儿科血液及肿瘤疾病专科医师手册
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三、骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一组高度异质性、获得性造血干/组细胞克隆性疾病,以骨髓病态造血和高风险向急性白血病转化为特点,表现为难治性一系或多系细胞减少的血液病。研究表明儿童MDS与成人MDS有很大不同,表现为发病率较成人低,国外流行病学调查结果显示儿童MDS年发病率约1.35/10万,<14岁的儿童和青少年MDS占血液系统疾病不足5%。

【病因及发病机制】

MDS发病机制复杂,至今尚未完全阐明。虽然儿童MDS发病率低,但婴幼儿显著高于年长儿。

与成人的原发性居多不同,约1/3儿童MDS可以找到继发原因,如继发于遗传性、获得性疾病、先天异常及治疗相关性MDS,主要见于:①先天性骨髓衰竭综合征(例如范科尼贫血,Kostman综合征,Shwachman综合征,Down综合征,Bloom综合征相关性MDS,家族性MDS等):此类占儿童骨髓增生异常综合征的20%~25%,这些患儿多在2岁前发病;②化(放)疗治疗和再生障碍性贫血;③营养性因素,例如维生素B12、叶酸缺乏;④微小病毒B19感染可导致幼红细胞减少伴巨幼红细胞;⑤药物因素,例如磺胺甲唑及G-CSF可引起类似MDS的中性粒细胞增多及核碎裂增加。

50%以上的儿童MDS有染色体核型异常,主要有-5、-7、5q-、+8、20q等。由于染色体缺失、易位等改变,引起癌基因的异常表达,发生于早期Ras基因突变约占30%~53%,且易发展为白血病。C-MYC和BCL-2高表达抑制细胞凋亡,促进细胞恶变。C-MYB、C-MOS、C-ABC和C-ETC等基因的过度表达或重排等造成MDS细胞凋亡紊乱及病程演变。MDS无效造血与造血细胞的高凋亡有关。

儿童MDS常最终转化为急性淋巴细胞白血病,这种情况在成人MD较少见。

【诊断】

1.临床表现

儿童MDS的发病相对较急、进展快,临床上多以发热、贫血、出血、肝脾大为主。

2.实验室检查

(1)血常规:儿童MDS较之成人更常观察到血细胞减少,且单纯贫血少见,多伴有全血细胞持续减低。外周血细胞形态学检测,异常改变多样,包括:①红系:卵圆形巨红细胞、小细胞低色素性改变、嗜碱性点彩、有核红细胞;②粒系:幼稚中性粒细胞、低颗粒化的中性粒细胞、Pelger-Huet样畸形的中性粒细胞(分两叶)、单核细胞增多;③巨核系:小巨核细胞。

(2)HbF可增加。

(3)骨髓涂片形态学检测仍是MDS诊断和分型最基本和最重要的手段。WHO标准明确提出:判断各系发育异常的定量标准为该系发生形态发育异常的细胞≥10%。发育异常形态学具体特征包括:①红系:核出芽、核间桥、核碎裂、分叶增多、巨幼红细胞样改变、环状铁粒幼红细胞、空泡形成、红系增生、PAS(+)等;②粒系:胞体减小或异常增大、核低分裂(Pelger-Huet样畸形)、不规则的多分裂、颗粒减少、假Chediak-Higashi颗粒、Auer小体等;③巨核系:小巨核细胞、核低分叶、多核等。

(4)骨髓活检是对骨髓涂片细胞学必要的补充,MDS患者骨髓活检可表现为未成熟祖细胞异常定位(atypical localization of immature progenitor cells,ALIP)、纤维化或其他间质改变、簇状幼稚细胞。

(5)分子与细胞遗传学:MDS患者常有体细胞基因组异常,包括染色体单体片段增加或丢失、平衡易位、基因突变、表观遗传学改变等,50%患者异常,如-7、5q-、+8等。

(6)干祖细胞体外培养:呈丛落多/集落少型或无生长型。

3.诊断标准

儿童MDS的分型及最低诊断标准。

儿童MDS特点:年长儿与成人基本相同,但婴幼儿的MDS有所不同:①在FAB亚型中以JMML最多,其次RAEB/RAEB-t,而RARS罕见;②WHO髓系肿瘤分类中已将JMML归入MDS/MPD类中;③可合并其他先天性异常如范科尼贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病(NF-1);④个别患儿可自行缓解。

儿童MDS的2003年WHO分型标准(表3-1),并提出儿童MDS的最低诊断标准:至少符合以下四项中任何2项:

(1)持续的不能解释的血细胞减少症(中性粒细胞减少症,血小板减少症或贫血)。

(2)至少两系细胞形态的病态造血。

(3)造血细胞获得性的克隆细胞遗传学异常。

(4)原始细胞增加(≥5%)。

表3-1 儿童MDS的WHO诊断分型标准

4.鉴别诊断

(1)除外其他引起病态造血的疾病:

红白血病、白血病化疗后、慢性粒细胞白血病、巨幼细胞贫血、风湿性疾病等。

(2)再生障碍性贫血:

无肝脾大;骨髓增生低下,无原始细胞增多,无奇数核或巨大红细胞和淋巴样小巨核等。染色体核型异常极少见。

【治疗】

无特效治疗方法。可以遵循按阶段施治的原则,即:

1.支持治疗

包括刺激和调节造血、抗感染、成分输血等,主要针对难治性血细胞减少症的患者。

2.造血生长因子

EPO促进造血前体细胞的生长和分化,抑制凋亡,使贫血改善;也有联合小剂量G-CSF进一步提高疗效;促血小板生成因子(TPO)促进血小板生成。

3.免疫抑制剂

包括有抗胸腺球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白及环孢素治疗,认为对低增生型MDS有疗效。

4.免疫调节剂

在成人MDS主要用于5q-综合征或不伴有细胞遗传学异常的MDS患者,代表药物有沙利度胺与雷利度胺。

5.DNA甲基化抑制剂

DNA去甲基化药物 DNA甲基转移酶抑制剂——阿扎胞苷和脱氧胞苷,对于成人MDS具有一定的临床疗效,比传统疗法明显提高总体存活率,但目前仍缺乏去甲基治疗儿童MDS的相关资料。

6.化疗

MDS转化为急性白血病后的诱导化疗的相关死亡率较高(10%~30%),完全缓解率低(<60%),且极易复发,总体生存率仅<30%,对于儿童RAEB-t和RAEB一般不推荐强烈化疗。但近期报道,对RAEB-t和RAEB儿童在造血干细胞移植前,应用依托泊苷、阿糖胞苷和米托蒽醌诱导治疗,有较高的安全性、缓解率和HSCT后存活率。

7.造血干细胞移植

是目前唯一可能治愈MDS的方法,约有半数获长期生存。如果有供者,要尽量采用HSCT治疗。

【预后】

儿童MDS发病急,病情变化快,预后不良,常较早发生骨髓衰竭或转化为急性白血病。染色体核型被认为是最重要的预后指标。7单体的RC患儿恶化的中位时间小于2年,而8-三体及其他核型阳性的患儿可保持较长的稳定时间。

(张利强)