第七节　心脏移植免疫抑制应用

心脏移植免疫抑制治疗包括诱导、维持和抗排斥反应治疗。合理应用免疫抑制剂、制定个体化免疫抑制方案，以在保证疗效的同时减少不良反应，仍是这一领域的难题。为了进一步规范心脏移植免疫抑制治疗及排斥反应诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织心脏移植专家，总结相关国内外最新进展，结合国际指南和临床实践，从免疫诱导治疗、维持免疫抑制剂的临床应用等方面，制定本规范。

免疫抑制治疗包括诱导、维持和抗排斥反应治疗。免疫诱导治疗目的是在器官移植排斥反应风险最高时提供高强度免疫抑制。维持免疫抑制治疗的目标是使受者适应异体器官，同时最大限度减少感染和肿瘤的发生风险。虽然各移植中心免疫抑制剂的选择、用量和联合用药方案各不相同，但是基本方案大同小异。不同个体免疫抑制剂不良事件的发生有明显差异，需根据移植受者的不同特征和危险因素采用个体化免疫抑制方案。如何优化心脏移植免疫抑制治疗，使其在保证疗效和减少不良反应之间取得平衡，一直是该领域的巨大挑战。

1　抗体诱导治疗

心脏移植免疫诱导治疗可显著降低术后早期移植物功能不全发生率，减少合并肾功能不全受者排斥反应的发生，并使术后早期无糖皮质激素或较低剂量糖皮质激素的维持免疫抑制方案成为可能。据国际心肺移植协会（The International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT）统计，2009—2016年全球52.6%的心脏移植受者应用抗体制剂进行免疫诱导治疗，其中30.0%应用IL-2受体拮抗剂，21.9%应用抗胸腺细胞免疫球蛋白（antithymocyte immunoglobulin，ATG）或抗淋巴细胞免疫球蛋白，而接受免疫诱导治疗的受者10年生存率并无显著优势[1]。目前认为，致死性排斥反应风险高的年轻受者以及非裔、HLA严重不匹配、移植前群体反应性抗体水平较高和应用心室辅助装置支持的受者，最可能从心脏移植免疫诱导治疗中获益[2]。近年来，IL-2受体拮抗剂越来越多地应用于心脏移植，主要由于其在减少术后早期排斥反应的同时并未增加感染的发生风险。中国心脏移植注册系统数据显示，2015—2017年中国大陆心脏移植免疫诱导治疗比例>90%，几乎全部应用IL-2受体拮抗剂。

国外开展的评估巴利昔单抗应用于心脏移植安全性的随机、对照、双盲临床试验，结果显示治疗组不良反应和感染的发生率与安慰剂组相似，治疗组术后首次发生活检证实的急性排斥反应的时间较安慰剂组长，但差异无统计学意义[3]。国内单中心采用巴利昔单抗诱导治疗的214例心脏移植受者术后60d内接受心内膜心肌活检（endomyocardial biopsy，EMB），结果显示≥3a级细胞排斥反应发生率仅1.0%[4]。加拿大一项研究结果显示，肾功能不全（血清肌酐>200μmol/L）的心脏移植受者应用巴利昔单抗诱导治疗，可延迟环孢素使用时间且不增加排斥反应发生率，同时有助于保护肾功能[5]。

注射20mg巴利昔单抗后，30min内血药浓度峰值达到7.1±5.1mg/L，当浓度>0.2mg/L，即可稳定阻断IL-2受体，且半衰期为7.2±3.2d[6]。巴利昔单抗相关的严重不良事件报道极少，未发生细胞因子释放综合征，临床观察也未发现其增加感染和恶性肿瘤的发生风险。但是首次应用或二次移植使用首剂巴利昔单抗时可出现高敏反应，一旦发生，应停用第2剂。

2　维持免疫抑制治疗

目前，心脏移植最常用的维持免疫抑制方案仍是三联疗法，包括以下4类免疫抑制剂的组合：①CNI：环孢素或他克莫司；②淋巴细胞增殖抑制剂：吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）或硫唑嘌呤；③雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂：雷帕霉素或依维莫司；④糖皮质激素：泼尼松或泼尼松龙。2017年ISHLT年报显示，心脏移植术后1年，最常用的CNI为他克莫司，其应用比例（93.7%）远高于环孢素（5.2%）；MMF为最常用的淋巴细胞增殖抑制剂，应用比例（93.7%）远高于硫唑嘌呤（2.9%）；雷帕霉素/依维莫司应用比例为10.7%；泼尼松应用比例为81.5%[1]。2009—2016年，全球心脏移植术后最常用的免疫抑制方案（未统计糖皮质激素）为他克莫司+MMF（75.1%）[1]。中国心脏移植注册系统数据显示，2015—2017年我国心脏移植受者出院时他克莫司和MMF应用比例分别为93.6%和91.5%。

2.1　CNI

多项临床研究结果均证实他克莫司抗排斥反应效果与环孢素相当或优于环孢素。2017年ISHLT年报显示，应用环孢素+MMF维持免疫抑制方案的心脏移植受者，术后1年内需要治疗的排斥反应发生率（24.3%）明显高于应用他克莫司+MMF的受者（3.9%），但两组中长期生存率差异无统计学意义[1]。一些心脏移植中心在排斥反应高危人群中，将他克莫司作为CNI的第一选择。国内报道应用环孢素的受者反复发生EMB证实的排斥反应时，更换为他克莫司后未再发生排斥反应[7]。

研究已证实细胞色素P450 3A5基因多态性与他克莫司药物代谢密切相关，文献报道中国心脏移植受者中该基因突变率为80.5%，其中快代谢基因型受者比例为4.4%，高于白种人（0~2.6%）；快代谢基因型受者移植术后1年内达到目标血药浓度所需要的他克莫司剂量约为慢代谢基因型受者的2.2~2.6倍[8]。因此，快代谢基因型黄种人受者服用环孢素更易以较低剂量达到目标血药浓度。一旦发现心脏移植受者服用较大剂量的他克莫司血药浓度仍难以达到目标浓度时，应考虑换用环孢素。

2.2　淋巴细胞增殖抑制剂

血管内超声评估证实MMF能降低心脏移植受者死亡率、减少移植心脏血管病（cardiac allograft vasculopathy，CAV）的发生并延缓其进展。一项随访3年的多中心、随机、对照、双盲临床试验，比较了硫唑嘌呤和MMF应用于心脏移植的疗效，结果显示MMF组受者死亡率（11.8%）显著低于硫唑嘌呤组（18.3%）；硫唑嘌呤组心力衰竭、房性心律失常和白细胞减少症的发生率高于MMF组，而MMF组腹泻、食管炎、单纯疱疹病毒感染和侵犯组织的CMV感染发生率高于硫唑嘌呤组[9]。另一项研究显示心脏移植术后5年，应用环孢素+硫唑嘌呤、环孢素+MMF、他克莫司+硫唑嘌呤和他克莫司+MMF 4种免疫抑制方案的受者，无CAV比例分别为47%、66%、60%和70%，提示MMF可降低CAV的发生风险[6]。

2.3　mTOR抑制剂

雷帕霉素具有减少急性排斥反应和延缓CAV发生的作用。一项随机、对照、开放、多中心临床试验比较了硫唑嘌呤/雷帕霉素+环孢素+糖皮质激素在心脏移植中的应用效果，结果显示硫唑嘌呤组、雷帕霉素3mg/d组和雷帕霉素5mg/d组术后6个月≥3a级的排斥反应发生率分别为56.8%、32.4%和32.8%，差异有统计学意义；术后12个月3组受者死亡率无差别，但术后6周、6个月和2年，冠状动脉血管内超声显示硫唑嘌呤组CAV进展最快[10]。

在CNI肾毒性发生早期，将标准CNI免疫抑制方案转换至mTOR抑制剂联合低剂量CNI方案，能显著改善肾功能不全。我国曾有研究报道了20例发生CNI相关慢性肾功能不全的心脏移植受者，加用雷帕霉素同时将CNI减量，使CNI血药浓度谷值降至原目标浓度的1/2~2/3，转换方案后1个月受者血清肌酐水平显著降低[11]。

虽然应用mTOR抑制剂发生恶性肿瘤的风险较CNI低，但一些不良反应限制了其广泛应用。在大多数情况下，雷帕霉素的不良反应（如血脂异常、肌酸激酶升高、痤疮、水肿、肺炎、蛋白尿、白细胞减少及血小板减少等）可在调整联合用药、减少剂量或暂停服药数天后消失。由于mTOR抑制剂具有抗增殖特性，有临床证据显示其影响心脏移植受者伤口愈合，导致心包和胸腔积液发生率升高。罕见但严重的雷帕霉素相关肺毒性也有病例报道，雷帕霉素相关的间质性肺炎临床症状包括干咳、气短和低氧血症，停药后症状可明显改善。

2.4　糖皮质激素

2017年ISHLT年报显示，全球79.9%和47.5%的心脏移植受者术后1、5年仍服用糖皮质激素[1]。撤除糖皮质激素的方法包括移植术后不使用糖皮质激素维持、术后第1个月撤除、术后3~6个月撤除、晚期（术后1年后）撤除，目前尚无明确证据显示哪种方法更占优势。低排斥反应风险的心脏移植受者，包括无供者特异性抗HLA抗体、无多次妊娠史、无排斥反应史和年龄较大的受者，可以考虑快速减少糖皮质激素剂量或停用。对已应用糖皮质激素的受者，只有在发生药物严重不良反应且近期（如6个月内）无排斥反应发生的情况下才能尝试撤除。糖皮质激素不能完全撤除的情况：①在减量过程中发生2次排斥反应；②有任何疑似影响血流动力学的排斥反应发生；③EMB发现血管炎、严重的排斥反应（ISHLT 3R级）。虽然心脏移植术后第1年很少或未发生排斥反应预示受者能安全撤除糖皮质激素，但需牢记撤除后数月内发生排斥反应和移植物失功的风险增加[2]。也有研究者认为，心脏移植术后第1年一直服用糖皮质激素的受者，撤除应非常谨慎；如无相关并发症则应避免晚期（术后2年以上）撤除，选择糖皮质激素减量至隔日服用泼尼松5~10mg更安全[12]。

3　免疫抑制剂浓度监测

3.1　CNI类药物的血药浓度监测

既往研究认为，监测环孢素服药后2h血药浓度（C2）比服药后12h血药浓度（C0）更有优势，但也有文献表明，对于长期使用环孢素的受者，通过监测C2和C0来调整剂量，术后排斥反应、血压和肾功能无显著差异。目前认为，大多数心脏移植受者无须采用监测C2替代C0，但对于环孢素药物代谢动力学特征不典型的受者，监测C2更理想[1]。采用他克莫司2次/d给药方案并监测C0的受者，当有证据提示药物不良反应或药效不足（出现排斥反应）时，测量服药后3h血药浓度有助于调整剂量。参照国际指南等应用IL-2受体拮抗剂诱导治疗的心脏移植受者EMB监测排斥反应的结果，术后不同时期环孢素和他克莫司C0维持范围建议见表 4-5[13]。

3.2　霉酚酸血药浓度监测

不建议常规监测霉酚酸血药浓度来指导心脏移植受者MMF剂量调整。然而，对于发生排斥反应、感染、肾功能不全、营养不良以及特定种族的心脏移植受者，考虑到明确MMF暴露量可能有助于改善移植物功能不全时，可以根据霉酚酸C0调整剂量，小于1.5mg/L认为未达到治疗剂量。

3.3　mTOR抑制剂应用与血药浓度监测

目前，mTOR抑制剂与CNI联合使用时，CNI目标血药浓度范围尚未明确。与环孢素联合使用时，雷帕霉素目标C0为4~12ng/ml。心脏移植受者联合使用雷帕霉素和他克莫司时，普遍标准是参考肾移植受者两种药物C0值相加达到他克莫司传统方案的目标C0。

3.4　抗体制剂免疫学监测

采用多克隆抗体（如ATG）诱导治疗时，剂量和给药频率可通过监测CD3或CD2细胞计数来调整，维持目标为CD2或CD3细胞计数25~50个/mm3或总淋巴细胞计数100~200个/mm3。采用CD25饱和度法来调整IL-2受体拮抗剂用量，目前仍处于试验阶段，不建议常规使用。

（黄　洁）

参考文献

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刊载于《中华移植杂志（电子版）》，2019，13（1）：15-20.