四、粒细胞功能异常性疾病
中性粒细胞功能异常分为原发性和获得性，可涉及吞噬细胞功能的一个或多个方面，包括黏附、趋化、摄取、脱颗粒和氧化代谢等。本类疾病血液循环中性粒细胞数正常，免疫球蛋白水平正常或增高，但由于吞噬细胞在宿主防御功能中起重要作用，故常呈现反复发生的、难治疗的细菌和真菌感染。多见于婴幼儿和儿童。根据白细胞的功能异常可划分为以下几种疾病：
（1）黏附功能异常性疾病：白细胞黏附缺陷Ⅰ型（LADⅠ）、白细胞黏附缺陷Ⅱ型（LADⅡ）、获得性黏附功能紊乱。
（2）趋化功能异常：高免疫球蛋白E综合征（Job综合征是其一个变异亚型）、中性粒细胞肌动蛋白功能异常、局限性青少年牙周病、新生儿中性粒细胞功能异常、中性粒细胞趋化性的其他异常。
（3）调理作用和摄取功能失调：体液性调理作用失调、细胞摄取功能失调。
（4）脱颗粒异常：Chediak-Higashi综合征（CHS）、特异颗粒缺乏。
（5）氧化代谢异常：慢性肉芽肿病（CGD）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏（G-6-PD）、髓过氧化物酶缺乏、谷胱甘肽（GSH）代谢异常。
下面就几种比较常见疾病进行描述：
（一）儿童慢性肉芽肿病
慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease）是致死性遗传性白细胞功能缺陷，多为性联隐性遗传。男性发病，女性为基因携带者。少数为常染色体隐性遗传。发病多在2岁以内，少数可晚至10岁以后。
【病因及发病机制】
正常粒细胞对细菌吞噬，脱颗粒产生过氧化氢，并在吞噬细胞后释放新生态氧，使碘、氯化合物氧化为游离的碘和氧，形成完整的过氧化氢-过氧化物酶-碘离子杀菌系统。本病由于缺乏葡萄糖氧化酶，不能产生过氧化氢，以致对不能产生过氧化氢的细菌如金黄色葡萄球菌、白色念珠球菌、克雷伯菌、E组大肠埃希菌、黏质沙雷菌等无杀菌功能，但对能产生过氧化氢的链球菌、肺炎球菌仍有杀灭作用。总之，是由粒细胞内过氧化物杀菌力缺乏而造成的疾病。
【诊断】
1.症状
（1）慢性反复的皮肤、黏膜及淋巴网状器官的化脓性感染（多为葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门氏菌属、白色念珠球菌、放线菌等感染），多在2～3岁发病。少数始于新生儿，呈现化脓性淋巴结炎（以颈、腹股沟多见）、蜂窝织炎、反复破坏性肺部感染、慢性骨髓炎、湿疹性化脓性皮炎、肝脾脓肿局部切开引流后伤口不愈呈慢性肉芽肿反应，易形成瘘道。
（2）全身症状：发热，食欲减退，乏力，贫血。
2.体征
（1）与感染的部位相关。
（2）1/3病例有肛周脓肿、肛瘘。
（3）可有皮肤肉芽肿。
（4）肝、脾大。
3.实验室检查
（1）白细胞总数及分类无异常（感染时可增高），轻度贫血。
（2）中性粒细胞的杀菌功能测定：杀菌力明显减低。中性粒细胞的吞噬功能正常、缺陷。
（3）血清免疫球蛋白水平增高，T细胞免疫功能基本正常。
（4）四唑氮蓝（NBT）的定性与定量试验：吞噬后氧化代谢的异常。
（5）组织学：可见含有色素脂类的组织细胞形成的肉芽肿（可间杂化脓区）。
4.鉴别诊断
（1）G-6-PD缺乏症：
这种患者还易发生溶血性贫血。由于酶的缺乏，白细胞中测不到单磷酸己糖旁路的代谢活动，它不能为亚甲蓝纠正。
（2）白细胞谷胱甘肽过氧化物酶缺乏症：
病情较CGD轻，家族中无杂合子患者。
（3）家族脂色素组织细胞增生症：
起病晚，仅女性发病，其粒细胞缺陷与CGD相似。
【治疗】
1.一般支持疗法。
2.积极控制感染。根据细菌培养和药敏试验结果选用抗生素，大剂量静脉给药，病情控制后应给药2～3周以防复发，必要时配合手术清除病灶。
3.重症可试输注正常人粒细胞悬液。
4.γ干扰素可增强中性粒细胞杀菌力。
5.异基因造血干细胞移植。
【预防】
1.预防性应用复方新诺明［5mg/（kg·d）］或双氯青霉素［25～50mg/（kg·d）］。
2.常规疫苗接种和每年进行流感疫苗接种。
3.皮肤伤口或磨损处予以积极消毒。
4.防止便秘和温肥皂水灌肠浸泡早期的损伤可以降低直肠感染的发生率和严重性。
5.口腔清洁可以防止牙龈炎和牙周病。
（二）契-东综合征
契-东综合征（Chediak-Higashi syndrome，CHS）是一种罕见的先天性溶酶体异常症，为常染色体隐性遗传。由于颗粒形态发生缺陷所致的多器官疾病，以眼部皮肤白化病、反复细菌感染、粒细胞巨大溶酶体、轻度出血倾向、与视交叉有关的外周和颅内神经病变为特征。可分为稳定期及加速期。
【病因及发病机制】
CHS由于颗粒形态发生缺陷导致许多组织中出现大的颗粒，引起溶酶体酶的代谢障碍，导致一系列的组织器官功能改变。
【诊断】
1.临床表现
（1）局部白化病：
自幼眼睑、四肢皮肤白化，畏光，眼球震颤。皮肤呈多种颜色，有时出现小而软的结节。
（2）慢性反复性化脓感染：
自幼儿期易发生皮肤、呼吸道的过氧化氢酶阴性细菌感染（链球菌、肺炎双球菌、嗜血流感杆菌等）的化脓感染。
（3）出血倾向：
多有轻度出血倾向。
（4）中枢神经系统症状：
轻瘫、感觉丧失、小脑性手足不灵、发作性行为异常及智力迟钝。
（5）疾病恶化期症状：
随年龄增长，85%的患者疾病恶化，全身淋巴网状器官的广泛性淋巴样和组织细胞浸润，表现为全血细胞减少、淋巴结病、肝脾大、严重胃肠道出血、溶血性贫血及低丙种球蛋白血症。
2.实验室检查
（1）血象：贫血，持续性中性粒细胞减少。中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞胞质中易见巨大的过氧化酶阳性的嗜苯胺蓝颗粒，具有诊断价值。血小板减少，并含有粗颗粒。
（2）中性粒细胞功能缺陷：游走性和趋化性功能不全，杀菌力明显低下。吞噬功能正常。
（3）中性粒细胞环核苷酸测定 cAMP含量显著升高，cGMP含量降低。
（4）血清溶菌酶含量升高。
3.鉴别诊断
鉴别诊断包括其他遗传形式的部分白化病。
【治疗】
尚无特效疗法。
1.积极控制感染。根据细菌培养和药敏试验结果选用抗生素。
2.必要时可输注正常人粒细胞悬液或全血。
3.应用增加细胞内cGMP药物（大剂量维生素C、胆碱能药），改进粒细胞功能。
4.疾病恶化期 长春新碱、泼尼松和环磷酰胺，有些病例可切脾。
5.异基因造血干细胞移植。
【预防】
早期发现及治疗是关键，预防性用药有害而无益。
（三）焦勃综合征
焦勃综合征（Job syndrome）是高免疫球蛋白E综合征的一个变异亚型。
（四）高免疫球蛋白E综合征
高免疫球蛋白E综合征（hyper-IgE syndrome）是一种相对罕见的疾病，以血清IgE水平显著增高（常超过2 000U/ml）、皮肤和下呼吸道反复发生严重葡萄球菌感染、肺膨出、慢性瘙痒症、骨骼和牙齿发育异常为特征。患者的中性粒细胞表现为不同程度的严重趋化性缺陷。遗传类型尚不清楚，但家族发病的趋势提示其为常染色体显性遗传，可见散发病例。
【病因及发病机制】
hyper-IgE综合征的分子基础尚不清楚。免疫学提示T淋巴细胞缺陷，如IFN-γ和TNF产生明显减少。肯定的T细胞缺陷可以解释IgE过度产生及异常的抗体反应（有些患者接种疫苗后反应异常），异常的抗体反应决定了患者易发生感染。IgE的过度产生反映了各种免疫球蛋白生成的不平衡。由于抗金黄色葡萄球菌的IgE过量产生，抗葡萄球菌的保护性IgG产生减少，这是患者易发生反复感染的主要原因，趋化功能的缺陷进一步加重了反复感染。与骨骼和牙齿发育异常有关的免疫尚不确定。
【诊断】
1.临床表现
（1）一般在婴幼儿期感染症状就很明显。
（2）头颈部葡萄球菌疖肿、慢性瘙痒症常见于年轻患者。
（3）黏膜和甲床慢性念珠菌病很常见，可发生于儿童。
（4）反复发生的葡萄球菌肺炎是患者成长过程中常见的问题，常可并发持续的肺泡膨出形成，继发其他细菌感染。
（5）慢性耳、鼻窦、眼睛感染，化脓性关节炎和骨髓炎亦可见。
（6）骨骼（关节过伸、脊柱侧弯、不明原因的骨膜炎、易骨折）和牙齿发育异常也是hyper-IgE综合征的常见表现。多数患者到十几岁即出现特殊面容（宽鼻梁、大鼻子）。
2.实验室检查
（1）外周血嗜酸性粒细胞增多。
（2）血清IgE水平显著增高。
3.鉴别诊断
需与遗传性过敏性皮炎相鉴别。遗传性过敏性皮炎常有皮肤表层感染和湿疹，血清IgE浓度较高。
【治疗】
1.一旦发生感染应积极控制。
2.静脉注射人血丙种球蛋白。
3.肺膨出持续存在者为避免发生真菌和革兰氏阴性菌的重复感染，应考虑手术切除。
4.定期监测脊柱侧弯和外伤后的骨折情况。
5.改善中性粒细胞趋化性，使用左旋咪唑、维生素C、γ干扰素和转移因子。
6.异基因造血干细胞移植。
【预防】
预防性应用复方新诺明［5mg/（kg·d）］或双氯青霉素［25～50mg/（kg·d）］。
（五）懒惰白细胞综合征
懒惰白细胞综合征（Lazy-Leukocyte syndrome）又称中性粒细胞“麻痹”，目前认为其病因是基因缺陷。
【病因及发病机制】
中性粒细胞趋化功能障碍，因而影响了它由骨髓移行到外周血中，致粒细胞减少，中性粒细胞中的肌动蛋白单片不能聚合形成纤维，以致发生两种缺陷：不能形成伪足；不能调节颗粒与膜的融合。患者的中性粒细胞在形态上与氧的代谢上均正常，但不会移动到发炎部位，吞噬功能亦很差，但在吞噬时能自颗粒释放过多的酶至细胞外及吞噬体中。患者的单核细胞功能正常。
也有人认为本症患者的粒细胞移动功能异常，可能是有粒细胞膜的微丝蛋白结构或功能异常而细胞膜僵硬，不易由骨髓释放至血液循环中，或由循环至组织中。
继发性中性粒细胞麻痹见于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、尿毒症、严重感染、骨髓瘤、肝硬化、移植物抗宿主反应、免疫复合物、严重湿疹等疾病。粒细胞的麻痹可能与血中免疫球蛋白、免疫复合物、细菌内毒素吸附于细胞膜有关。糖尿病酮症酸中毒或血糖过高可能是由于血渗透压过高从而导致粒细胞麻痹。
【诊断】
1.临床表现
自出生后反复发生革兰氏阳性或阴性细菌的感染，如中耳炎、口腔炎、齿龈炎和低热，感染波及皮肤与胃肠道，但不会化脓。
2.实验室检查
（1）外周血中性粒细胞减少，但骨髓正常。
（2）皮肤开创实验无中性粒细胞聚集、黏附及吞噬功能受累。
（3）应用皮质醇、肾上腺素，注射细菌热源皆不能促使粒细胞增高，说明储存的粒细胞释放障碍，粒细胞移动功能异常。
3.鉴别诊断
与其他类型的粒细胞功能异常性疾病相鉴别。
【治疗】
无特殊治疗，原则是积极发现和选用强有力的抗生素治疗。骨髓移植后能产生功能正常的中性粒细胞，为治疗的有效途径。
（六）髓过氧化物酶缺乏症
髓过氧化物酶缺乏（myeloperoxidase deficiency）是一种遗传性吞噬细胞内髓过氧化物酶缺陷的免疫缺陷病，该病罕见。为常染色体隐性遗传。
【病因及发病机制】
MPO是吞噬细胞杀菌系统中另一酶系统，本病酶活性甚低，使中性粒细胞完全缺乏MPO-H2O2-卤化物系统的杀菌活力，对化脓性细菌和霉菌易感性增加。基因位于17q22q23。由于嗜酸性粒细胞过氧化物酶的编码基因不同于中性粒细胞和单核细胞，因此嗜酸性粒细胞的过氧化物酶水平正常。
【诊断】
1.临床表现
自幼反复发生细菌和真菌感染。有家族史。
2.实验室检查
（1）中性粒细胞过氧化物酶染色显示MPO活性降低或缺乏。
（2）NBT还原实验和氧耗量及葡萄糖的HMP代谢正常或降低，多数病例杀菌力低，H2O2产量不减少。
（3）试管内中性粒细胞培养基中加入亚甲蓝刺激己糖磷酸旁路（HMP），慢性肉芽肿病的中性粒细胞活性增加，本病则无反应。
3.鉴别诊断
与其他类型的粒细胞功能异常性疾病相鉴别。尤其应与慢性肉芽肿病鉴别。
【治疗】
无症状者不需要治疗。有感染者选用敏感的抗生素。有人用转移因子减少病毒感染的机会，也有人用维生素C 20mg/（kg·d）口服。
（马 洁 吴润晖）