二、胆囊癌基础研究

目前关于胆囊癌的遗传和分子改变的研究仍然非常有限。与其他肿瘤一样，胆囊癌是一种涉及多种遗传改变的多因素疾病。抑癌基因、原癌基因、DNA修复基因的异常，以及基因区域的异常启动子甲基化引起的微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）和表观遗传的改变，都是迄今为止报道的诱发因素，导致胆囊癌发生发展的明确分子机制目前尚不明确。高通量研究发现了一些基因及通路的突变与胆囊癌相关，如ERBB信号通路突变、TP53突变、HER2扩增、CDKN2A或CDKN2B缺失、ARID1A突变、PIK3CA突变、NRAS突变、BRAF突变、GNAS突变，以及特定基因如CDH1、REPRIMO（肿瘤抑制基因家族）和UCHL1（也称为PGP9.5）的启动子甲基化在胆囊癌发生中也具有重要作用。

近几年关于非编码RNA在胆囊癌中的作用的研究日益增多，其中microRNA在肿瘤细胞的异常表达，通过发挥抑癌或促癌作用参与胆囊癌多种生物学行为。miR-155、miR-20a、miR-182等在胆囊癌中表达上调并促进胆囊癌增殖、侵袭等功能，miR-34a、miR-26a、miR-145等在胆囊癌中表达下调并与胆囊癌增殖、侵袭及化疗耐药等生物学功能相关。这些发现证实，microRNA在胆囊癌进展过程中既能作为原癌基因也能作为抑癌基因，可作为治疗胆囊癌潜在的分子靶点。长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）以RNA的形式在多种层面上（表观遗传调控、转录调控及转录后调控等）调控基因的表达水平。研究也发现lncRNA在胆囊癌的发生、发展中发挥重要的调控角色。例如MALAT1、HOTAIR、CCAT1等在胆囊癌中作为原癌基因通过调控多种靶向分子促进肿瘤的增殖、侵袭及转移过程。而MEG3、GCASPC等则在胆囊癌组织中表达下调，上调其表达能够抑制胆囊癌增殖、侵袭等多种生物学行为，从而扮演抑癌角色。核仁小RNA（small nucleolar RNA，snoRNA）也被证实参与胆囊癌进展。Qin等发现，SNORA74B在胆囊癌组织中表达升高，下调SNORA74B表达通过抑制PHLPP和AKT/MTOR通路抑制胆囊癌增殖。目前，环状RNA被发现在其他肿瘤中能够调控肿瘤的增殖进展，可能为胆囊癌的诊疗提供一些线索。