第三节 研发增材制造产品的新进展

一、增材制造医学产品的新成果

（一）医学领域探索增材制造的新信息

1.研发医学增材制造材料的新进展

制成可用于3D生物打印的细菌“活墨水”。2017年12月7日，瑞士苏黎世联邦理工学院复合材料实验室一个研究团队在《科学》杂志网络版发表研究报告称，他们在3D生物打印领域获得一项新突破：研发出一种含有细菌的“活墨水”，可依据所添加细菌的不同种类，形成各种不同的三维结构，未来有望用于皮肤和器官移植。

皮肤和器官移植可以拯救很多患者，但这项技术存在来源不足、排异反应等弊端。3D生物打印被认为是一种解决之道，因此成为当前医学领域热门的研究方向，不过其面临的最主要问题之一，是生物打印材料研究进展缓慢。通常3D打印所用的“墨水”都是塑料或金属粉末等无生命物质，适合制造一些高强度材料，但生物相容性材料，譬如皮肤移植物，对柔软度和韧性要求极高，传统“墨水”完全不符合要求。

此次，瑞士研究团队研发出一种内含不同种类细菌的3D打印“活墨水”，依据各种类型细菌的特性，适用于皮肤移植、化学物质降解等多个领域。该“墨水”的主要成分是一种具有生物相容性的水凝胶，由透明质酸、长链糖分子及热解硅石组成，细菌可在其中存活。凝胶中加入活体，包括恶臭假单胞菌和木醋杆菌，前者可用于降解化工生产中常见的废弃物，而后者合成的纤维素可用于皮肤移植及器官移植。

这项新成果现被命名为“功能性活墨水”，十分环保、安全，对人体及环境完全无害。它就相当于一个载体，在其中增加一种细菌，随之也会给该“墨水”扩展一项功能。研究人员表示，未来采用这种“活墨水”的3D打印，将会在无数可能的领域发挥其巨大潜力。

2.研发医学增材制造技术的新进展

发明生产人造组织的光学3D打印技术。2019年8月，瑞士洛桑联邦理工学院应用光子器件实验室克利斯朵夫·莫瑟负责、保罗·德尔罗等参加的项目组，与荷兰乌得勒支大学同行组成的研究团队，在《先进材料》期刊上发表论文称，他们发明了一种光学3D打印技术，只需几秒钟即可在含有干细胞的生物相容性水凝胶中雕刻复杂的组织形状。然后通过添加内皮细胞使得到的组织血管化。

这篇文章中描述了这种高分辨率3D打印方法。该技术将改变细胞工程专家的工作方式，使他们能够创造出一种新的个性化、功能性的生物打印器官。

研究人员把这项技术称作“体积生物打印”。为了制造组织，他们把激光投射到充满干细胞水凝胶的旋转试管中。通过把光的能量聚焦在特定位置来塑造组织，然后固化。几秒钟后，一个复杂的三维形状出现，悬浮在凝胶中。这种干细胞在水凝胶中很大程度上不受该过程的影响，研究人员随后引入内皮细胞使组织血管化。

研究人员已经证明，可以创建一个几厘米的组织构造，这是一个临床上有用的尺寸。他们打印的人造组织，包括类似于心脏瓣膜的瓣膜、半月板和股骨的复杂形状的部分，他们还能够建立互锁结构。

德尔罗说：“人类组织的特性，在很大程度上取决于高度复杂的细胞外结构，复制这种复杂性的能力，可能会导致许多真正的临床应用。利用这项技术，实验室可用前所未有的速度大规模生产人造组织或器官。当在体外测试新药时，这种可复制性是必不可少的，它可以帮助消除动物测试的需要，具有明确的伦理优势和低成本优势。”

莫瑟说：“这只是开始，我们相信，这种方法在本质上是可以扩展到大规模制造的，可以用于生产广泛的细胞组织模型，更不用说医疗设备和个性化的植入物了。”

3.研发医学增材制造设备的新进展

推出下一代3D生物打印机和软件。2020年11月，国外媒体报道，成立于2007年、总部位于瑞士的生物医学企业雷根胡公司（Regenhu），其最大心愿是不断推进医学技术改革，为了适应市场需要，推出了下一代3D生物打印机和软件。新系统被称为R-GEN系列，在人机工程学、质量、友好性与性能等方面出类拔萃。

该系列每个生物打印机都经过专门配置，可以满足用户定制的研究目标。它们把喷射、分配及允许创建微纤维和纳米纤维的电纺和书写技术，与各种辅助工艺选项相结合，以构建简单或复杂的充满细胞的结构。目前，雷根胡公司提供了两个版本：一个是称为R-GEN 100的台式3D生物打印机；另一个是较大的3D生物打印站R-GEN 200。

通过新的生物打印管理软件，这些平台的设计涵盖了整个生物制造过程，包括对生物打印参数的监控和全面、实时的调整，以更简单、更高效的方式确保打印质量和可重复性水平。新系列将为全球研究人员提供复杂的设计架构，应用范围从皮肤、骨骼和软骨等工程组织到药物发现，以及帮助生产个性化的药物化合物。

雷根胡公司首席执行官西蒙·麦肯齐说：“R-GEN平台和配套软件的设计，一直领先于合作伙伴的需求，以发展生物打印领域的研究和临床应用。我们对现在和未来的用户的承诺是，生物打印仪器将增强他们的能力，实现他们的研究目标。”

在全新的R-GEN 3D生物打印机和配套软件中，雷根胡公司把意大利设计与瑞士精密工程相结合。台式R-GEN100的重量为160千克，占地不到1平方米，最多可容纳5个打印工具，具有独立的温度控制能力；真空样品安装系统、4个不同的打印工作区，并可选择温度控制、针和基材校准系统，以及用于过程中材料交联的光固化，用户甚至可以实时调整参数。R-GEN 200具有类似的功能，但它的重量为600千克，占据了更大的工作空间，并配备了一台计算机、一个Ⅱ型生物安全外壳、内置防震系统、一个紫外线杀菌灯和一个可配置的工作台。

在过去的10年中，生物打印技术已经从创建组织发展到更复杂的结构，最终目标是再造人体组织和器官，用于移植和修复。虽然生物打印器官还远在未来，但随着研究人员对这项技术越来越感兴趣，技术也在不断完善。在医疗领域内开辟了一系列的应用，为复杂的病症，如急性外伤或慢性退行性疾病提供新的创新治疗方法。

对于处于生物学术前沿的研究人员来说，面临的挑战包括需要更可靠、更高效、更具成本效益的打印工艺、技术和工具，以成功输送具有高细胞活力的细胞，并设计复杂的多材料构建体。而对于以研究为导向的雷根胡公司来说，开发生物打印平台以协助科技研发事业，则是其业务活动的核心部分。

（二）研发增材制造医学产品的新信息

1.增材制造心脏与呼吸道支架的新进展

（1）研制出世界首个3D打印柔性心脏。2017年7月，瑞士苏黎世联邦理工大学研究员尼古拉斯·科尔斯等组成的研究小组，在美国《人造器官》期刊上发表研究报告称，他们借助3D打印技术，制造出全球首个形状、大小及功能都与真人心脏高度相似的柔性心脏。虽然这种人造心脏仍处于概念性测试阶段，还不能用于移植，但为相关研究提供了新思路。

研究人员说，这种人造心脏使用柔软硅胶材料，由3D打印和石蜡铸造技术制作而成，它重390克，容积679立方厘米。新型人造心脏是一个内部结构复杂的硅胶整体，包括一个右心室和一个左心室，有一个额外腔室将两个心室隔开。这个腔室起着类似肌肉的功能，能像泵一样驱动血液进出心脏。

目前，常用的人造心脏血泵等装置虽可泵送血液，但其机械部件易给使用者带来不良影响。科尔斯说：“因此，我们的目标，是开发一种大小与患者心脏大致相同的人造心脏，尽可能地模仿人体心脏的形态和工作方式。”不过，现在这种人造心脏还处于测试阶段。

（2）研制药物涂层3D打印呼吸道支架。2017年12月20日，国外媒体报道，由克里斯托弗·勒鲁和安德烈·斯图尔特教授领导，成员来自瑞士苏黎世大学、苏黎世大学附属医院和苏黎世联邦理工学院的一个研究团队，用3D打印机制作患者特异性药物涂层的呼吸道支架。这意味着，患者将接受较少的注射或其他治疗，以获得他们需要恢复的药物。

众所周知，引起呼吸道狭窄的原因有很多，比如受伤、疾病、畸形、感染、肿瘤等。无论什么原因，气道闭合会产生很严重的后果，比如气短，甚至窒息。处理呼吸道狭窄的方法之一就是使用支架。然而，由于患者的解剖结构不同，有时批量生产的支架在特殊情况下无法正常工作。瑞士研究团队已经认识到患者对特异性支架的需求，他们将尝试为患者开发用于呼吸道医疗用途的专用支架。

报道称，研究人员正在使用3D打印技术来制作气管造口管和支气管支架。他们首先开发适于支架制作的3D打印基材，抓紧研制“药用墨水”，这是实现制造3D打印支架目标的重要环节。同时，对成品设备进行广泛测试。

研究人员说，他们不仅将创建一种坚固耐用的3D打印材料，而且还要提供超过其他材料的医疗优势。普通支架通常由镍钛合金或有机硅等材料制成，可引起疤痕组织、感染和严重黏液等副作用。据称，新的3D打印材料将避免这些副作用，或使其最小化。

研究人员表示，这些新支架是由量身定做的3D打印设备制成的，它们具有更多的功能，在呼吸道治疗上是安全的，能够确保病人呼吸通畅，并能够在体内提供有针对性的可控药物或抗菌药物。研究人员认为，通过用细胞抑制药物涂层的3D打印支架，可以预防或抑制恶性肿瘤的生长。

2.增材制造骨骼与肌肉的新进展

（1）首次用3D打印机成功复制拇指骨骼。2009年3月9日，瑞士伯恩塞尔医院的一个研究小组在《新科学家》网站撰文称，他们第一次使用3D打印机，成功复制出一个男人的拇指骨骼。这一突破，为外科医生按照病人损坏或患病的骨头，用自身的细胞复制一份相同的健康骨头铺平了道路。

研究人员认为，从理论上看，可以复制任何骨头。如果有人失去拇指，可以在原位长出复制的骨头。现在值得选择的只是，用病人自己的脚趾代替他的拇指，还是用其他地方的骨头碎片。复制骨头需要四个步骤。

第一，需要一张所需复制骨头的三维图，如果骨头丢失了或损坏了，可以用一对相同骨头中的另一个设法照出一张镜像图。图像被放到一个3D喷墨打印机里面，打印机里面添加有薄薄的多层选料，一层叠一层，直到三维物体成形。

第二，研究人员在打印机里，放上了人体中含有的磷酸三钙和聚乳酸两种自然材料。骨骼细胞被打印出来后，将被种植在一个支架上，骨骼“支架”上有成千上万的小气孔，从而有利于骨细胞的生长，并最终取代和完全降解生物支架。

第三，研究人员通过手术从病人骨髓中提取CD117细胞。CD117细胞在实验中将发展成骨细胞的原始细胞。研究人员利用骨支架材料上的一种凝胶体，滋养和培育原始细胞。

第四，经过15周的时间，支架在老鼠背上的皮肤下缝合，直到支架完全转变成人骨。

研究人员指出，这种复制骨头法的好处是能保证骨头长得跟原来的一样，且在深植的过程中获得血管。研究人员说，实验证明，血管可从老鼠身上获得足够的营养，所以同样的方法也可用在人身上。

（2）利用3D生物打印制造出肌肉及肌腱。2020年7月，美国实验室自动化与筛选协会网站报道，瑞士苏黎世应用科学大学一个研究小组开发出3D生物打印平台，可进一步制造出肌肉与肌腱组织。评论指出，这项研究成果将有助于研发治疗与年龄相关的退化性肌肉和肌腱疾病的药物。

报道称，医学界发现与研制治疗骨骼肌药物面临的瓶颈，在于缺乏有效的功能性化合物筛选试管分析技术。这次瑞士研究人员的创新做法，是结合3D生物打印的肌肉骨骼组织制造，以及可满足特殊组织附着需要的新型微孔板，为发现与研制治疗肌肉骨骼药物的新工具展示了一个创新方向。

研究人员把光聚合明胶甲基丙烯为主的生物墨与细胞悬液替代层打印成哑铃形状，并安排进去一个全新的设计，形成具有24个孔洞与2根垂直柱平板的细胞培养小室，制成肌肉与肌腱组织模型。细胞经过打印在培养小室出现高生长性后，从遗传标识来看也具备良好的组织差异性。此外，肌肉组织模型的功能性也透过电子脉冲刺激，所引发的细胞钙信号与肌纤维收缩性也获得证实。