病例4 大动脉粥样硬化脑梗死
一、病历资料
（一）病史
患者男性，69岁，“突发右侧肢体无力伴言语困难1.5小时”就诊。
1.5小时前，患者晚餐后休息状态下突发右侧肢体无力，向右侧摔倒在地，右侧上下肢不能抬起，不能独立站立和行走。同时出现言语困难，不能正确表达且不能完全理解家人问话，伴口角歪斜。病程中无意识障碍，无肢体抽搐，无恶心、呕吐。
否认高血压、糖尿病、心脏病病史。无吸烟、饮酒史。无明确家族遗传病史。
（二）体格检查
体温：36.1℃，脉搏：86次/min，呼吸：20次/min，血压：170/102mmHg，心肺腹查体未见异常，双下肢无水肿。
神经系统查体：神志清楚，不全性混合性失语（运动和感觉性），定向力、认知等高级智能检查不能合作。右侧鼻唇沟浅，伸舌右偏，右侧上下肢肌张力低，右侧上下肢肌力2级，右侧肢体腱反射减弱。感觉检查不能合作。右侧巴宾斯基征阳性。
NIHSS评分16分。
（三）急诊辅助检查
1.血常规、凝血功能相关指标、肾功能、电解质
未见异常。
2.头颅CT
未见出血。
3.常规心电图
窦性心律，心率93次/min。
思考1 为何做头颅CT检查？
对于疑似急性脑卒中患者，头颅CT平扫（NCCT）是常规检查，其目的为①确认是否存在脑出血。②可以发现一些脑梗死的早期征象，如大脑中动脉高密度征、皮质边缘（尤其是岛叶）以及豆状核区灰白质分界不清、脑沟消失等。
二、病例分析
（一）病例特点
1.老年男性，急性起病，否认有高血压病、糖尿病等脑卒中高危因素。
2.右侧肢体无力伴言语困难1.5小时。
3.意识清楚，血压170/102mmHg，不全性混合性失语，右侧中枢性面舌瘫，右侧上下肢肌力2级，腱反射减退，右侧巴宾斯基征阳性。
4.辅助检查可见头颅CT正常，心电图窦性心律。
（二）诊断及其依据
1.诊断
【定位诊断】
患者不全性混合性失语，右侧不完全性偏瘫，巴宾斯基征阳性。定位在左侧颈内动脉系统。
【定性诊断】
老年男性，静态下急性起病，入院时血压高，不全性混合性失语，右侧中枢性面舌瘫，偏瘫，头颅CT正常。定性为缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）。
【定因诊断】
患者为老年男性、虽然否认高血压病史，但入院血压170/102mmHg，否认房颤病史；心电图为窦性心律，体征符合大动脉所分布的区域。病因考虑为大动脉粥样硬化型脑梗死。
2.入院诊断
①脑梗死（左侧颈内动脉系统）；②脑梗死病因（TOAST）分型：大动脉粥样硬化型；③高血压病（3级，极高危）。
思考2 缺血性脑卒中如何定位？
定位按脑的血管分布。大脑中动脉分皮质支和中央支，前者主要支配大脑半球（额叶，颞叶，顶叶），后者主要支配内囊、基底核。该患者具有不全性运动性和感觉性混合性失语，提示在皮质，符合大脑中动脉皮质支所支配的脑区损伤。
（三）鉴别诊断
脑梗死（大动脉粥样硬化）主要需与以下疾病进行鉴别诊断：
1.脑栓塞
患者否认房颤病史，急诊心电图也未发现心房颤动。目前暂不予考虑，但仍需进一步完善24小时动态心电图、超声心动图等检查排除心源性栓塞或其他心脏疾病。
2.脑出血
起病急骤，多在活动中或情绪激动时起病，常有高血压病史，病情进展快，起病时常伴有头痛、恶心、呕吐，常有意识障碍、偏瘫和其他神经功能缺损的症状和体征。头颅CT平扫是急诊排除脑出血的首选检查，脑出血患者头颅CT可见高密度影（出血病灶）。该患者头颅CT平扫未见出血，可排除脑出血。
3.蛛网膜下腔出血
蛛网膜下腔出血起病急骤，青壮年比较多见，多在动态时起病，头痛剧烈，多伴有恶心、呕吐，无局灶性神经功能缺损的症状和体征。脑膜刺激征阳性。头颅CT可见脑池、脑沟、蛛网膜下腔高密度出血征。脑脊液可为血性。该患者老年患者，具有局灶性神经功能缺损症状和体征，头颅CT未见出血，不考虑蛛网膜下腔出血。
4.颅内占位性病变
颅内肿瘤（特别是瘤卒中时）或脑脓肿也可急性发作，引起局灶性神经功能缺损，类似于急性缺血性脑卒中。但该患者无肿瘤病史，无其他部位感染或全身性感染的病史，头颅CT未见占位性病变，故可排除。
三、治疗及相关辅助检查
急性缺血性脑卒中诊疗如下：
（一）超急性期治疗
1.血管再通治疗
血管再通是治疗急性缺血性卒中最有效的措施。目前血管再通的方法包括静脉溶栓、动脉溶栓、动脉取栓、静脉溶栓+取栓（桥接），其中静脉溶栓是最主要恢复血流的措施，重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA）是最主要的溶栓药物。
思考3 rt-PA静脉溶栓的适应证是什么？该患者是否有静脉溶栓指征？
3小时rt-PA静脉溶栓的适应证为①缺血性卒中相关的神经功能缺损；②症状出现<3小时；③患者或家属签署知情同意书。
3~4.5小时rt-PA静脉溶栓的适应证为①缺血性卒中相关的神经功能缺损；②症状持续3~4.5小时；③年龄≥18岁；④患者或家属签署知情同意书。
如该患者起病1.5小时，头颅CT未见出血，具有静脉溶栓指征，没有溶栓的禁忌证。
思考4 rt-PA静脉溶栓的禁忌证是什么？
rt-PA静脉溶栓的禁忌证为：脑出血（包括脑实质出血、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下/外血肿等）；既往脑出血病史；近3个月有严重头颅外伤史或卒中史；颅内肿瘤、巨大颅内肿瘤；近期（3个月）有颅内或椎管内手术；近2周内有大型外科手术；近3周内有胃肠或泌尿系出血、活动性内脏出血、主动脉弓夹层；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；血压升高：收缩压≥180mmHg，或舒张压≥100mmHg；急性出血倾向，包括血小板计数低于100×109/L或其他情况；24小时接受过低分子肝素治疗；口服抗凝剂且INR>1.7或PT>15s；48小时使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，或各种实验室检查异常（如APTT、INR、血小板计数、ECT、TT或Xa因子活性测定等）；血糖<2.8mmol/L或>22.22mmol/L；头颅CT或MRI提示大面积梗死（梗死面积>1/3大脑中动脉供血区）。
该患者起病1.5小时，有rt-PA静脉溶栓指征，无rt-PA静脉溶栓禁忌证，签署知情同意书后，立即给予rt-PA静脉溶栓。
思考5 rt-PA静脉溶栓的剂量和用法，在rt-PA静脉溶栓期间及用药后的监护注意事项？
rt-PA 0.9mg/kg（最大剂量为90mg）静脉滴注，其中10%在最初1分钟内静脉推注，其余持续滴注1小时。
在rt-PA静脉溶栓期间及溶栓后24小时内应严密监护患者，包括：①患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护；②定期进行血压和神经功能检查，静脉溶栓治疗中及结束后2小时内，每15分钟进行1次血压测量和神经功能评估；2小时后每30分钟1次，持续6小时；以后每小时1次直至治疗后24小时；③如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，或神经症状体征恶化，应立即停用溶栓药物并进行颅脑CT检查；④如收缩压≥180mmHg或舒张压≥100mmHg，应增加血压监测次数，并给予降压药物；⑤鼻饲管、导尿管及动脉内测压管在病情许可的情况下应延迟安置；⑥溶栓24小时后，给予抗凝药或抗血小板药物前应复查头颅CT/MRI。
该患者给予rt-PA 58.5mg（体重65kg，5.85mg静脉注射，剩余持续滴注1小时）静脉溶栓治疗［DNT（door to needle time）时间 42 分钟］。
所有患者都需要判断有无颅内大血管狭窄，决定是否需要进行急诊血管内治疗（取栓），但进行血管内治疗的评估时，不应延误静脉溶栓时间。故该患者在启动静脉溶栓后同步筛查大血管闭塞情况。
思考6 急性缺血性脑卒中患者，血管内治疗的指征是什么？
对于急性缺血性脑卒中患者，如满足以下条件，可采用血管内治疗：①发病前mRS评分为0~1分；②明确病因为颈动脉或大脑中动脉M1段闭塞；③年龄≥18岁；④NIHSS≥6分；⑤Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）≥6分；⑥动脉穿刺时间能够控制在发病6小时内。
该患者既往无特殊病史，年龄≥18岁，NIHSS 16分，符合血管内治疗时间窗和临床标准，进一步行影像学评估。首先进行ASPECTS，评估核心梗死体积。
思考7 头颅CT平扫评估ASPECTS的评分原则
ASPECTS用于反映24小时内缺血性卒中CT所示的缺血表现，是加权的梗死体积评分，可明显提高临床医生对于CT所示的早期脑梗死信息的识别能力。
最初分值10分，早期缺血改变每累及一个区域减1分（图1-2-3），ASPECTS=10-所有受累区域总分，ASPECTS≤7分，与预后不良相关。
图1-2-3 ASPECTS示意图
目前对于NCCT评估ASPECTS可靠性存在一定争议，且存在一定的时间依赖性，超早期缺血性病灶检查率较低。而CTA通过无创影像检查了解血管解剖及颅外血管有无夹层、狭窄以及闭塞，对明确患者是否适合血管内治疗和血管内治疗方案的选择有重要意义。如能同时做CTP还可以了解脑灌注、血脑屏障完整性、脑的侧支循环、缺血半暗带区域的情况，对进一步制定个体化治疗方案以及预后判断具有重要指导意义。CT平扫+CTA+CTP也称多模态CT。
2.进一步检查
行头颈CTA及灌注成像，见图1-2-4。
图1-2-4 头颅CTA+灌注成像
A.左侧颈内动脉闭塞，大脑中动脉M1段未显影（箭）；B.左侧大脑半球处于缺血状态，半暗带区>40%。
该患者起病1.5小时，ASPECTS≥6分，NIHSS≥6分，CTA提示颈动脉和大脑中动脉M1段闭塞，左半球缺血状态，有血管内治疗指征，患者和家属知情同意后，行局麻下血管内取栓（图1-2-5）治疗。起病到穿刺时间2小时，起病至再通时间2.5小时，因左侧颈内动脉C1段重度狭窄，故取栓后同时行球囊扩张和支架植入术。
图1-2-5 取栓和球囊扩张支架植入术后血流通畅
（二）急性期治疗
对于缺血性卒中患者急性期的治疗包括以下几个方面：
1.静脉溶栓及血管内治疗术后监护与管理
（1）术后一般监护管理：
该患者收治入神经重症病房，并进行24小时心电、呼吸、指动脉血氧饱和度及无创血压监测及神经功能的检测，并于术后即刻、术后24小时复查头颅CT。该患者术后即刻未见出血，术后24小时复查头颅CT左侧半球低密度灶，合并少许渗血（图1-2-6）。
图1-2-6 头颅CT左侧半球少许低密度灶，合并少许渗血（白箭）
（2）血压监测与管理：
虽然患者否认有高血压等卒中高危因素，但入院后血压为170/102mmHg，血压控制在160/90mmHg行静脉溶栓。取栓后血压的管理目前仍有争议，既往研究显示，血压在120~159/70~89mmHg范围内时病死率和残疾率最低，过高和过低的血压都会对患者预后造成不良影响。因患者存在高灌注或出血转化危险性，故该患者血管内治疗后，目标血压在130/80mmHg左右。血管内治疗术后患者宜采用定量化并快速平稳的静脉降压方案，故该患者术后给予静脉α受体拮抗剂持续微量泵入控制血压。
（3）抗血小板药物治疗：
患者因术中植入颈内动脉C1段支架且左侧大脑中动脉M1段取栓术后，故术后给予替罗非班持续静脉泵入［0.15μg/（kg·min）］，维持24小时后，复查头颅CT未见明显脑出血转化，改为阿司匹林100mg每日一次+氯吡格雷75mg每日一次治疗，继续使用替罗非班4小时。
（4）他汀治疗：
该患者血管内治疗术后，给予阿托伐他汀钙20mg每日一次治疗。
（5）术后全身多系统功能监测与管理：
接受血管内治疗的患者，在术后不仅需要进行生命体征的监测，以防止早期致死性恶性事件的发生，还要对患者进行全面的多系统多器官功能的监测及维护，包括血糖控制、呼吸功能监测、心脏功能评估、感染的预防、营养支持以及深静脉血栓的预防等。
上述治疗后，患者生命体征平稳，3天后转至普通卒中病房进一步治疗。
2.转入卒中病房后的急性期治疗方案
（1）一般处理：
该患者生命体征平稳，每天监测血压、心律/率一次。
（2）控制血压：
患者否认有高血压等卒中高危因素，但入院后血压为170/102mmHg，静脉溶栓及血管内治疗后，给予静脉降压药泵入控制血压，目前取栓后第3天，停用静脉降压药，患者血压持续≥140/90mmHg，故开始启动口服降压治疗，控制血压在130/80mmHg左右。
（3）监测血糖：
该患者既往无糖尿病，监测空腹及三餐后血糖，控制患者血糖在7.8~10mmol/L。
（4）抗血小板药物治疗：
因患者颈内动脉C1段留置支架，需联合拜阿司匹林100mg口服，每日一次，波立维75mg口服，每日一次抗血小板药物治疗。
（5）他汀药物：
该患者常规心电图未提示房颤，故目前初步考虑为动脉粥样硬化性卒中，给予阿托伐他汀钙20mg口服，每日一次，治疗。
（6）其他药物治疗：
给予依达拉奉和丁苯酞，改善脑循环治疗。
（7）康复治疗：
患者取栓24小时后，床边开始康复。
3.进一步检查
（1）血脂相关检查：
甘油三酯 2.12mmol/L（0.56~1.7mmol/L），胆固醇 5.84mmol/L（2.9~5.72mmol/L）。
（2）糖化血红蛋白：
5.6%。
（3）凝血功能相关指标检验：
正常范围。
（4）血同型半胱氨酸：
25mmol/L（<15mmol/L）。
（5）自身抗体+免疫常规：
未见异常。
（6）头颅MRI+MRA：
左侧基底节区DWI见散在片状高信号，T1加权像见散在片状低信号，小灶性高信号，提示急性脑梗死征象，点状小灶性出血。MRA提示血管通畅（图1-2-7）。
（7）24小时动态心电图：
未见异常。
（8）超声心动图：
未见异常。
图1-2-7 复查头颅MRI+MRA
A.MRA示左侧颈内动脉及大脑中动脉血流通畅；B.左侧基底节区DWI见散在片状高信号；C.T1加权像见散在片状低信号，小灶性高信号。
（三）最终诊断
①脑梗死（左侧颈内动脉系统，大动脉粥样硬化型）；②高血压病（2级，极高危）；③高脂血症。
思考8 急性缺血性脑卒中患者TOAST分型指什么？
TOAST分型是指脑梗死根据病因可分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确原因型、不明原因型。该患者检查无心源性因素，亦未查找到其他导致卒中的原因，结合患者年龄、住院期间血压监测和血脂检测偏高，病因考虑为大动脉粥样硬化。
（四）二级预防及康复治疗
1.二级预防
动脉粥样硬化性脑血栓形成患者，溶栓后24小时后给予抗血小板药物进行二级预防；二级预防还包括应用他汀类药物及调控血压以及控制其他高危因素、健康生活方式等。
2.尽早康复治疗
康复评估给予个体化康复治疗方案。
四、讨论和展望
（一）脑梗死诊疗流程
脑梗死诊疗流程应包括如下5个步骤：
第一步 是否为脑卒中？排除非血管性疾病。
第二步 是脑梗死或脑出血？头颅CT检查可排除脑出血。
第三步 定位诊断和卒中严重程度评估：根据神经科体征初步定位颈内动脉系统亦或椎动脉系统？CTA/MRA/DSA可以精准定为哪一血管；采用神经功能评价量表评估神经功能缺损程度。
第四步 能否进行溶栓治疗？是否进行血管内治疗（机械取栓）？根据起病时间、是否大血管病变以及溶栓药物的适应证和禁忌证来决定。
第五步 抗血小板/抗凝治疗以及启动二级预防：根据TOAST分型选择抗血小板药物或抗凝治疗；结合病史、实验室、脑病变和血管病变等资料进行病因分型（多采用TOAST分型），决定二级预防治疗方案。
思考9 《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》推荐意见
1.按脑梗死诊断流程处理疑似脑卒中患者（Ⅰ级推荐，C级证据）。
2.对疑似脑卒中患者应行颅脑CT平扫或MRI（T1/T2/DWI）检查（Ⅰ级推荐，C级证据）。
3.应进行必要的血液学、凝血功能和生化检查（Ⅰ级推荐，C级证据），尽量缩短检查所需时间（Ⅰ级推荐，C级证据）。
4.应行心电图检查（Ⅰ级推荐，C级证据），有条件时应持续心电监测（Ⅱ级推荐，C级证据）。
5.运用神经功能缺损量表评估病情程度（Ⅱ级推荐，C级证据）。
6.在不影响溶栓或取栓的情况下，应行血管病变检查（Ⅱ级推荐，C级证据）；必要时根据起病时间及临床特征行多模态影像评估，以决定是否进行血管内取栓（Ⅱ级推荐，A级证据）。
（二）如何提高溶栓/取栓的有效性和安全性？
溶栓和血管内取栓是缺血性卒中治疗的一个里程碑，但其并发症如脑出血，往往是开通后预后不佳的重要因素。提高有效性和安全性，除规范化诊疗外，如何评估非常重要，是否结合影像评估技术（脑灌注、侧支循环、血脑屏障完整性等）、血小板功能、纤维蛋白系统的动态平衡、凝血功能的平衡等建立有效的评估体系值得探讨。
（三）抗血小板药物治疗所面临的问题
抗血小板药物在缺血性卒中急性期治疗、一级和二级预防中均具有重要地位。但患者对不同的抗血小板药物的反应不同，可出现临床无效或称为药物抵抗（如阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗等）。据报道，阿司匹林抵抗达5%~45%，氯吡格雷无效达4%~30%；抗血小板药物出血事件，风险比例0.02%~0.23%。所以，对患者个体来说，如何选择抗血小板药物种类、剂量、服用时间、联合用药等是亟待解决的问题。虽然有临床研究采用药物基因组学、血小板功能试验帮助判断抗血小板药物的有效性和安全性，但结果尚不令人满意。首先，多种因素参与药物作用过程，需要确定影响个体药物作用的主要因素；其次，评估血小板功能的方法有待进一步研究，目前虽然有很多方法，但均有不同的缺陷，且多种方法之间缺乏一致性。希望未来能够建立一种有效的评估体系，准确地确定个体化的抗血小板药物治疗方案。
（四）提高影像技术在急性期治疗中的指导作用
影像技术在脑血管的诊断、疗效评价、预后判断中具有不可取代的地位。本病例中，采用CT平扫排除出血，确定溶栓以及溶栓、取栓后是否有出血转化的评估；CTA帮助确定是否大动脉栓塞，是否可以取栓；DSA指导取栓和介入治疗；MRI早期发现脑梗死等。
临床常常存在这样几个问题：
1.时间窗问题
静脉溶栓、动脉溶栓以及动脉取栓均存在时间窗问题，超时间窗疗效差，且出血风险大，弊大于利。实际上，个体治疗时间窗是不一样的，目前临床可以使用CTP/MRP监测缺血半暗带方法帮助临床判断是否可以延长治疗时间窗，如半暗带区存在越大越好，可延长溶栓治疗窗；遗憾的是，目前结果尚不一致，影像技术有待进一步研究。
2.脑功能的评估
影响卒中预后有很多方面，影像技术可以帮助评估，多模志CT/MRI可以评估半暗带区、侧支循环、血脑屏障完整性，这些因素与缺血性卒中的发生、发展和转归密切相关。目前影像技术从扫描序列、方法、后处理等方面还有待进一步提高，以满足临床的需求。
（五）脑保护治疗
不管溶栓还是取栓，血管是否再通，均存在脑损伤的问题。由于缺血性脑损伤机制不清楚，目前国际尚缺乏公认有效的脑保护剂。需要进一步研究其分子机制，研发有效的药物和治疗方法，从而降低卒中的死亡率、致残率以及复发率。
总而言之，在缺血性卒中的防治上还有许多需要解决的问题，有待神经科基础和临床工作者共同努力，发现其重要环节、机制，探索新的诊疗技术和方案。
（徐 运 张 馨）
参考文献
［1］Ma H，Campbell B C V，Parsons M W，et al.Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke.N Engl J Med，2019，380（19）：1795-1803.
［2］Campbell B C V，Ma H，Ringleb P，et al.Extending thrombolysis to 4.5-9 h and wake-up stroke using perfusion imaging：a systematic review and meta-analysis of individual patient data.Lancet，2019，394（10193）：139-147.