第四节 结构改造与药效的关系

为了提高药物的治疗效果，降低毒副作用，改善药物的药代动力学性质，可将现有药物进行结构优化，主要包括化学结构改造和化学结构修饰。化学结构改造是利用各种化学原理改造药物的基本结构基团，提高化合物的活性，增强疗效。化学结构修饰是保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变，以改进药物的某些缺点。

一、结构优化

（一）生物电子等排原理

在对药物进行结构优化研究中，生物电子等排原理（Bioisosterism）是应用较多的一种方法，即在基本结构的可变部分，以电子等排体（Isostere）相互置换，对药物进行结构改造与修饰。

生物电子等排体是指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。

1.经典的生物电子等排体

以氢化物置换原则为基础，从元素周期表中的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。

一价生物电子等排体：—NH₂、—OH、—F、—Cl等。

二价生物电子等排体：—CH₂—、—NH—、—O—、—S—等。

三价生物电子等排体：—CH＝、—N＝、—P＝等。

这些电子等排体常以等价交换形式相互置换。

在对磺酰脲类降糖药进行结构修饰中，以—CH₃置换氨磺丁脲分子中的—NH₂得到了甲苯磺丁脲，降血糖活性明显提高。其后再用—Cl置换甲苯磺丁脲分子中苯环上的—CH₃，并把—C₄H₉改为—C₃H₇，得到了氯磺丁脲，不仅提高了降血糖活性，而且延长了生物半衰期，减小了毒性。

在对局部麻醉药普鲁卡因的结构改造中，以—NH—置换普鲁卡因分子中的—O—得到普鲁卡因胺，其局部麻醉作用比普鲁卡因弱，但抗心律失常作用较强，临床用做抗心律失常药。

2.非经典生物电子等排体

一些尽管不符合生物电子等排体的定义，但在相互替代时可以产生相似或拮抗活性的体积、电负性和立体化学等相似的原子或原子团称为非经典生物电子等排体。

环内等排体：—CH＝CH—、—O—、—S—、—NH—、—CH＝、—N＝等。

等价环体：、、、等。

在局部麻醉药的结构修饰中，以吡咯环置换利多卡因分子中的二乙氨基得到局部麻醉作用与利多卡因相似，可以应用于口腔科的吡咯卡因。

在组胺H₂受体拮抗剂的结构改造中，应用等价环体，以二甲氨基甲基呋喃环置换西咪替丁分子中的咪唑环得到第二代雷尼替丁，其H₂受体拮抗作用比第一代H₂受体拮抗剂强，而且没有酶抑制作用。等价环体在半合成抗生素设计中也有较多的应用。

此外，生物电子等排原理在药物改造和设计中较成功的例子还有镇静催眠药物、抗精神失常药物、抗肿瘤药物等。

（二）前药原理

药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，称为前体药物，简称前药（Prodrug），原来的药物称为原药或母药（Parent Drug）。

前药可分为载体前体药物（Carrier-Prodrug）和生物前体药物（Bioprecursor）两类。载体联结前药是指由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。载体联结前药可在体内经酶水解释放出原药。如解热镇痛药贝诺酯在体内水解后，成为有活性的阿司匹林和对乙酰氨基酚。

在体内经酶催化的，以除水解反应之外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药则称为生物前体药物，简称生物前体。生物前体可有不同的结构类型，结构变化较大，不能通过水解反应除去载体得到其前药，其原药和前药的关系不容易识别。如生物前体为伯胺化合物，在体内经氧化代谢成醛，进一步代谢成羧酸化合物发挥药理作用。

前药原理（Principle of Prodrug）主要是指在不改变药效学的前提下，运用体内药物代谢动力学方面的知识，改变药物的特性，从而改善药物在体内的转运和代谢过程。目前，前药原理已广泛应用于现有药物的改进和新药研究，且获得了较大成就。

制备前药的基本技术要求：①消除药物的毒副作用，如改变不良口味，改善对胃的刺激性等；②干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；③增强或减弱药物的代谢稳定性；④符合国家对药物制剂的要求，适应剂型的需要。

（三）剖裂—拼合原理

所谓剖裂是将先导化合物剖析成两个或数个亚结构，然后通过合成和构效关系研究，优选出简化的基本结构或药物。而拼合是把一个或几个基本结构拼合在同一分子中，以求得几个基本结构的联合效应，满足于治疗上的多方面要求。利用这种方法以增强药物疗效的理论，叫作药物化学中的剖裂—拼合原理（Hybridization Principles）。实际上这也是前药原理的一种特殊形式。

贝诺酯是利用拼合原理设计的一个较好的药物，它既保持了阿司匹林较强的镇痛抗风湿作用，又有扑热息痛较强的解热作用，起到了协同增效的作用，结果为药物作用时间延长，疗效增强，阿司匹林对胃的刺激性减小，成为治疗风湿性关节炎及其他发热而引起的中等程度的疼痛的良药。

氨苄西林为广谱抗生素，但对β-内酰胺酶的稳定性差。舒巴坦是β-内酰胺酶抑制剂，本身抗菌作用微弱或无抗菌作用。将氨苄西林与舒巴坦利用拼合原理设计的协同前药舒他西林，保持了较高的抗菌活性，既耐酶又耐受胃酸，经口服进入机体后分解为氨苄西林和舒巴坦，发挥作用。

二、药物的结构修饰

（一）药物化学结构修饰的目的

1.使药物在特定部位发挥作用

药物进入机体后，除分布于靶组织外，亦可进入其他组织中。为了提高药物的作用强度，必须提高其在作用部位的血药浓度。但在药物的分布没有选择性的情况下，提高作用部位的血药浓度会使其他组织中的药物浓度也同时提高，毒副作用也可能增加。

前体药物可以通过改变原药的脂水分配系数、溶解度等理化性质，从而改变原药的吸收和转运，使其主要分布于靶组织中，再发挥作用。这样可以在增强药效的同时达到降低副作用的目的。

将磺胺噻唑分子中的氨基酰化为带游离羧基的酰胺时，由于存在羧基，离子化程度提高，肠道吸收减慢，在肠道中能保持较高浓度，故用于肠道感染，如酞磺胺噻唑。

药物定向发挥作用的另一条途径是基于靶组织和其他组织间的生化差异。在靶组织处经特定的酶促作用或化学作用，使前体药物转变为原药，作用于靶组织。由于生化差异，在其他组织处，此种化学转化则较少，故药物对其他组织的作用亦小。这样，就能选择性地提高作用部位的血药浓度，达到增强药效，降低毒副作用的目的。

抗肿瘤药物一般毒性较大，对肿瘤组织和正常组织均有作用，缺乏选择性。利用肿瘤组织与正常组织的生化差异，设计前体药物，可达到选择性地作用于肿瘤组织的目的。

氮芥是一种有效的抗肿瘤药，但其选择性差，毒性大。研究发现肿瘤组织细胞中酰胺酶含量和活性高于正常组织，pH值较低。利用这些特点，可以将抗肿瘤药物设计成酰胺类前药，在肿瘤组织中经特异性酰胺酶的水解释放出原药，而在其他组织中不被水解或水解较少。于是合成了一系列酰胺类氮芥化合物，其中环磷酰胺已被证明是临床上常用的毒性较低的细胞毒类抗肿瘤药。它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，药物吸收到达癌细胞组织后，被肝微粒体混合功能氧化酶水解为原药氮芥，使肿瘤细胞组织中的药物浓度高于正常细胞组织，既有利于治疗，又对正常细胞影响较小。

2.提高药物的稳定性

化学稳定性较小的药物，口服后易受胃酸、消化道中各种酶以及肠内微生物的作用而被破坏，使药物生物活性下降。如将药物分子中某些活泼基团，如羟基，经酯化保护起来，既可使其免遭胃肠道破坏，又可增加药物的生物有效性。如维生素A和维生素E醋酸酯的化学稳定性较未成酯者均有明显增加。

有的药物易氧化，贮存过程中易失效。如维生素C具有连二烯醇结构，还原性强，在存放过程中极易受空气氧化而失效。经修饰成为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。

3.延长药物作用时间

药物服用后，需要经过吸收、分布、代谢和排泄等过程，这一过程的长短，因药物的种类不同。有些药物在体内停留时间很短，为了维持有效血药浓度，必须增加给药次数，这样首先给患者服药带来不便；其次由于药物释放速度过快，可引起峰谷效应，即峰值时血药浓度可超过中毒浓度，谷值时又低于有效血浓度；第三由于给药次数增多，用药总剂量增加，药物的毒副作用势必增大。所以延长药物半衰期，增加药物在组织内的停留时间，制备长效化的前药是降低药物毒副作用的方法之一。

长效化的方法主要是将药物酯化或酰胺化。药物成酯或成酰胺后，被机体吸收，在血液中的酯酶或酰胺酶的作用下，缓缓水解释放出原药，延长了原药在体内存留的时间，从而使药物作用时间延长。

阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，可用于帕金森病治疗，但作用时间短，生物有效度差；但其双特戊酸酯在体内缓缓分解为阿扑吗啡而发挥作用，作用时间延长。

4.改善药物的吸收，提高生物利用度

药物在作用部位的浓度与药物的吸收、分布、代谢等因素有关。药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切关系，药物必须具有合适的脂水分配系数才能被机体吸收。如果水溶性很大，脂溶性过小，就会影响吸收；但水溶性亦不能过小，否则药物难以在体液中转运。

通过酯化使药物成酯，是提高药物脂溶度，改善其吸收的主要手段之一。

烟酸和肌醇为预防及治疗肝炎药物，但体内吸收效果差。二者相互作用，制成前药烟酸肌醇酯后吸收性能得到改善。该酯在体内可转化为原来的烟酸和肌醇，各自发挥作用。

值得注意的是，在将药物制成酯类前体药物，改善吸收性能的同时，还要考虑其生物可逆性，即水解活化成原药的可逆性，才能达到预期的目的。如林可霉素的脂溶性差，将其2-或7-羟基酯化，酰基碳链增长，脂溶性随之增大，吸收性也更好。试验结果显示7-羟基酯的吸收比2-羟基酯好，但酯酶对其水解速率慢，活性反较2-羟基酯低。

药物通过酰化修饰，亦可改善吸收。

镇痛药哌替啶在体内代谢为去甲哌替啶，再与中枢神经作用而产生镇痛作用。但去甲哌替啶呈碱性，透过血脑屏障较慢，将其乙氧甲酰化，得到乙氧甲酰去甲哌替啶，后者分子中氮原子不呈碱性，在体液中不能解离为离子，易于透过血脑屏障，吸收性能得到改善。

5.改善药物的溶解性

药物发挥药效首先必须溶解，而许多有机酸或碱类药物在水中溶解度较低，难以制成注射剂、滴剂等水溶性的制剂。一般可以通过结构修饰，在原药分子中引入酸性基团，制成水溶性的盐类，使溶解度增大，达到制剂要求。对于不能成盐的药物还可以用更复杂的方法设计前药改善溶解性。

甲砜霉素是化学合成的广谱抗生素，体内抗菌作用比氯霉素强，且毒性又较后者小，但水溶性差，使剂型受到限制。若将其先与甘氨酸成酯，然后与盐酸成盐制得前药甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐，则水溶性大为提高，可制成注射剂供临床使用。

氢化可的松的水溶性较小，通过将其21-位羟基酰化制成丁二酸单酯，则水溶性增大。

抗惊厥药苯妥英是一种弱酸性药物，可治疗癫痫大发作，一般是口服给药，但发作时需现配制成苯妥英钠注射给药（因为苯妥英水溶性低，口服吸收较慢）。其钠盐虽易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适于注射。临床采用溶解度为苯妥英4 500倍的前药磷酸3-羟基甲苯妥英酯二钠盐注射剂。

6.消除药物的不良味觉

有些含羟基的药物具有苦味，不便口服，可采用制备成前药的方法予以解决，酯化和成盐往往可消除某些药物的苦味。如含羟基的氯霉素经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯，苦味消失，便成为无味氯霉素；红霉素修饰为红霉素琥珀酸乙酯后，其苦味可被消除。

7.降低毒副作用

每种药物都有多方面理化作用，应用时，往往只需要其中几种作用，其余的生理效应则为副作用。常见的局部性副作用是对胃肠道刺激，进而可引起恶心、呕吐、溃疡等。药物通过酯化、酰胺化或成盐制备成前药是降低副作用的主要方法。

甾体抗炎药保泰松对胃肠道有刺激性，其烯醇式酯可使刺激性降低，在体内转化成原药而起作用。

将药物制成酰胺亦是降低毒副作用的常用手段。烟酸为抗糙皮病的维生素，易引起皮肤发痒，面部潮红等，将其通过酰胺化修饰制备成烟酰胺，则副作用较小。

（二）药物化学结构的修饰方法

1.成盐修饰

适用于具有酸性或碱性基团的药物，目的是增加溶解度，便于制成注射剂。

（1）成盐试剂的选择原则。

盐类前体药物应有良好的生物活性，且毒副作用较小；成盐试剂本身应不干扰机体的正常代谢、生理过程且无毒性，盐的阴或阳离子应为机体成分或经过代谢可转化为机体成分；维生素C、氨基酸常作为与碱性药物的成盐试剂，赖氨酸常作为与酸性药物的成盐试剂。应有适当的pH；静脉给药时，盐溶液的pH与血液pH相差不能过大，否则对机体可产生刺激作用；应有适当的溶解度；因药物的溶解度与其吸收、排泄和调剂均有关，有些药物为了长效可制成溶解度较低的盐类，注射剂应选择易溶解的盐类。化学稳定性要较高，吸湿性要小；药物吸湿后，易发生水解、氧化、分解、聚合等化学变化，导致药物变质。成盐试剂应原料易得，产品易纯化，且产品收率较高，工艺操作简单。

（2）盐类药物的类型及成盐方法。

具有羧基、磺酸基、磺酰胺基、酰亚胺基、烯醇基等基团的酸性药物成盐时常用的有无机阳离子和有机阳离子，如苯妥英钠、磺溴酞钠、磺胺嘧啶钠、维生素C钠。无机阳离子主要包括钠、钾、锂、钙、锌、镁、铋和铝等，其中以钾、钠和钙盐为主；某些药物在碱性中不稳定，成盐时可采用有机酸钠盐或钾盐进行，有机阳离子主要包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、胆碱、普鲁卡因、二苄乙二胺等与质子形成的阳离子。具酚羟基药物的酸性较弱，其碱金属盐类水溶液碱性过强，一般不宜制成盐类供药用，只有个别具羟基而结构又较为特殊的药物，也可制成酚钠盐供用，如造影剂碘酞钠。

含脂肪氨基的药物碱性较强，常需制成各种无机酸盐；含芳香氨基的药物碱性较弱，常制成有机酸盐；含氮杂环药物多与强无机酸成盐；具肼基或胍基的药物常制成无机酸盐；季铵碱药物碱性很强，常与强酸成盐。

与碱性药物成盐常用的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；有机酸有乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、维生素C等。一般在水或有机溶剂中与酸直接成盐。水溶性大的盐，多在有机溶剂中进行反应，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等。制备盐酸盐时，如水分影响结晶，可用氯化氢气体代替盐酸。

2.成酯修饰

分子中含羟基或羧基的药物，可选择成酯修饰的方法。

羟基常是药效基团，也是易被代谢的基团，因此，羟基成酯后常可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度，如甲硝唑外用渗透性差，制成其丁酸酯后，透皮吸收能力大为改善。

由于空间位阻作用的差异，伯醇、仲醇、叔醇的成酯活性不同，顺序为：伯醇＞仲醇＞叔醇。

具有羧基的药物酸性较强，在口服给药时，会有不适口味，并对胃肠道产生刺激性，引起呕吐、恶心等症状，在外用给药时会对皮肤产生刺激作用或因酸性较大，导致药物不易透皮吸收，羧基成酯后可降低药物的极性，减少对胃肠道及皮肤的刺激性，改善生物利用度。

非甾体消炎药布洛芬口服给药时对胃肠道的刺激性较大，导致使用受到一定的限制，通过酯化修饰成其吡啶甲酯后，刺激性减小。

常用的成酯方法有羧酸法、酰氯法、酯交换法、酸酐法。

3.成酰胺修饰

含氨基药物常常被修饰成酰胺。成酰胺修饰后，可增加药物的化学稳定性、增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间。常用的酰胺化试剂有：氨基酸、脂肪酸包括甲酸、乙酸等，芳酸包括苯甲酸、邻苯二甲酸等。

抗肿瘤抗生素丝裂霉素是生物还原烷化剂，分子中的氮丙啶基不稳定，制成乙酰丝裂霉素后亲酯性增加，稳定性和选择性大大增加。

常用的成酰胺修饰方法有羧酸法、酰氯法、羧酸酯法。

4.其他修饰

有些药物分子中含有羰基，常用的修饰方法有希夫碱、缩酮、肟化物、四氢噻唑、烯醇酯等。如5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但对胃肠道刺激性大，不能口服，将其制成前药奥沙拉嗪（Olsalazine）后对胃无刺激性，口服吸收好，在肠内经酶分解为两分子的主药5-氨基水杨酸，发挥治疗作用。

有些药物分子中含有两个或两个以上可供修饰的官能团，有时将它们连接成环状化合物是比较好的修饰方法。如含有邻苯二酚结构特征的药物常有易氧化、易代谢、口服生物利用度差、半衰期短的缺点，可通过亚甲基将两个酚羟基连接成五元环，既可口服，又能延长作用时间。

练习题

一、单项选择题

1.不属于药物代谢反应的是（　）。

A.氧化反应

B.碳化反应

C.水解反应

D.还原反应

E.结合反应

2.药物中的官能团不易产生氧化反应的是（　）。

A.芳环

B.氨基

C.烯烃

D.酰脲

E.炔烃

3.下列结构中不发生水解反应的是（　）。

A.酯

B.酰胺

C.酰肼

D.酰脲

E.醚

4.下列描述中与胰岛素的结构特点不符的是（　）。

A.其结构由A、B两个肽链组成

B.由于结构不稳定，需要冷冻保存

C.临床使用的是偏酸性水溶液

D.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，与两个锌原子结合形成复合物

E.其性质是两性，具等电点

5.体内不易被还原的药物结构是（　）。

A.羰基

B.硝基

C.偶氮基

D.卤素

E.羟基

6.对维生素C的描述错误的是（　）。

A.水溶液主要以酮式存在

B.其酸性来自于C₃的羟基

C.可与碳酸氢钠形成盐

D.可被三氯化铁等弱氧化剂氧化

E.在热、光、空气的作用下变色

7.根据芳环药物代谢的规律，下列描述中属于丙磺舒不能进行氧化代谢原因的是（　）。

A.因结构中含有供电子取代基

B.因结构中含有吸电子取代基

C.因结构中含有羧基具有酸性

D.因N，N-二正丙胺磺酰基的碱性

E.受空间立体位阻的影响

二、多项选择题

1.下列药物结构类型中可以在体内发生烷基代谢的是（　）。

A.醚类

B.硫醚类

C.胺类

D.卤烃类

E.亚砜类

2.药物代谢后生物活性改变的情况有（　）。

A.降低

B.增强

C.代谢物仍有活性

D.毒性大

E.无效

3.能够增加药物分子极性而促进药物排泄的基团有（　）。

A.羟基

B.酯基

C.巯基

D.氨基

E.醚基

4.下面的说法中正确的是（　）。

A.美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳

B.脱卤代谢反应降低药物的毒性

C.硝基还原过程经过亚硝基及羟胺中间体，是产生毒性的原因之一

D.与谷胱甘肽的结合代谢反应可降低药物毒性

E.酰胺类比酯类药物更容易进行水解代谢反应

三、配伍选择题

[1～3]A.甲基化结合反应

B.形成乙酰化物

C.形成硫酸酯

D.与葡萄糖醛酸结合

E.与谷胱甘肽结合

1.生成酰卤或羰酰氯中间体（　）。

2.脱氨生成醛的反应（　）。

3.生成环氧化物继而水解为二羟基化物的反应（　）。

[4～7]A.维生素B₁

B.维生素D₂

C.维生素K₃

D.维生素C

E.维生素E

4.结构的2位有一个16碳侧链的苯并二氢吡喃醇衍生物（　）。

5.与空气长期接触，可被氧化成为具有荧光的硫色素（　）。

6.在体内转变为有活性的硫胺焦磷酸酯（　）。

7.含甲萘醌结构，具有凝血作用（　）。

[8～11]A.O-脱甲基化

B.N-脱异丙基反应

C.生成酰氯然后与蛋白质发生酰化

D.苯环的羟基化反应

E.ω-1的氧化反应

8.苯妥英钠的代谢（　）。

9.可待因的代谢（　）。

10.普萘洛尔的代谢（　）。

11.氯霉素的代谢（　）。