第十一节 肾移植排斥反应
终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）是影响人类健康的重大疾病，最有效的治疗手段是肾移植。自从1954年美国Murry医师成功地进行了世界第1例临床肾移植以来，已经历了65年的发展历程，全球有百余万ESRD患者接受肾移植手术而获得第二次生命。随着肾移植外科技术的日臻成熟、组织配型技术的普遍开展、围术期抗体诱导治疗和新型强效免疫抑制剂的广泛应用，急性排斥反应发生率在逐年下降，但排斥反应仍然是移植肾的主要威胁，是影响移植肾长期存活的首要独立危险因素[1]。
解决排斥反应的关键是正确的诊断与合理的治疗，正确诊断的“金标准”是病理学，即移植病理学。1991年，世界范围内多个移植中心的移植外科、移植病理学和移植免疫学专家在加拿大Banff国家公园 （Banff National Park）召开了第1届关于移植肾病理学诊断会议，即Banff移植病理学会议（Banff Conference on Allograft Pathology），旨在建立一个国际统一的移植肾活组织检查病理学诊断标准，其后会议形成了常态化，每两年举行1次，制定和修改的标准称为“Banff标准”。
临床上，根据排斥反应的发生机制、病理改变、发病时间与临床特点将其分为4种类型，即超急性排斥反应（hyperacute rejection，HAR）、急性加速性排斥反应（acute accelerated rejection，AAR）、急性排斥反应（acute rejection，AR）和慢性排斥反应（chronic rejection，CR）。为更好地指导临床治疗，又将排斥反应分为T细胞介导的排斥反应（T cell mediated rejection，TCMR）和抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection，AMR）[2]，二者在发病机制、病理改变和临床预后等方面存在明显不同，前者临床较多见，及时处理多可以逆转，而后者却常可导致移植物失功。随着有效的多种免疫抑制剂的应用，显著降低了急性T细胞介导移植物损伤的发生率，然而，急性和慢性AMR在移植物丢失过程中发挥着越来越重要的作用，被认为是限制其长期结局的最重要障碍[3-7]。移植肾排斥反应除了以上典型类型之外，还可表现为亚临床排斥反应（subclinical rejection，SCR）、细胞和体液免疫反应同时存在的混合性排斥反应、CR合并AR等。同时，几种不同的免疫介导机制和排斥反应类型可同时存在，特别是在进行性或晚期急性移植肾功能障碍时[8]。
为了进一步规范肾移植排斥反应的临床诊断与治疗，中华医学会器官移植学分会组织国内专家，总结各移植中心的肾移植临床经验，在《中国肾移植排斥反应临床诊疗指南（2016版）》的基础上[9]，并依据Banff标准，从超急性排斥反应、急性加速性排斥反应、急性排斥反应、慢性排斥反应等方面，制定本规范。
1 超急性排斥反应
HAR是临床表现最为剧烈且后果最为严重的一类排斥反应，多为体内预存的供体特异性抗体（donor specific antibody，DSA）所致，属于Ⅱ型变态反应。未经特殊处理接受ABO血型不相容的供肾是HAR发生的重要原因，其他重要的致敏因素包括多次妊娠、反复输血、长期血液透析、再次肾移植、细菌或病毒感染致敏等。
1.1 发病机制
HAR的发病机制为受者循环中预存DSA与移植物血管内皮细胞表面抗原结合，激活补体级联反应，形成膜攻击复合体（membrane attack complex，MAC），导致内皮活化。此过程发生极快，来不及发生基因表达的上调作用及新的蛋白质的合成，称为Ⅰ型内皮细胞活化，表现为：①内皮细胞相互分离，导致血管内液体和红细胞外渗，组织水肿和出血；②内皮细胞内肝素亚硫酸盐丢失导致细胞表面凝血酶原的改变，进而发生血管内凝血，形成血栓。
1.2 病理表现
HAR的特征性病理学表现为动脉管壁纤维素样坏死和/或广泛微血栓形成，导致移植肾缺血性或出血性坏死，间质内明显水肿及大量中性粒细胞浸润。
1.3 临床表现
HAR多发生在移植后数分钟至数小时内，一般发生在24h内，也有个别延迟至48h。发生在术中，当供肾重新恢复血供时，移植肾逐渐充盈饱满，呈鲜红色，然而数分钟后，移植肾出现花斑，体积增大，色泽由鲜红出现紫纹，渐变呈暗红色，乃至呈紫褐色并失去光泽，移植肾由饱胀变柔软，体积缩小，肾动脉搏动有力，而肾静脉塌陷，继而肾脏搏动消失，泌尿停止；发生在术后，可出现血尿、少尿或无尿，肾区疼痛，血压升高等，少数病例可出现寒战、高热等全身危重症表现。
1.4 诊断
根据典型的临床表现，发生于术中HAR的诊断并不困难，在除外吻合口狭窄、血栓形成、血管扭曲等外科因素后，需要与肾动脉痉挛造成的肾缺血和色泽改变相鉴别，后者经热敷、普鲁卡因封闭等处理后多能好转，确实难以确诊时，可行移植肾活组织检查（活检）。
发生于术后的HAR应与其他原因造成的术后早期无尿的情况相鉴别，例如肾动脉、肾静脉血栓形成等血管性并发症、输尿管梗阻、移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）等。首选彩色多普勒超声进行鉴别，彩色多普勒超声可提示移植肾有否血栓、供血情况和有无尿路梗阻。DGF最常见的原因是急性肾小管坏死，彩色多普勒超声可见肾皮质血流阻力指数（resistance index，RI）升高，但肾脏血流灌注正常，临床上不存在HAR的全身和局部表现。
1.5 预防
HAR一旦发生，则移植肾损伤极为严重且难于救治，常在极短时间内导致移植肾功能丧失，因此关键是预防。预防措施如下。
移植前进行补体依赖的细胞毒试验（complement dependent cytotoxicity，CDC）、流式细胞仪交叉配型（flow cytometry crossmatch，FCXM）、群体反应性抗体（panel reaction antibody，PRA）和抗人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）抗体的检测可有效地降低HAR的发生风险[10-11]。①常规行FCXM可检测出受者体内预存的DSA，阴性有助于减少HAR；避免使用CDC>10%的供肾，可使多数受者避免发生HAR。②PRA测定有助于发现高致敏受者，以利于采取相应的干预措施，减少或预防HAR；需要指出的是，PRA阴性并不能排除HAR的可能性，甚至在亲属供肾移植受者中也不例外。③通过检测受者体内抗HLA抗体的种类和抗体滴度，选择适合的供者以避免预存DSA，可减少或预防HAR的发生。
对于肾移植高致敏受者，移植前给予脱敏治疗可减少或预防HAR的发生，包括血浆置换或免疫吸附以清除抗HLA抗体；大剂量静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）有助于降低抗体水平；清除B细胞的方案（多采用利妥昔单抗或包括利妥昔单抗的联合方案）[11]。
1.6 治疗
迄今为止HAR尚无有效治疗方法，确诊后应尽早切除移植肾，防止其危及受者生命。
2 急性加速性排斥反应
AAR多发生在移植术后2~5d内，发生越早，程度越重，严重时可致移植肾破裂出血，移植肾功能迅速丧失。其病因与HAR类似，参与的抗体可能有3种，即预存低浓度抗体、记忆B细胞新产生的抗体以及供者抗原诱导的新生DSA（de novo DSA，dnDSA）所致。
2.1 发病机制
AAR的发病机制与移植物血管内皮细胞活化有关，此种内皮活化与HAR不同，其不需要补体的参与，发生较缓慢，有充分的时间允许内皮细胞新的基因转录和蛋白质合成，称为Ⅱ型内皮细胞活化，与HAR的Ⅰ型活化相对应。因此，AAR并非HAR的迟发形式，而是完全不同的病理过程，也就是说，HAR的内皮活化由补体级联反应所启动，而AAR的内皮活化则由早期的抗原-抗体反应所引起。
受者循环中抗供者抗体与移植物血管内皮的结合是启动Ⅱ型内皮细胞活化的最重要因素。Ⅱ型内皮活化激活核因子（nuclear factor，NF） -κB启动一系列基因转录，从而导致新的蛋白质合成。其生理学效应主要有两点：①活化内皮细胞的合成作用和多种促炎性介质的表达，包括细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM） -1、白细胞介素（interleukin，IL） -2和选择素-E，后者是黏附分子的主要成分。②通过组织因子和其他血栓调节因子的增加表达以及血栓调节素的丢失而产生促凝血环境。此两种效应与AAR的病理学表现密切相关，包括血管内血栓、纤维素沉积和炎性细胞浸润，其中主要为自然杀伤（natural killer，NK）细胞和巨噬细胞。
2.2 病理表现
组织病理学主要呈血管性排斥反应，以小血管炎、肾小球炎和动脉纤维素样坏死为主要特征。光学显微镜下可见血管壁内淋巴细胞浸润，血管内纤维蛋白和血小板沉积，管腔内不同程度的血栓形成，小动脉中层纤维素样坏死，肾实质不均匀梗死、出血，间质可有水肿及不同数量的淋巴细胞浸润；免疫荧光和免疫组化可见动脉壁和毛细血管壁IgM、IgG及C3和纤维粘连蛋白沉积，肾小管周围毛细血管（peritubular capillary，PTC）基底膜C4d沉积。
2.3 临床表现
主要为术后移植肾功能恢复过程中突然出现少尿或无尿，移植肾肿胀、疼痛，原已下降的血清肌酐水平又迅速回升，可伴有体温上升、血压升高、血尿，病情严重，进展迅速，甚至导致移植肾破裂。
2.4 诊断
①移植后2~5d内早期出现上述临床表现，应高度怀疑AAR的可能性。②彩色多普勒超声是首选的辅助检查手段，可提示移植肾血流灌注明显不足，肾皮质RI升高，并排除血管栓塞和急性肾后性梗阻等外科因素。由于超声检查对机器的分辨率和操作者的依赖性较强，很难做到标准化，且RI本身也相对缺乏特异性，如DGF、AAR和肾后性梗阻均可造成RI值的升高，故彩色多普勒超声检查并不能作为确诊的依据。③最终确诊需行移植肾穿刺活检，病理改变主要为血管病变。
2.5 治疗
AAR治疗困难，一旦明确诊断，应尽早应用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti human immunothymocyte globulin，ATG）治疗，一般疗程为5~7d，可联合应用血浆置换或免疫吸附和IVIg治疗；DSA阳性者尽早使用血浆置换，以清除循环中的抗体和免疫复合物，同时可行连续性肾脏替代治疗清除炎性因子，减轻对移植肾的损害。
应用抗体治疗期间需密切观察相关的不良反应，如细胞因子释放综合征、过敏反应、骨髓抑制等，可在首次应用前给予小剂量肾上腺皮质激素（激素）和抗组胺类药物以减少血清反应；同时警惕发生严重感染，如巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和真菌感染等，经过抗体冲击治疗不能逆转或挽救者，需综合评估继续冲击所承担的致命感染风险，以决定是否停用上述免疫抑制剂或切除移植肾。
2.6 预防
与HAR的预防相同。
3 急性排斥反应
AR是最常见的排斥反应类型，多发生在移植后早期，由于各种新型免疫抑制剂的不断推出，其发生率在逐步下降，目前1年内AR发生率低于15%。由于移植后远期（如5年、10年以上）偶可发生AR且症状多不典型，如不能及时发现和处理，可导致移植肾严重损害甚或失功[12]，因此，及时诊断和恰当治疗AR仍然是现阶段的重要课题。移植肾穿刺活检是确诊AR的金标准，病理诊断分类采用国际统一的Banff标准，根据该标准将AR分为急性TCMR和急性AMR两大类。
3.1 急性TCMR
TCMR是急性排斥反应最常见的临床类型，约占90%，多发生在移植后的前3个月内，移植1年后偶尔发生。危险因素包括：供受者HLA错配数较多、移植物损伤、免疫抑制不足、再次或多次肾移植、DGF、高血压、受者服用免疫抑制剂的耐受性和依从性差等。
3.1.1 发病机制
急性TCMR发病机制是由细胞毒T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）、活化的巨噬细胞以及NK细胞介导的细胞毒性免疫损伤，本质是在异抗原刺激下T细胞的活化、IL-2的产生和致敏T细胞大量的克隆增殖。TCMR是早期移植肾失功的独立危险因素，可增加AMR发生风险，并影响受者预后[13]。
3.1.2 病理表现
急性TCMR特征性病理学表现包括3个方面：移植肾组织间质内单个核炎性细胞浸润；肾小管上皮炎和/或血管内皮炎。间质内弥漫性炎性细胞的浸润对诊断急性TCMR仅具有提示作用，其确定诊断还需要在此基础上有肾小管上皮炎和/或血管内皮炎的表现，严重的TCMR可出现血管内皮炎，导致移植肾动脉分支血液循环障碍，甚至肾组织缺血坏死。
3.1.3 临床表现
①急性TCMR最常发生于移植后1个月内，典型的临床表现为无明确原因的尿量减少、连续几日体质量增加、已下降的血清肌酐又持续回升、移植肾肿胀和压痛、出现蛋白尿和血尿，突发的不可解释的血压升高、发热（以低热为主）、乏力、关节酸痛、食欲减退、心动过速、烦躁不安等。随着新型免疫抑制剂的开发应用以及临床经验的积累和丰富，急性TCMR常常程度较轻且多被早期纠正，上述典型临床表现已很少出现，往往表现平缓和隐蔽。②如果出现明显的重度TCMR并伴有肾实质梗死以及动脉或小动脉的血栓形成，受累的移植肾多数将在1年内丧失功能。
3.1.4 诊断
①出现上述临床表现需要高度怀疑急性TCMR。②移植肾彩色多普勒超声提示肾血管RI升高，并排除血管及输尿管等外科并发症。③确诊需行移植肾穿刺活检，Banff病理学分级中将TCMR按轻重程度分为3级。④对于有预致敏史受者，应及时检测PRA水平和DSA，排除急性AMR的可能。
3.1.5 治疗和预后
激素冲击疗法仍是急性TCMR的一线治疗方案，对激素难治性TCMR，应尽早给予ATG或抗人T细胞免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte immunoglobulin，ALG）治疗[14-15]。移植肾病理活检证实排斥反应的诊断，对其组织学类型和严重程度进行分类是治疗的关键，轻中度急性TCMR（Banff分级≤ⅠB级），如激素冲击疗法有效，静脉滴注后，可口服激素维持；重度急性TCMR（Banff分级≥ⅡA级）常需要ATG或ALG治疗，同时给予抗生素以预防感染，并根据免疫抑制剂的血药浓度调整口服药物剂量和治疗方案。
成功治疗的急性TCMR既不会导致移植肾组织病理学后果，也不会导致移植肾失功，但是，反复发生或程度严重的急性TCMR可导致移植肾功能不全，难以完全恢复[16]。
3.2 急性AMR
AMR又称体液性排斥反应（humoral rejection），是主要由抗体、补体等多种体液免疫成分参与所致的免疫损伤。随着对TCMR的有效控制以及对AMR发病机制及移植肾病理学特征研究的深入，AMR已成为排斥反应预防和诊治的核心内容。AMR是导致移植肾急性或慢性失功的重要原因，显著降低移植肾的近期和长期存活率[17]。
3.2.1 发病机制
目前已对AMR发病机制的研究做了大量的工作。急性AMR均由DSA所介导[18]，包括预存DSA和dnDSA，绝大多数由HLA产生，少数由针对ABO血型抗原和其他多态性非HLA抗原产生。当受者因输血、妊娠以及前次肾移植等原因导致对同种HLA和/或非HLA抗原致敏，而预存DSA水平较低或淋巴毒作用很弱时，受者体内的抗原特异性记忆性B细胞可在接触相应供者抗原后被激活，迅速产生大量dnDSA，从而介导严重的体液性损伤。
近年来，调控AMR的细胞学和分子学机制得以深入研究，DSA由B细胞活化产生，DSA与内皮细胞表面的抗原分子结合后，通过补体依赖和非补体依赖两条途径激活淋巴细胞，使NK细胞、多形核中性粒细胞和巨噬细胞聚集，从而导致毛细血管炎和最终的组织损伤[19-21]。急性AMR内皮细胞损伤表现为血小板聚集，血栓性微血管病和中性粒细胞聚集，导致早期内皮细胞坏死和同种异体移植肾功能迅速下降[8]。
3.2.2 病理表现
急性AMR的主要靶位为移植肾实质内广泛的微血管床，其典型病理改变包括肾小球炎（glomerulitis）、PTC和动脉内膜炎甚至动脉管壁纤维素样坏死，后者提示病变严重。免疫荧光或免疫酶组织化学染色可见PTC内皮线样的C4d阳性沉积。
3.2.3 临床表现
①突然尿量显著减少并进行性加重，伴体质量增加；②已经恢复正常或正在恢复中的血清肌酐水平快速回升；③绝大多数发生在术后2周内，尤其是术后1周内；④如未及时诊断及处理，常在2~3d内进展到需要血液透析治疗的程度；⑤大剂量激素冲击治疗或ATG、ALG治疗效果均不佳；⑥移植肾彩色多普勒超声提示早期移植肾无明显增大，血流尚丰富，RI正常或轻度增高，随着排斥反应病理损伤的进展，移植肾常出现肿胀，血流减少，RI增高，甚至无明显血流。
3.2.4 诊断
出现上述临床表现，尤其是有致敏史的受者，应高度警惕急性AMR。
诊断急性AMR三联征：急性组织损伤的形态学证据、抗体活性的免疫病理学证据、针对Ⅰ类和/或Ⅱ类HLA抗原和/或非HLA抗原的循环DSA[22-23]。急性AMR诊断必须具备的组织损伤形态学特征包括肾小管周围毛细血管炎、肾小球炎、动脉纤维素样坏死；急性AMR诊断可基于DSA阳性与活检组织病理学检查结果，其重要标志是PTC补体成分C4d的广泛沉积，C4d沉积在PTC基底膜的胶原上，是AMR有关的补体激活的标志之一。因此，移植术后早期DSA监测联合活检组织C4d沉积，有助于及时确诊AMR[24]；然而，仅凭C4d染色的诊断标准可能会漏诊部分AMR[25]，C4d阴性的受者可结合其他分子生物学指标（C1q、C3d）诊断AMR。
C4d阳性AMR诊断标准：移植肾功能减退；血清学DSA抗体阳性；PTC基底膜C4d沉积；明显的组织损伤形态学特征。
C4d阴性AMR诊断标准：移植肾功能减退；血清学DSA抗体阳性；肾小管周围毛细血管未见C4d沉积；内皮细胞活化［W/F、PECAM、SELE等信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）水平增高］和/或肾小管和/或毛细血管内皮细胞CD31+Ki67+；明显的组织损伤形态学特征[26]。
事实上，并非当前所能检测到的DSA和C4d等生物标志物都可以导致移植物的损伤甚至快速失功[27]。因此，DSA检测、C4d评估和组织学检查的局限性促进了人们探索诊断AMR其他方法的热情。分子病理学技术就是其中一个热点，研究发现，在AMR的组织中不论C4d表达与否，均有内皮细胞相关转录因子（endothelial cell-associated transcripts，ENDATs）的表达。相比于C4d，ENDATs表达能更好地预测移植物丢失，灵敏度高，但特异度较差。此外，系统生物学（转录组学、蛋白组学、代谢组学）、血液尿液细胞因子检测和影像学技术在AMR的诊断方面已显示出了良好的应用前景[28]。现代影像学技术作为一项无创性检查手段，能够评估肾移植术后AR发生时肾内的氧合情况，目前血氧水平依赖功能磁共振成像（blood-oxygen-level-dependent MRI，BOLD-MRI）已成为功能磁共振成像中的主流方法，而超声造影技术的诊断价值也在临床研究中为临床医师提供了新的诊断思路和手段；分子分型有助于识别移植肾失功的高风险，可纳入AMR的诊断标准[29]；微小核糖核酸（micro ribonucleic acid，miRNA）亦对AMR诊断有一定价值[30]。
3.2.5 预防
急性AMR一旦发生，移植肾损伤往往较重且治疗困难，常可导致早期移植肾失功。因此，积极预防是其关键。已知AMR主要由DSA所介导，因此避开预存DSA及有效预防和抑制dnDSA的产生是减少AMR的关键，具体措施如下：①肾移植前重视受者抗HLA抗体的动态检测，了解受者的致敏程度、特异性抗体位点及其滴度，为移植前供、受者免疫学选择提供重要的依据。②肾移植前重视供受者HLA配型，按交叉反应或氨基酸残基配型策略选择可接受性错配抗原和/或错配抗原较少的供体，可有效预防dnDSA的产生，从而减少急性AMR；对于高致敏肾移植受者，选择避开预存DSA的供体可有效预防AMR的产生。③对DSA弱阳性受者，可进行脱敏治疗，采用抑制体内B细胞活性制剂（如静脉滴注人源性CD20单克隆抗体）、IVIg、免疫吸附或血浆置换治疗[30]、抗浆细胞活性制剂（如蛋白酶抑制剂）等；清除体内产生的DSA，减轻AMR对移植物的损害；避免对不经处理的高致敏受者进行肾移植；移植术前尽量避免或减少输血；对DSA较强和/或 CDC显著阳性，脱敏治疗效果往往不理想，实施肾移植风险较大。
3.2.6 治疗
治疗急性AMR的主要目的是去除现有抗体并抑制其再度生成。与单纯的细胞介导的TCMR治疗相比，前者治疗效果较差[31]。早期诊断和积极治疗对于挽救移植肾至关重要[8]，基于不同AMR受者的临床病理特点，采取相应的个体化免疫治疗方案，减轻或延缓其对移植肾功能的损害，对提高AMR救治成功率具有重要的现实意义[15，32-34]。可采用的治疗措施包括：①清除受者体内已有的抗体，血浆置换和免疫吸附等。②阻断或延迟抗体介导的初级和次级组织损伤作用，IVIg等。③抑制或清除体内抗体的继续产生，应用抗B细胞药物（CD20单克隆抗体，如利妥昔单抗）、抗浆细胞活性制剂（如蛋白酶体抑制剂硼替佐米）、抗C5单抗（依库利单抗）等。
由于治疗策略尚缺乏标准化，使用剂量和频率亦不一而同，且常与其他药物联合应用，因此对于以上这些治疗措施的相对重要性仍难以评估[27]。
4 慢性排斥反应
随着新型免疫抑制剂的不断问世，移植肾近期存活率得到稳步提高，但远期存活率却不尽人意，近半数的移植肾功能在10年内逐渐丧失[35]。尽管原因是多方面的，但影响移植肾长期存活的主要障碍仍为CR，如何维持长期良好的移植肾功能和受者生活质量是目前移植领域的研究热点。
4.1 危险因素
CR是移植肾或组织功能逐渐而缓慢恶化的一种排斥反应，一般发生于移植手术3个月之后，持续6个月以上，并且有特征性组织学和影像学变化。大多数CR的病因是多重性的，同时包括免疫性和非免疫性的肾脏损伤机制。①免疫因素：急性排斥反应、组织相容性差、既往致敏史、DSA（HLA和非HLA抗体）、免疫抑制剂剂量不足等。②非免疫因素：缺血再灌注损伤、DGF、老年和扩大标准的尸体供者、心脏死亡器官捐献供肾、供者和受者肾脏大小不匹配、钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）肾毒性、高血压、高血脂、吸烟及CMV感染等。
4.2 病理表现
CR典型的病理学特点：移植肾血管内膜、管壁平滑肌和纤维母细胞明显增生，管壁呈同心圆状明显增厚，典型时出现“洋葱皮样”外观，最终导致管腔部分或完全阻塞，肾实质缺血、坏死、萎缩及纤维化。
4.3 临床诊断
目前对移植肾CR临床及病理特点的认识尚不充分，一些受者的移植肾功能化验检查结果正常，却已存在与CR相似的病理学变化。因此，必须确定严格的CR临床诊断标准[36]。移植肾CR的诊断标准应包括以下4个方面：①移植肾的组织学变化符合Banff标准中的CR组织学表现，肾血管、肾小球和肾小管间质变化的性质和程度的诊断；②移植肾功能进行性减退，应当至少连续10次检测Scr水平，或以3个月为期限动态观察Scr的变化，并以Scr的倒数来评价移植肾功能的减退；③发生时间应在肾移植术后3个月以上；④排除其他原因造成的移植肾功能异常。
4.4 预防
由于移植肾CR尚无理想的治疗手段，因此，重点在于预防。移植肾CR的高危因素包括既往AR、HLA非匹配移植、受者年龄<14岁、供者受者年龄差异大（如年轻受者老年供者）和高血压[37]、免疫抑制剂剂量不足、患者依从性不良和术后dnDSA阳性等，采取相应措施将有利于CR的预防。由于CR病因复杂、机制不甚明确以及治疗较为棘手，建立肾移植受者免疫状态的实时监测、识别与评价指标体系，将有助于CR的发现；肾移植后定期进行DSA检测，及时清除或灭活DSA、抑制移植后dnDSA生成可有效预防CR发生[38-39]。
4.5 治疗
对于已经进展为慢性活动性排斥反应，目前尚缺乏有效的治疗手段。临床上常采用在移植肾穿刺病理组织学结果的基础上，结合其临床表现，积极寻找引起CR的原因，制定针对性的治疗方案，部分病例的病情可能会得到缓解和稳定，甚至好转。对于明确的DSA升高的CR受者，如尚处于病变的早期，可采用血浆置换联合IVIg等措施，或许收获一定的疗效，但缺乏大样本研究的证据。对于肾移植术后代谢性疾病或CNI肾毒性等非免疫因素导致的移植肾功能下降，应加强血压、血糖、血脂、血尿酸等的管理，调整和优化免疫抑制剂治疗方案。
5 小结
排斥反应是影响移植肾长期存活的主要并发症，其危险因素是多方面的，临床和病理表现亦呈多样化。移植肾穿刺活检是诊断排斥反应的重要方法，为临床制定有效的治疗措施提供可靠的依据。临床上TCMR较多见，及时处理多可以逆转，而AMR（包括HAR、AAR、急性AMR和CR）却能导致移植物失功。AMR的发病机制、病理表现和防治措施的研究正在进一步深入。近年来，国外的免疫组织学与分子生物学研究发现，移植肾排斥反应病理损伤在一定时限内存在逆转的可能性，这对进一步探索肾移植后排斥反应的发生机制、提高移植物的长期存活具有重要意义。
（石炳毅 李 宁（女））
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刊载于《器官移植》，2019，10（5）：505-512.