第二节　脑血管的组织学结构与生理功能特征

脑的血液供应来自颈内动脉和椎动脉，它们在颅底形成威利斯（Willis）环，通过脑表面血管及其分支，形成穿通血管而深入脑实质，构成脑循环（cerebral circulation）。穿通血管一般为小动脉，将血液运送入脑实质。

根据在颅内的分布位置不同，颅内血管分为脑实质外和脑实质内两个部分，脑实质外血管一般为中小血管，脑实质内血管主要为小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉。

颅内血管的动脉和静脉结构与功能也各有特征。另外，脑小血管还具有一些特殊结构与功能特征，如具有屏障性结构、血管周间隙，形成神经血管单元等。

一、颅内脑实质外动脉的组织学结构与生理功能特征

与同等管径的颅外动脉比较，颅内动脉的内膜厚度相似，但中膜和外膜较薄。

颅内脑实质外动脉内膜的内皮为无孔内皮，呈长梭形，其长轴与血流方向一致；软膜动脉的内皮下层含有较多的糖胺聚糖和无定形蛋白；蛛网膜下腔动脉的内弹性膜分为两个部分，内侧部分是与内皮基膜直接相连的有机基质，外侧部分则为与中膜交界的弹性纤维束，束间空隙充满基质；微动脉的内弹性膜常被肌－内皮连接隔断而不完整；终末微动脉（管径＜50 μm）的内弹性膜完全消失，中膜则仅有一层平滑肌细胞。另外，内膜内还含少量散在的平滑肌细胞，内膜平滑肌细胞和基质的比例随年龄增加而增加。在颅内脑实质外动脉分支处的内膜内还有几乎呈环形的平滑肌细胞垫，凸入管腔。

颅内脑实质外动脉中膜含一至数层平滑肌细胞，如基底动脉为10～12层，随管径逐渐变小，平滑肌细胞也逐渐减少；在较小的软膜微动脉则仅有一层平滑肌细胞，在终末微动脉一般为2～3个环形平滑肌细胞，成为毛细血管前括约肌；除较小动脉的中膜平滑肌细胞呈环形排列外，稍大动脉的中膜平滑肌细胞一般呈螺旋形排列；在平滑肌细胞之间有散在的弹性纤维和少量胶原纤维。中膜平滑肌细胞和结缔组织成分的占比差异明显，如基底动脉平滑肌细胞占管壁成分的85%，胶原纤维占12.5%，弹性纤维占2.5%；而肠系膜上动脉平滑肌细胞占管壁成分的63%，胶原纤维占33%，弹性纤维占4%。另外，颈内动脉和椎动脉从颅外至颅内，中膜平滑肌细胞和结缔组织逐渐变化，平滑肌细胞明显增加，结缔组织明显减少。

颅内脑实质外动脉的外膜为疏松结缔组织，其胶原纤维和弹性纤维大多呈环形排列，缺乏纵行排列结构的支持，主要依靠血管内压力来对抗脑脊液对血管壁施加的压力。通过脑脊液的传递，动脉的收缩和舒张运动波可传递到静脉。典型的颅内脑实质外动脉的外界为类似成纤维细胞的长梭形细胞形成的外界膜；在颅内脑实质外动脉进入脑实质处，该外界膜与软脑膜之间有一膜性连接。

二、脑实质内动脉的组织学结构与生理功能特征

脑实质内的动脉主要是微动脉，其内膜无完整的内弹性膜，可见分散的弹性纤维；中膜连续而完整，最厚的中膜可有3层平滑肌细胞；外膜细胞层随管径减小而逐渐变薄且不完整。脑实质内的中间微动脉中膜为断续的单层平滑肌细胞，肌细胞结构简单而不典型，细胞器较多，肌－内皮连接的数量和长度均增加。

三、颅脑静脉的组织学结构与生理功能特征

与颅外静脉比较，颅内脑实质外静脉的管壁薄，无瓣膜，大多数穿行于蛛网膜下腔内，汇入硬膜静脉窦。较大或中等大小的颅内脑实质外静脉的内皮外有一层弹性膜，再外为结缔组织，大多缺乏平滑肌细胞，因此无中膜；结缔组织内的弹性纤维呈网状，内、外层弹性纤维的网眼大，中层的网眼小，网眼内有不同走向的胶原纤维。

脑浅静脉的弹性纤维发育良好，尤以大脑的浅静脉更明显。脑深静脉如基底静脉和丘纹上静脉的弹性纤维较少，脉络丛小静脉的弹性纤维较多。

在颅内脑实质内的较大静脉管壁内，含有一层很薄的平滑肌细胞，以及粗的胶原纤维，但较小的静脉管壁缺乏明显的结缔组织支架，其主要结构是基膜和成纤维细胞。颅内脑实质内的微静脉管径较大，管壁的平滑肌细胞分化较差，相互重叠，有时并不完全覆盖内皮细胞，其与微动脉易于区别。小的微静脉管壁中的平滑肌细胞被周细胞所替代，故与毛细血管不易鉴别。

四、脑小血管的屏障性结构、血管周间隙和神经血管单元

脑实质内的小血管中，毛细血管与脑实质、脑脊液之间形成了几种屏障性结构，脑小血管还与周围脑实质之间形成血管周间隙。此外，脑毛细血管内皮细胞还与周围神经元、胶质细胞等形成神经血管单元。它们共同构成脑组织的功能单元，维持脑实质的微环境稳态。

（一）屏障性结构

CNS内的微环境稳态是神经元发挥生理功能的重要基础，这有赖于脑内的三个屏障性结构：BBB、血－脑脊液屏障（blood-CSF barrier, BCB）、脑脊液－脑屏障（CSF-brain barrier, CBB），它们的分布部位不同，微细结构不同，但功能则相互关联（图3-1）。

1．BBB

血液与脑实质之间对物质具有选择性阻挡功能的界面称BBB[1]。BBB的结构包括连续毛细血管内皮及内皮细胞间的紧密连接、内皮的基膜、周细胞、星形胶质细胞足板及足板间的狭小细胞外间隙（图3-2），其屏障作用的主要结构基础是毛细血管内皮及紧密连接，它们构成了对物质的机械性阻挡作用，以保护脑实质免受毒物、病原体、血液循环中免疫细胞等成分的溢出侵害，并且调节不同分子的进出，确保神经元结构和功能的正常。另外，BBB还具有极性分布的电荷、特殊的酶系统和免疫反应等复杂的结构与功能，共同调节血液与脑实质细胞外液（包括细胞间液和CSF）之间的物质交换，维持脑内微环境的稳态。

2．BCB

血液与CSF之间对物质具有选择性阻挡功能的界面称BCB。BCB的机械性屏障作用的主要结构基础是脉络丛上皮细胞之间的紧密连接。在脉络丛上皮细胞内显示细胞色素C的部位，碱性磷酸酶活性极大地增强，表明细胞色素C和其他蛋白质被脉络丛上皮细胞摄入后被溶酶体水解，这可能也是BCB阻止某些物质从血液进入CSF的主要方式之一。另外，脉络丛上皮细胞还具有主动转运葡萄糖、分泌和吸收功能，对调节血－脑脊液之间的物质交换发挥一定的作用。

3．CBB

CSF与脑实质之间对物质具有选择性阻挡功能的界面称“CBB”，其主要构成包括脑表面的软脑膜－胶质膜（pia-glial membrane）、脑室的室管膜。在成年脑内，成熟的室管膜不仅发挥衬里作用，而且能够调节离子、小分子和水在CSF与神经毡（为神经元胞体间的区域，主要为树突和轴突的分支交织成的密网，其配布似杂乱无章）之间的运输，并可抵御潜在的有害物质而保护脑实质。CSF与脑实质之间的屏障功能较弱，室管膜上皮细胞之间除某些特殊区域如脉络丛外，一般无紧密连接，大分子物质容易通过，但室管膜上皮的通透性、分泌活动和物质转运活动具有一定的选择性。CSF内的某些物质还可经伸展细胞顶端吸收后，通过其细长的基突释放入脑实质的细胞间隙。

4．缺乏血脑屏障的脑实质区域

在脑实质的一些区域，脑血管内皮细胞之间无紧密连接，因而缺乏屏障性结构，使其通透性增高，物质容易穿透。这些区域大部分位于脑室周围，因而也称“室周器（circumventricular organ, CVO）”，包括延髓的极后区（area postrema）、下丘脑的正中隆起（median eminence）、松果体（pineal body）、穹窿下区、终板（视前区邻近）血管器（vascular organ of lamina terminalis）、联合下器官（subcommissural organ, SCO）、垂体神经部（neurohypophysis）和脉络丛等。这些区域的毛细血管具有如下共同特征：①内皮细胞上有直径70～80 nm的窗孔，胞质内富含吞饮小泡；②内皮细胞间无紧密连接，大分子物质容易通过细胞间隙；③血窦较丰富，其内皮细胞外无胶质细胞足板，仅有网状纤维包绕。

（二）血管周间隙

穿入脑实质的动脉起自蛛网膜下腔内的动脉，动脉周围有由软脑膜形成的血管周间隙（perivascular space, PVS），PVS一直向毛细血管方向延伸[2]。PVS在包括蛛网膜下腔和脑实质内的所有较大脑血管的周围存在，并延伸到动脉／微动脉外膜结缔组织的空隙、中膜平滑肌细胞基膜的空隙等血管壁内的空隙，还延伸到微血管的星形胶质细胞基膜与内皮细胞基膜之间的毛细血管周围的空隙。PVS内充满液体，还包含结缔组织、弥散的细胞、基膜，可与CSF和细胞间质液（interstitial fluid, ISF）交互流动。CSF进入PVS的路径包括覆盖在蛛网膜腔内的蛛网膜血管外膜上的被覆细胞的特殊孔隙（stomata），以及软脑膜上类似的孔隙（图3-3）。

脑神经元发挥功能依赖于ISF提供的微环境，这是通过从附近的毛细血管运送氧气和营养物质，同时以相反方向排出废物实现的。在脑实质，并不是所有的废物都可通过弥散或特异性转运体穿过BBB而进出血液的，例如，BBB对离子（如钠离子）的通透性就非常低。驱动跨血管的水转运的渗透压，不仅包括大分子，也包括离子，而且离子的渗透压比胶体渗透压高几个数量级，因此，任何由于静水压导致的水渗漏很快就被阻止。

目前，基于脑池内注射荧光标记的右旋糖酐和卵白蛋白并实时监测示踪物质的运动轨迹，提出了“全脑水平的血管旁通路系统（a brain-wide system of paravascular pathways）”概念[3]。由于在脑实质内缺乏真正的淋巴管系统，因此，毛细血管周围的胶质细胞成分（星形胶质细胞足板突起）作为脑实质内的PVS的外边界，形成“类淋巴循环（glymphatic circulation）”，容许整个脑浅部与深部之间的CSF和ISF的物质交换，在CNS废物清除中发挥特殊功能[4]。

脑部类淋巴系统理论（glymphatic theory）就提出CSF通过动脉的PVS，并以水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）依赖的方式通过星形胶质细胞足板而进入脑实质，并与ISF混合；之后，沿静脉的PVS离开脑实质[4]。目前认为，胶质－淋巴（glial-lymphatic）或类淋巴（glymphatic）系统清除废物有三个步骤（图3-4）[5]：①最初沿着动脉的PVS，使CSF从蛛网膜下腔流向脑实质；②AQP4促进水和示踪剂从动脉的PVS穿过脑实质内的细胞外空隙（extracellular space, ECS），实现跨脑实质流动，导致ISF向微静脉／静脉运输；③沿着静脉的PVS清除出脑。

目前对类淋巴假说的主要质疑包括：①从动脉的PVS通过神经毡空隙直接流向微静脉将依赖静水压／渗透压梯度，这是不可想象的；②AQP4不能转运大分子；③脑ECS的高液体阻力将极大地限制以扩散方式运输。另外，跨脑实质的ISF、溶质、废物的流动很难与突触传导所需要的脑内的微环境稳态相一致。

另外，关于脑实质的类淋巴系统理论还面临几个无法解释的问题：①关于穿通血管的PVS液流方向，类淋巴理论认为液体沿着动脉血流方向流入脑实质，而为了产生整体流动，在动脉和静脉的PVS之间的压力是不同的，但是二者之间并未发现机械性分隔结构。②驱动PVS和ISF流动的压力梯度的物理学基础。③压力脉冲的作用。通气可以诱导小脑延髓池的较大压力震荡，而心跳诱导较小的压力震荡。压力脉冲导致的血管直径震荡需要PVS内的瓣膜，以产生整体的流动，这与心脏引起的血流类似，但目前为止，还没有发现有类似的瓣膜存在；因此，由通气和心跳引起的压力震荡能够调节液流型态，但不能驱动净流动，而且脑实质表面的净流动也不能代表沿着动脉的PVS流入脑实质。事实上，注射入小脑延髓池的示踪剂进入脑实质并不明显，而是通过筛孔板以及其他的神经周围通路很快离开脑组织。但是，CSF压力的震荡沿着穿通动脉的PVS发挥运输溶质的作用，因此，尽管净流动非常低或少，但是压力震荡能够促使PVS内的成分进行混合，促进了通过加速ISF-CSF交流而从脑实质排出废物的速度。④水通道AQP4对溶质运输的贡献。此外，还有几个值得深思的疑问[6]：①注入示踪剂很容易破坏溶质传播的生理机制，特别是注入脑实质时；②示踪剂的快速分布不能代表整体净流动（net bulk flow），因为混合也能取得类似效果；③由压力脉冲引起的PVS的液流调节并不必然代表脉冲驱动了净流动；④在脑实质表面PVS内的CSF流动不能证明穿通血管周围以及深入脑实质的液体流动。

（三）神经血管单元

维持正常的和增加的脑实质的氧气和营养物质需求，其机制主要有两种：脑血流量的自身调节（autoregulation）和高灌流（hyperaemia）。自身调节是通过精确调控脑血管张力来确保脑的氧气和营养物质输送，使血压在50～160 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）范围内均能保持基本恒定的脑血流量。自身调节在生理状况下（如运动）和病理状况下（如心源性休克）时保持脑血流量稳定，是一种宏观水平的血流调节方式。高灌流则是一种微观水平的局部血流调节方式，以确保特异性脑区域的氧气和营养物质运输。高灌流在生理状况下（如阅读、计算或任何其他情感活动）和病理状态下（如癫痫）时保持较高水平，供应特异性脑区。

根据神经元对氧气和营养物质的需求增加（或减少）而改变脑血流量是由一群来源于血管和脑实质的细胞共同构成的结构——神经血管单元（neurovascular unit, NVU）完成的[7]。上述两种机制都会改变血管腔直径，一般称为“收缩”和“舒张”。在毛细血管，一般主要是由内皮细胞产生一氧化氮（nitric oxide, NO）及其代谢产物实现的；而在较大的血管，血管平滑肌细胞发挥了更重要的作用[8]。

NVU由神经元、BBB的内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和细胞外基质成分、血管肌细胞（myocyte）等组成（图3-5）。每种成分之间通过紧密的解剖学和化学性联系相互作用，构成一个结构与功能的整体，成为调节脑血流量的高效系统。这些成分之间的相互作用由缝隙连接或黏附分子衔接，缝隙连接、黏附分子和离子通道促进Ca2＋、K＋等以及神经调质如腺苷三磷酸（adenosine triphosphate, ATP）的进出，探测神经元的补给需求并启动相应反应。很明显，NVU的多种细胞成分之间的紧密联系不是偶然的，而是一系列事件和基因程序化控制的结果，在胚胎发生的早期阶段即形成神经成分与血管成分之间的结构与功能耦联。因此，它们共享了部分类似的胚胎学起源，对同样的生长因子（如血管内皮生长因子、神经生长因子）均表现了易感性。同时，在血管树的不同节段，NVU又存在细胞构成和功能的明显差异（图3-6）。

1．NVU的构成成分之——神经元和星形胶质细胞

鉴于脑实质内的微环境稳态的高度复杂性，神经元被认为是NVU的起搏细胞（pacemaker）。在神经元与血流之间的通信被称为“神经血管耦合（neurovascular coupling, NVC）”，它随着各个脑区功能活动的变化而调节血流量。神经元检测其氧气和营养物质供应的微小变化，转化为电或化学信息并传递给其邻近的中间神经元或胶质细胞，激活相应的调节机制；如果有必要，神经元可以通过星形胶质细胞与血管直接交流或通过中间神经元发挥作用，调节血管张力，改变血液供应量，如星形胶质细胞能够感受谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神经元的信号，转化为血管运动的指令。研究表明，NVC只有在出生后数周（7～8周）才发挥功能，在此之前则有可能是依赖其他机制调节氧气和营养物质供应，如通过神经递质和生长因子的释放直接影响血管生成，或通过依赖神经元活性而调节中间神经元或胶质细胞，间接发挥功能。

在突触区域，星形胶质细胞与神经元的各个部分（胞体、树突、轴突、轴突末梢）均形成一个屏障，称为“三突触（tripartite synapse）”，限制了神经递质从突触间隙的扩散，还调节突触间隙里神经递质的量。谷氨酸是星形胶质细胞通过细胞转运并转化为谷氨酰胺的神经递质之一，可减少其兴奋性毒性作用；星形胶质细胞可移除神经元活化引起的细胞外K＋集聚，确保微环境中的离子稳态；星形胶质细胞还可通过释放D-丝氨酸、ATP、γ-氨基丁酸、前列腺素、蛋白质和肽类等，调节突触后神经元受体的活性和表达。

星形胶质细胞被认为是NVU的多能细胞，因为它同时与神经元和血管保持接触，建立了复杂的结构与功能联系。通过胶质递质（gliotransmitter）的物理和化学作用，这些联系不仅促使神经元之间相互作用，而且还与毛细血管和周细胞相互作用。星形胶质细胞通过缝隙连接和钙波的方式，组织成多达上百个细胞的合胞体结构，从而远距离传播电信号，并传输到血管平滑肌细胞和周细胞，调节血管张力；其范围并不局限于邻近区域，有时是远距离的，甚至还募集到其他的合胞体结构。星形胶质细胞受神经活动的调节，也可以自身产生和释放生物活性物质如前列腺素、ATP、NO等，调节血管收缩和舒张。

从组织学角度，神经血管之间的信息交流是通过星形胶质细胞足板（endfoot）发挥作用的。足板是由高度特化的星形胶质细胞突起伸展而形成，它提供了与血管平滑肌细胞或周细胞接触的巨大表面积，并包绕这些细胞，作为神经递质和神经调质发挥作用的快速、高效的表面。

在毛细血管，星形胶质细胞参与扩张血管所需的合成酶的表达；在微动脉，神经元在血管扩张中发挥更大功能，主要是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA）受体活化及后续的NO合成与释放。

2．NVU的构成成分之——周细胞和血管平滑肌细胞

周细胞胞体呈圆形，有突起，与内皮细胞密切接触，给内皮细胞提供结构支撑，并参加内皮细胞的发育和成熟，还参与血管平滑肌细胞的代谢活动。周细胞含有收缩蛋白，且与脑毛细血管平行，因此能够调控毛细血管直径，根据神经元活动而调整脑血流量。此外，周细胞还在BBB、胞吞、血管生成过程中发挥基础性作用。在ATP增多时，周细胞与其他细胞的接触增加，并分泌生长因子和黏附分子。当钙波在NVU传递时，周细胞以同步化的方式收缩，使邻近的毛细血管收缩。尽管从形态学上看，周细胞是分散分布的，但周细胞可能以合胞体形式协同发生反应；周细胞还与星形胶质细胞类似，启动链式反应，将局部信息进行远距离传递；而内皮细胞又可能协助周细胞之间的通信甚至是远距离通信，因为这两类细胞间有缝隙连接，还有大量的ATP流（这是神经合胞体之间远距离信息交流的启动者）。

稍大血管的NVU还包括血管平滑肌细胞，它与周细胞、内皮细胞和星形胶质细胞足板密切联系。血管平滑肌细胞是较大血管直径调节的主要效应器，神经元终板释放的钙离子和钾离子维持了其收缩的基础状态，且能够被星形胶质细胞信号快速调节。

3．NVU的构成成分之——内皮细胞和细胞外基质

CNS的内皮细胞是BBB的基本成分，BBB具有3个主要的屏障功能：机械屏障、转运屏障、代谢屏障。机械屏障是在内皮细胞自身或内皮细胞之间由紧密连接、黏着小带相互连接，控制细胞之间的离子和营养物质进出通道。转运屏障是在内皮细胞腔面和基底面存在特殊转运蛋白，负责糖、氨基酸和离子等营养成分的转运，同时移除代谢废物和神经毒性物质；内皮细胞还表达不同的受体，如溶质载体介导的转运、受体介导的转运、活跃的外排和离子转运；除了转运蛋白之外，还通过转胞吞作用促进较大分子（如胰岛素、白蛋白）的转运，但这种方式的转运率远低于外周内皮细胞的转运。代谢屏障是指细胞内和细胞外的酶（如P450和单胺氧化酶）使穿过脑血管内皮细胞的分子失活。

在脑血管张力方面，内皮细胞可产生营养因子和血管活性因子而具有非常活跃的调节作用，既有舒张血管的如NO，也有收缩血管的如内皮素-1（endothelin-1, ET-1）、血栓素（thromboxane）。内皮细胞产生的物质受细胞外基质的影响，因为细胞外基质代表了离子、神经递质和ATP等扩散的微环境。

另外，除了NVU的概念外，为了强调脑血管周围的细胞与分子的作用，以及它们在PVS功能中的相互作用，还提出了血管周围单元（perivascular unit, PVU）的概念[9]。PVU的主要细胞成分是神经元，也包括与免疫和支持功能有关的内皮细胞、小胶质细胞、周细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞等，这些细胞相互很靠近，它们的相互作用是PVU功能的细胞基础。脑血管内皮细胞是BBB的关键结构，控制了细胞和分子进出脑实质。周细胞是包绕毛细血管和小静脉内皮细胞周围的多功能血管壁细胞，它调节毛细血管血流量、BBB通透性、清除和吞噬细胞碎片。内皮细胞与周细胞相互依赖，相互作用。脑内的小胶质细胞不仅发挥了免疫监视作用，而且是病原的第一道防线。小胶质细胞在血管周围的数量多，被激活后形成极化表型，核大、突起短，并分泌众多细胞因子和可溶性因子，从而吞噬作用增强，还导致BBB通透性增加，使免疫细胞从周围血液迁移到CNS。小胶质细胞的作用主要有两方面：一是有利的，小胶质细胞作为看家吞噬细胞维持组织的微稳态；二是有害的，与促炎状态一起导致突触功能异常和增加潜在神经毒性细胞因子的释放。星形胶质细胞通过形成足板包绕毛细血管，覆盖99%的管腔表面，是PVS与毛细血管之间的物理边界，并受突触活动和神经元代谢的动态调节，从而调节脑血流量。少突胶质细胞是CNS的髓鞘形成细胞，它与PVU其他细胞之间具有相互作用。