in Chinese patients. Int J Immunogenet，2006，33（1）：37-40.

72.Xia B，Yu YH，Guo QS，et al. Association of Fas-670 gene polymorphism with inflammatory bowel disease in Chinese patients. World J Gastroenterol，2005，11：415-417.

73.Tosa M，Negoro K，Kinouchi Y，et al. Lack of association between IBD5 and Crohn’s disease in Japanese patients demonstrates population-specific differences in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol，2006，41：48-53.

74.Yamazaki K，Takazoe M，Tanaka T，et al. Association analysis of SLC22A4，SLC22A5 and DLG5 in Japanese patients with Crohn disease. J Hum Genet，2004，49：664-668.

75.Juyal G，Midha V，Amre D，et al. Associations between common variants in the MDR1 （ABCB1） gene and ulcerative colitis among North Indians. Pharmacogenet Genomics，2009，19：77-85.

76.Chen B，Zeng Z，Hou J，et al. Association of interleukin-17F 7488 single nucleotide polymorphism and inflammatory bowel disease in the Chinese population. Scand J Gastroenterol. 2009，44：720-726.

77.Yamazaki K，Onouchi Y，Takazoe M，et al. Association analysis of genetic variants in IL23R，ATG16L1 and 5p13.1 loci with Crohn’s disease in Japanese patients. J Hum Genet，2007，52：575-583.

78.Yang SK，Park M，Lim J，et al. Contribution of IL23R but not ATG16L1 to Crohn’s disease susceptibility in Koreans. Inflamm Bowel Dis，2009，15：1385-1390.

79.Ahmad T，Armuzzi A，Bunce M，et al. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohn’s disease. Gastroenterology，2002，122（4）：854-866.

80.Abreu MT，Taylor KD，Lin YC，et al. Mutations in NOD2 are associated with fi brostenosing disease in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology，2002，123：679-688.

81.Prescott NJ，Fisher SA，Franke A，et al. A nonsynonymous SNP in ATG16L1 predisposes to ileal Crohn’s disease and is independent of CARD15 and IBD5. Gastroenterology，2007，132：1665-1671.

82.Cadwell K，Liu JY，Brown SL，et al，Virgin HWt. A key role for autophagy and the autophagy gene Atg16l1 in mouse and human intestinal Paneth cells. Nature，2008，456：259-263.

83.Homer CR，Richmond AL，Rebert NA，et al. ATG16L1 and NOD2 interact in an autophagy-dependent antibacterial pathway implicated in Crohn’s disease pathogenesis. Gastroenterology，2010，139：1630-1641，1641.e1-2.

84.Koslowski MJ，Kubler I，Chamaillard M，et al. Genetic variants of Wnt transcription factor TCF-4 （TCF7L2）putative promoter region are associated with small intestinal Crohn’s disease. PLoS One，2009，4：e4496.

85.Thalmaier D，Dambacher J，Seiderer J，et al. The +1059G/C polymorphism in the C-reactive protein （CRP） gene is associated with involvement of the terminal ileum and decreased serum CRP levels in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther，2006，24：1105-1115.

86.Glas J，Seiderer J，Nagy M，et al. Evidence for STAT4 as a common autoimmune gene：rs7574865 is associated with colonic Crohn’s disease and early disease onset. PLoS One，2010，5：e10373.

87.Annese V，Piepoli A，Latiano A，et al. HLA-DRB1 alleles may influence disease phenotype in patients with inflammatory bowel disease：a critical reappraisal with review of the literature. Dis Colon Rectum，2005，48：57-64，discussion 64-5.

88.Waschke KA，Villani AC，Vermeire S，et al. Tumor necrosis factor receptor gene polymorphisms in Crohn’s disease：association with clinical phenotypes. Am J Gastroenterol，2005，100：1126-1133.

89.Dambacher J，Staudinger T，Seiderer J，et al. Macrophage migration inhibitory factor （MIF） -173G/C promoter polymorphism influences upper gastrointestinal tract involvement and disease activity in patients with Crohn’s disease. Infl amm Bowel Dis，2007，13：71-82.

90.Henckaerts L，Van Steen K，Verstreken I，et al. Genetic risk profling andprediction of disease course in Crohn’s disease patients. Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7：972-980.e2.

91.Annese V，Lombardi G，Perri F，et al. Variants of CARD15 are associated with an aggressive clinical course of Crohn’s disease—an IG-IBD study. Am J Gastroenterol，2005，100：84-92.

92.Adler J，Rangwalla SC，Dwamena BA，et al. The prognostic power of the NOD2 genotype for complicated Crohn’s disease：a meta-analysis. Am J Gastroenterol，2011，106：699-712.

93.Latiano A，Palmieri O，Cucchiara S，et al. Polymorphism of the IRGM gene might predispose to flstulizing behavior in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol，2009，104：110-116.

94.Ho GT，Nimmo ER，Tenesa A，et al. Allelic variations of the multidrug resistance gene determine susceptibility and disease behavior in ulcerative colitis. Gastroenterology，2005，128：288-296.

95.Alvarez-Lobos M，Arostegui JI，Sans M，et al. Crohn’s disease patients carrying Nod2/CARD15 gene variants have an increased and early need for first surgery due to stricturing disease and higher rate of surgical recurrence. Ann Surg，2005，242：693-700.

96.Sehgal R，Berg A，Polinski JI，et al. Mutations in IRGM are associated with more frequent need for surgery in patients with ileocolonic Crohn’s disease. Dis Colon Rectum，2012，55：115-121.

97.Haritunians T，Taylor KD，Targan SR，et al. Genetic predictors of medically refractory ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis，2010，16：1830-1840.

98.Weersma RK，Stokkers PC，van Bodegraven AA，et al. Molecular prediction of disease risk and severity in alarge Dutch Crohn’s disease cohort. Gut，2009，58：388-395.

99.Ashwin N. Ananthakrishnan，Ramnik J. Xavier. How Does Genotype Influence Disease Phenotype in Inflammatory Bowel Disease？ Inflamm Bowel Dis，2013，19：2021-2030.

100.Orchard TR，Chua CN，Ahmad T，et al. Uveitis and erythema nodosum in inflammatory bowel disease：clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology，2002，123：714-718.

101.Orchard TR，Chua CN，Ahmad T，et al. Uveitis and erythema nodosum in inflammatory bowel disease：clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology，2002，123：714-718.

102.Karlsen TH，Franke A，Melum E，et al. Genome-wide association analysis in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology，2010，138：1102-1111.

103.de Ridder L，Weersma RK，Dijkstra G，et al. Genetic susceptibility has a more important role in pediatric-onset Crohn’s disease than in adult-onset Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis，2007，13：1083-1092.

104.Russell RK，Drummond HE，Nimmo ER，et al. Analysis of the influence of OCTN1/2 variants within the IBD5 locus on disease susceptibility and growth indices in early onset inflammatory bowel disease. Gut，2006，55：1114-1123.

105.Karlsen TH，Franke A，Melum E，et al. Genome-wide association analysis in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology，2010，138：1102-1111.

106.Booth RA，Ansari MT，Loit E，et al. Assessment of thiopurine S-methyltransferase activity in patients prescribed thiopurines：a systematic review. Ann Intern Med，2011，154：814-823，W-295-8.

107.Zabala-Fernandez W，Barreiro-de Acosta M，Echarri A，et al. A pharmacogenetics study of TPMT and ITPA genes detects a relationship with side effects and clinical response in patients with inflammatory bowel disease receiving Azathioprine. J Gastrointestin Liver Dis，2011，20：247-253.

108.Billioud V，Sandborn WJ，Peyrin-Biroulet L. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn’s disease：a systematic review. The American journal of gastroenterology，2011，106：674-684.

109.Taylor KD，Plevy SE，Yang H，et al. ANCA pattern and LTA haplotype relationship to clinical responses to anti-TNF antibody treatment in Crohn’s disease. Gastroenterology，2001，120：1347-1355.

110.Dideberg V，Louis E，Farnir F，et al. Lymphotoxin alpha gene in Crohn’s disease patients：absence of implication in the response to infliximab in a large cohort study. Pharmacogenet Genomics，2006，16：369-373.

111.Urcelay E，Mendoza JL，Martinez A，et al. IBD5 polymorphisms in inflammatory bowel disease：association with response to infliximab. World J Gastroenterol，2005，11：1187-1192.

112.Hlavaty T，Pierik M，Henckaerts L，et al. Polymorphisms in apoptosis genes predict response to infliximab therapy in luminal and flstulizing Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther，2005，22：613-626.

113.Hlavaty T，Ferrante M，Henckaerts L，et al. Predictive model for the outcome of in fliximab therapy in Crohn’s disease based on apoptotic pharmacogenetic indexand clinical predictors. Inflamm Bowel Dis，2007，13：372-379.

114.Faubion WA Jr，Loftus EV Jr，Harmsen WS，et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease：a population-based study. Gastroenterology，2001，121：255-260.

115.Daniel F，Loriot MA，Seksik P，et al. Multidrug resistance gene-1 polymorphisms and resistance to cyclosporine A in patients with steroid resistant ulcerative colitis. Infl amm Bowel Dis，2007，13：19-23.

116.Dubinsky MC，Mei L，Friedman M，et al. Genome wide association （GWA） predictors of anti-TNFalpha therapeutic responsiveness in pediatric inflammatory bowel disease. Infl amm Bowel Dis，2010，16：1357-1366.

117.Arijs I，Li K，Toedter G，et al. Mucosal gene signatures to predict response to infl iximab in patients with ulcerative colitis. Gut，2009，58：1612-1619.

118.D’Haens G，Baert F，van Assche G，et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease：an open randomised trial. Lancet，2008，2008371，660-667.

119.Colombel JF，Sandborn WJ，Reinisch W，et al. Infliximab，azathioprine，or combination therapy for Crohn’s disease. N. Engl. J. Med，2010，362，1383-1395.

120.周峰，夏冰，陈志涛等. 克罗恩病与肿瘤坏死因子超家族15基因的关系. 中华实验外科学杂志，2009，26（11）：1478-1480.