三、杂合性丢失与微卫星不稳定性

杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）指一对杂合的等位基因变为纯合等位基因，通常是由父源或母源染色的局部重复引起。杂合性丢失是人类癌症中最常见的丢失等位基因的途径，这是肿瘤免疫编辑的关键。突变的基因产生新抗原易被免疫系统清除，而杂合性丢失的基因则可以降低突变抗原的表达使肿瘤细胞逃避免疫攻击。随着对突变癌细胞的免疫压力增加，一些具有广泛基因组突变、可以删除变异新抗原的LOH肿瘤细胞可能更具生存优势，从而扩大并占据整个肿瘤区域。Joseph CG等认为杂合性丢失的肿瘤细胞可能是一种比其他方法更快或更有效逃避免疫监视的方法，如第6号染色体上的杂合性丢失降低人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-Ⅰ的表达，从而将抗原隐藏在细胞表面。胆囊癌中存在很多杂合等位基因丢失，分布于多个不同的染色体区域，如3p、9p、22p等，特别是在3号染色体短臂上有许多等位基因丢失的位点。

微卫星由2～6个核苷酸序列组成，是具有高度多态性的核苷酸序列。微卫星不稳定性（MSI）是指由于复制错误，使微卫星增多或减少，导致DNA等位基因发生改变，是肿瘤危险性可检测指标之一。Goldin等研究发现约10%的胆囊癌病例存在高度的微卫星不稳定性现象。智利及日本学者报道当地胆囊癌病例微卫星不稳定性现象达20%～33%。目前有关这些方向的研究缺乏高质量的研究成果，尚处于描述性分析阶段。