第二章 衰老机理

有生命的生物体都会老化，这是生命过程的必然规律，是不以人们的意志为转移的。一切生物间都存在生—老—死的规律。老化是老年期人的变化，是随年龄增长而产生的一系列生理解剖方面的变化，是人体对环境适应能力逐渐减退的表现，是多种因素综合作用的结果。关于衰老机理的学说，存在各种不同的学说。现在尚处于需继续研究阶段，研究衰老机理，对于延缓衰老及开展老年保健工作具有理论及实际意义。

关于衰老机理的学说，根据现有资料可分为整体水平、细胞水平及分子水平三方面。

第一节 整体水平的理论

一、自由基学说

自由基的产生和启动往往是一些损伤因子引起细胞损伤的最后共同途径。缺血再灌注、氧中毒、某些化学损伤、放射能损伤、炎症损伤、细胞衰老等均可由于自由基的启动而引发细胞损伤。

自由基又称游离基，是指外层轨道含有未配对电子的原子、原子团或特殊状态的分子。自由基中以氧自由基对机体危害最大。自由基是机体正常代谢产物，虽然它在细胞代谢过程中不断产生，但由于机体存在防御系统，故在正常情况下危害不大，机体对自由基损伤的防御系统主要有酶类、抗氧化剂（如维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、硒化合物和谷胱甘肽、半胱氨酸等），另外脱氧核糖核酸（DNA）损伤修复系统可修复自由基引起的DNA氧化损伤。

正常机体内自由基氧化作用与抗氧化防御作用处于动态平衡中。机体存在的防御系统可迅速清除体内产生的自由基。但在自由基产生过多或抗氧化防御系统作用减弱时，如随着年龄增大，体内自由基则不能被完全清除而积累，使老年人易患各种疾病，加速老化。自由基性质活泼极不稳定，平均寿命仅0.001秒，极易与其它物质如蛋白质、类脂、糖类，特别是与生物膜中的类脂及细胞的核酸发生反应形成新的自由基或氧化物，而且其反应往往呈连锁性。自由基的这种强氧化作用使其参与的反应直接或间接的造成细胞损伤，其作用机制包括损伤生物膜、损伤胞浆蛋白质及DNA。脂褐素即是脂质过氧化的产物，随着年龄增长在体内显著增多，而在脑、心、皮肤等部位中沉积，使其功能衰退。血浆低密度脂蛋白（LDL）进入血管壁后被氧自由基氧化，氧化产物可促使巨噬细胞积聚，并被巨噬细胞吞噬而形成泡沫细胞。血管壁中的这种变化，被认为是导致动脉粥样硬化的重要机制之一。

哈特曼（Hartman，1981年）提出：“老化大部分是由于自由基的损伤”。自由基可来自：①电离辐射细胞及其亚细胞结构；②非酶反应；③酶反应：常见于光合作用及氧还原为水时。近年实验证明这种学说在衰老机理的研究中仍占重要位置。

自由基对生物体的作用有三方面：脂质过氧化、核酸和蛋白质变性及细胞外的可溶成分的降解。随着年龄增长，老年期防御自由基产生的功能减低，导致自由基产生增多。因此使各种生理功能易出现逐渐降低的趋势，并使老年人易发生各种疾病，加速老化。生物体对自由基的防御系统有抗氧化剂及抗氧化酶两类。它们可参与还原反应，并消除自由基。关于这方面的资料多为动物实验，外推到人尚需进一步研究。最近的动物实验表明：有氧运动能抑制老年动物体内因年龄增长引起的抗氧化能力的降低，但有氧训练只能延缓衰老的进程而不能改变衰老的趋势。

总之，由于自由基可通过多种途径对机体造成损伤而促使衰老的发生和发展，故有学者提出衰老与自由基有关，并将这一理论应用到抗衰老中。

二、免疫学说

麦肯诺丹（Makinodan，1980）及韦克思兰德（Weks1 and，1981）提出了衰老的免疫学说。免疫学说有两种主要根据：①免疫功能出现量和质变化；②自身免疫功能加强。

（一）免疫功能量及质的变化

人的机体免疫系统通过细胞免疫或体液免疫来识别自己、排斥异己，维持机体稳定性。当外来物质如细菌侵入机体时，血液中的淋巴细胞能识别“异物”并释放淋巴因子、抗体来攻击“异物”，保护机体，但这种免疫作用随年龄增长而逐渐减退。动物实验表明老年大鼠的免疫能力只有年轻时的四分之一。

随着年龄增加，免疫器官胸腺及周围免疫器官脾脏和淋巴结均出现较明显的变化。胸腺皮质只遗留少量淋巴细胞，夹杂着充满类脂质颗粒的巨噬细胞。皮质及髓质内可见大量浆细胞及肥大细胞。大部分胸腺组织被结缔组织替代。电镜下可见胸腺皮质变薄，细胞显著减少，髓质内聚集大量巨噬细胞、浆细胞、淋巴细胞及成纤维细胞等。动物实验证明，残存的胸腺组织仍存在一定的功能。将老龄动物残存的胸腺植入幼龄小鼠体内，可获得生命力，而将幼龄小鼠胸腺植入老龄动物体内，并不能改善它的免疫功能，说明老年鼠体内存在抑制胸腺的因子。提示胸腺、骨髓、激素为影响机体免疫活性的三个关键因素，胸腺为决定性因素，因此有称胸腺及骨髓为中枢免疫器官。在人类，周围免疫器官脾脏中有活力的T细胞、B细胞随年龄增长基本稳定不变，但小鼠的T细胞常随着年龄的增加而降低。至老年期淋巴结变化较明显，主要所见为生发中心数减少，网状结构、浆细胞呈不同程度的增加。

（二）细胞免疫

细胞免疫功能约10%受环境的影响，20%受细胞内在因素的影响。体外实验证明，老年人陈旧和新生受体反应能力有显著差别，但其本质尚不明了，认为老年人体内可能存在对淋巴细胞有害的因子，或丢失了维持淋巴细胞功能的重要物质。近年研究提示细胞免疫功能降低是由于自身免疫功能增高，使免疫细胞受损或死亡，致使免疫活性细胞减少，或体内细胞突变。在骨髓中干细胞数量无变化，但是细胞生成分化和成熟的体液因子的活性降低。动物实验证明，巨噬细胞的数量及吞噬效率随年龄增加而增加，但巨噬细胞处理和分解抗原的能力产生变化，阻碍抗原与该抗原特异的淋巴细胞结合，致使免疫功能的调节能力及对T细胞和B细胞的活化作用无改变，但对抗体的识别能力降低，而巨噬细胞的水解活性随年龄增加而增加。

（三）体液免疫

除细胞免疫随年龄增加出现某些变化，体液免疫也产生变化，由于T细胞功能减低，B细胞功能加强，产生抗体能力改变，致使IgG、IgA增加，IgM、IgD较稳定或稍降低，IgE明显减少。

（四）自身免疫功能加强

沃尔福德（Walford）认为衰老是因体内产生轻度组织不相容反应，即机体自身组织与自身免疫系统出现免疫反应。免疫系统的遗传控制与主要组织相容复合物（main histocompati-bility comp1 ex，MHC）有关，MHC可能为基因系统之一，可控制衰老。认为此基因可调节过氧化物歧化酶（SOD）、混合功能氧化酶，以预防自由基损伤所致的老化改变。人至老年期自身免疫反应改变，常见于病毒感染、化学毒物或药物、电离辐射等因素作用于机体后，免疫系统将机体自身某些组织作为抗原，产生免疫反应。近年己证明老年人体内可提出各种抗体。另外已知人类组织相容性抗原（HLA）与衰老有密切关系。许多老年性疾病可涉及免疫系统功能减低，如癌症、老年糖尿病、老年性痴呆及某些心血管疾病。曾有报道HLA抗原B7、Cw3在老年性痴呆（Alzheimer型）病人中可增加2倍。但有人认为免疫系统的变化为衰老机理的主要基本理论，尚不够全面。

三、神经——内分泌调节障碍学说

该学说认为神经细胞及激素起主要调节作用。这种作用随年龄增加发生改变。下丘脑及垂体功能变化，影响各内分泌器官的靶细胞功能。因此认为随年龄的变化均伴随激素及神经因素的影响，如因性激素的分泌减少，可出现更年期综合征，或导致骨质疏松症。弗罗克（Frolk）认为随年龄增加下丘脑结构出现变化，致其功能减低。芬奇（Finch）与埃弗瑞特（Everitt）等认为下丘脑是植物神经系统的中枢。弗栏克（Frank）及芬奇（Finch）等认为丘脑-垂体轴功能降低可能是机体内环境失调的重要原因。认为此轴对机体内环境各环节，如神经递质、各种激素释放、促激素或靶组织等的调节失控，均可加速衰老的过程。垂体通过各种促激素控制其它内分泌腺的活动，也可直接通过垂体本身分泌的激素作用于靶组织。下丘脑是接受内外信息的枢纽。随年龄增加，神经递质单胺类含量及代谢均发生改变，多巴胺（DA）调节功能紊乱，必然影响植物神经系统功能及其它方面的功能及代谢，因此认为下丘脑有促使老化的作用。激素与靶细胞特异受体结合以发挥其作用。随年龄增加，靶细胞数逐渐减少，使这种结合减少，致细胞的反应性降低，如老年动物对糖皮质激素的特异性受体较成年动物少，且细胞大分子与皮质醇结合能力也低于成年动物。

神经-内分泌调节酶合成随年龄增加而减少。阿德尔曼（Adelman）等实验证明，给予大鼠葡萄糖，这种刺激可诱发大鼠肝的葡萄糖激酶（GK）活性增强，而老年鼠这种诱发GK活性增强出现时间明显延缓，说明老年期神经-内分泌调节酶合成的功能减退。