第2章
CHAPTER 2
促使白细胞迁移的信号
SIGNALS FORM IGRATING WHITE BLOOD CELLS

白细胞种类繁多，可回应免疫细胞的对话，从而识别微生物入侵和组织损伤。这些问题可能出现在皮肤、肾脏、肝脏、大脑、肺、肠道等器官。人体的第一道防线包括血小板、局部毛细血管内皮细胞，以及受损器官的细胞。这些细胞会在发现异常后立即求援，拉开保卫战。其他免疫细胞乃至神经元会随即加入战斗，大批白细胞也会尽快做出回应。

一马当先的白细胞包括中性粒细胞（携带着囊泡，内含大量能够抗击微生物的毒性分子）、生活在血液和组织中的清除细胞，以及淋巴细胞（参阅下一章）。收到特定的细胞信号后，白细胞便会前往出现问题的地方。虽说白细胞的行程不会一帆风顺，抵达目的地后要完成的任务也不简单，但它们并非束手无策。白细胞可以利用复杂的“导航模式”来管理行程，穿越各个截然不同的环境，有时甚至是没有营养和氧气的环境。要完成这一段段的路程，它们需要诸多其他细胞通过不断发送信号来提供帮助。

应对紧急情况

信号和应答的第一阶段涉及前往目的地。踏上旅程后，白细胞也会加入信号传递的团队，它们会发送自己编辑的信息，招募更多增援细胞。组织、毛细血管和游走的血细胞会视情况向骨髓发送消息，以此触发新细胞的生成。很快，细胞集结而成的部队便会开始在血液和组织中行进。

白细胞会生成各种受体，接收与此行各个方面相关的信号。当收到T细胞（一种白细胞）的信号时，其他白细胞会转变自身的行为，为即将到来的战斗做好准备。这些信号会刺激细胞生成某些毒性分子，用来杀死它们发现的微生物。由于某些信号的持续时间很短，构成毛细血管的组织和细胞必须不断地重复发送信号，直到有足够的辅助细胞抵达作战现场。细胞需要采取不同的措施来应对不同的情况，比如应对创伤或感染。在感染的情况下，我们会需要大量白细胞；但在伤口无感染的情况下，白细胞过多则会雪上加霜。

在体内游走的细胞会与感染或受损部位的毛细血管保持沟通，倾听它们的需求。在行进过程中，游走细胞还会与沿途求援的大血管内皮细胞交流。通过利用化学梯度，游走细胞能够靠近或远离途中遇到的求援细胞。源自细胞对话的信号会生成“黏糊糊”的蛋白分子，帮助血细胞在移动时贴紧内皮细胞。如此一来，即便是逆流而上也不会影响细胞在血液中前行。游走细胞可能会紧紧“抱住”内皮细胞，甚至是靠着它们休息一会儿。游走细胞可能顺着内皮细胞滚动或爬行，也可能抓紧内皮细胞，就像是抓着一根绳子往上爬。

细胞之间需要大量交流，才能够引导白细胞到达出现问题的区域。参与交流的不仅仅是毛细血管壁细胞，还包括肠道和皮肤的内皮细胞、神经元、支持性脑细胞，乃至细胞外基质发出的分子信号。神经元信号可调控血流，将其尽量引向低血压区域。神经元还可以向所有问题区域的细胞发送信号，告知其白细胞的到来。

征得同意后，一个白细胞正从一个管壁细胞中抽离出来
（电子显微镜照片，唐·W. 福西特/科学图片库）

多种行进方式

白细胞可以说是在细胞外基质内穿行的小能手。它们之所以能够行动自如，利用的是动态内部支架分子产生的协调动作。这些支架分子呈细丝状，是能够快速灵活变换的细胞骨架，可以不断改变内部细胞结构，从而形成像变形虫那样的“臂膀”和“支腿”，以推动白细胞前行。此外，细胞骨架还能够运用一些“发动机”来带动细胞运动，这就类似于在肌肉细胞上安装马达来带动它们伸缩。这些发动机能够视情况采用不同的方法来提供动力，具体包括滚动、捆绑和紧贴吸附。

游走细胞可以不断换用上述几种方法，比如向前或向后推动细胞体，以便在不同表面（黏性表面、光滑表面等）上完成导航任务。细胞前缘能够以滑动的方式移动。细胞会将其丝状骨架结构迅速推到前缘，以扩充细胞体积并带动细胞前行。随即，骨架上工作的“发动机”将拉动细胞后部，使其跟上细胞前缘。与此同时，这些“发动机”也带着细胞核往前走。另一方面，血细胞和毛细血管之间的外部附着分子也会将细胞往前拉。

不仅如此，细胞还有一种前进方式：通过各种各样的细胞内“发动机”将细胞的内部物质推向多个外突的圆形区域，顶着整个细胞向前进。为此，提供动力的分子还可以到达细胞外部，附着在细胞之间的分子晶格结构上，伴随分子一同以迅速、连续的方式交替完成抓紧和放松动作。基本上，细胞就像是在用“双脚”一步步向前走一样，时而落地站稳，时而抬脚迈步。

通过迅速改变形状，白细胞可以很快穿过多种不同的环境。它们可以从圆形细胞变成极化的扁平定向细胞，而且细胞前后清晰可辨。在低密度细胞基质中，白细胞的活动几乎不需要动力，但遇到结构紧凑的组织时，它们需要在细胞后部提供相对强劲的动力。为了穿过狭小的缝隙，它们甚至会缩小身体并拉长细胞核。

而就T细胞（详见下一章）而言，它们不仅会运用上述所有行进方法，还会运用更多其他方法。具体来说，T细胞必须在几个大的空间内找到某个小颗粒，而且往往是在没有辅助的情况下。而身处炎症聚集区时，它们会需要相对来说更优质的归巢信号和移动方法。另外，T细胞可扫描整个炎症区，运用比其他白细胞更简单的技巧来号召其他伙伴。不仅如此，T细胞还能以其独特的方式拉长身形，在密度更大的基质中移动。与大多数其他白细胞不同，T细胞会经常改变自己的形状，而且能够通过多种方式恢复为圆形。

抵达目的地

白细胞中有一大类细胞是巨噬细胞，负责消灭细菌和吞噬其他异物。巨噬细胞又分为几种不同的类型，有些会嵌入组织中，有些则在血液中循环。

如果组织出现创伤（例如，手臂上出现伤口），巨噬细胞会迅速做出反应，吞噬伤口中残留的某些微生物。与此同时，巨噬细胞还会向附近的毛细血管壁细胞发出信号，告知感染情况。接着，毛细血管壁细胞会召唤中性粒细胞，即含量最丰富的一类白细胞，又号称“第一响应者”。中性粒细胞会漂浮在血液中，得到有危险的信号后便附着在毛细血管上，接着挤穿血管进入感染区来辅助攻击细菌。为了使中性粒细胞能够脱离血管并直接进入组织，其他免疫细胞发出的信号必须起到打开屏障（一般含有血管）的作用。再看大脑附近的血管，它们会需要相对更多的信号刺激，这是因为它们构成的屏障有着最为精细的结构。

对于中性粒细胞来说，脱离血管并进入组织不过是入门级技巧。要想横穿组织，它们还必须依靠局部细胞传递的有益信号来运用其他特殊的游走技巧。当更多游走细胞最终抵达感染或受伤部位时，中性粒细胞的信号会使它们于症结核心位置形成集群。起初，一些细胞会试探着进入，向追随其后的细胞发送强烈的信号。接着，中心粒细胞将这些信号传递给后方细胞。这些细胞会不断聚集成群，直至数百个细胞融入其中并形成团块。随着细胞数量的增加，整个症结区将陷入重重包围之中。

成群结队的中性粒细胞

组织中的中性粒细胞在攻击对象上的选择非常广泛。在某些情况下，中性粒细胞会形成体积较大的移动细胞团块，就像是围绕中心抱团的一群昆虫。作为团队的一部分，中性粒细胞群会重塑致密的细胞外基质，让各个细胞群始终处于其能够发挥作用的位置附近。在信号的刺激下，细胞群可以更好地调整定位，以便封锁症结点。最初在细胞群中心的一些细胞会走向死亡，但其间它们会进一步发送信号来扩大细胞群。

每个中心粒细胞可生成300多种不同的毒性化学物质，并将其储存在自身内部的囊中，然后在遇到攻击目标时释放。我们将这些囊称为颗粒体，因为它们在显微镜下乍一看很像谷粒。此外，中心粒细胞还有一项克敌战术，就是利用酶来切割蛋白，以此重塑细胞之间的晶格结构。而且，蛋白经切割后的产物还可以作为新的求援信号。

杀灭微生物的毒性分子通常会考虑体内氧元素的不稳定性，以此提供化学反应条件。氧元素的反应活性很高，在监控不严的情况下易引发危险。但生成反应活性高的不稳定氧基分子则是一种战术，这会有助于提升炎症水平，继而杀死更多微生物。不仅如此，这些氧化产物还可以用作调控信号，让免疫细胞了解眼下发生的情况。中性粒细胞的另一绝招是为微生物打造特殊的“陷阱”。这些陷阱采用网状结构设计，由DNA片段和蛋白质组成，可捕获微生物以将其剿灭。

同样，杀伤性T细胞在执行任务时也会使用各种各样的策略。它们可以分裂成两种细胞，然后兵分两路来追踪病毒。一种细胞会长出多条长长的“手臂”，在细胞之间爬行，慢慢搜索受病毒感染的细胞。为了最大程度扩大搜索范围，T细胞有时会蜻蜓点水般一次一个迅速触碰多个细胞，以此收集所需的信息。接着，T细胞会将一些分子放入细胞核中，用来储存它们通过与其他细胞接触而收集到的信息，以便更准确地搜索目标。

减缓活动与慢性炎症

随着与微生物抗争取得胜利，新的信号将带着不同消息前来。这些信号会告诉白细胞以各种方式来减缓炎症，或抽身离去，或视情况协助维持慢性炎症。就像T细胞会生成特殊的调控细胞来避免形成过多瘢痕一样，炎症部位的所有白细胞也会在炎症抗击战结束后减缓自身的活动。就与此相关的战后信号而言，其发起者包括濒死或死亡的中性粒细胞。由此传达的指示会提醒清除细胞吃掉细胞残骸，要求它们从催生炎症的侵略性模式转换为愈合或修复组织的模式。如果战后遗留的血细胞过多，它们会在信号刺激下启动程序性自杀。

人体每天会生成数十亿个白细胞。之前，大家一直以为白细胞的寿命不超过6个小时，而且大部分白细胞会自杀而亡。但近期研究发现，某种白细胞的寿命远不止6小时（可能长达数月；这还有待进一步研究）。一旦炎症得到控制，新的信号就会告诉这种长寿命的白细胞调头离开炎症部位。创伤内部和血管的各种信号会提示白细胞，它们要收拾行装离开了。另外，负责打扫战场的清除细胞还会通过直接接触或分泌信号的方式向白细胞传达同样的信息。

随即，一小群寿命相对较长的中性粒细胞会返回血液中，并在其他细胞发出的信号刺激下，前往其他症结点工作。与此同时，中性粒细胞踏上新征程的消息还会传递给沿途的毛细血管和新症结点的组织细胞。

如何确定促使中性粒细胞离开损伤部位的信号，是现如今研究的重点，这项研究将有助于科学家开发出合适的药物来清除可能造成创伤处细胞残留的白细胞，进而控制危险的感染病症。

另有新研究发现，一些细胞对话会向相对数目更少的中心粒细胞传递信息，告诉它们不要自杀也不要离开，而是要留在原地来维持慢性炎症。一贯的观点是，慢性炎症类疾病与清除细胞活动异常密切相关，因为清除细胞要负责在抗炎战接近尾声时打扫战场。但现如今发现，这些疾病与中性粒细胞活动异常也有关系。

以往大家认为，死亡和处于濒死状态的白细胞都会分泌信号分子，引导清除细胞来吞噬自己。但事实证明，濒死中性粒细胞与死亡中性粒细胞之间存在很大的差异。只有死亡的中性粒细胞才发送这些信号来减缓抗炎活动，而处于濒死状态的中性粒细胞则会发送另一种信号来无限期地维持炎症，这种信号也是最近才发现的。

死亡的白细胞发送的信号有助于避免瘢痕和慢性感染。但如果是长期处于濒死状态下，中性粒细胞便不会选择加快清理战场，而是会继续推动更具攻击性的行为，由此导致慢性破坏性炎症。从动脉粥样硬化、关节炎和肠道疾病的未来治疗来看，了解上述慢速走向死亡的细胞之间的对话有着至关重要的意义。

令人惊讶的是，白细胞的伙伴竟是毫不起眼的血小板细胞，而事实证明，血小板细胞扮演的角色远不止是“止血栓”。通过阅读本书第5章，大家会发现血小板身形虽小，却能够在没有细胞核和DNA的情况下进行精细的交流，从而帮助白细胞迁移并调控对炎症的反应。