第三节 再生障碍性贫血
再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种罕见疾病，特征为全血细胞和骨髓细胞减少。其主要的病理生理特征是在无骨髓浸润性疾病的情况下，多能造血干细胞受到损伤或丢失。相比之下，骨髓衰竭是一个范围更广的术语，其描述的是多种不同机制所致的全血细胞减少，包括肿瘤或纤维化替代骨髓、细胞成熟障碍（如维生素B12缺乏症）和骨髓发育不良，骨髓衰竭的情况下干细胞为恶性且可能出现数量增加，但并未发育成熟。发生上述任一情况时，相关的中性粒细胞减少和血小板减少可分别导致可能危及生命的感染和出血。大多数儿童和青少年AA为获得性AA，其特点是在没有骨髓异常浸润且无网硬蛋白增加的情况下，出现全血细胞减少和骨髓细胞减少。儿童全血细胞减少和AA的主要体质性或遗传性病因，包括范科尼贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond综合征以及先天性无巨核细胞性血小板减少症。
【临床表现】
AA的临床表现因人而异，包括三系血细胞减少相关的各种症状和体征：继发于血小板减少的出血性表现；进行性贫血导致的乏力、苍白和心血管主诉；中性粒细胞减少导致的发热、黏膜溃疡和细菌感染。
【诊断】
存在全血细胞减少且网织红细胞绝对值减低（通常＜10 000个）提示骨髓衰竭时，即提示AA。红细胞通常大小正常，但偶尔可能出现大细胞性红细胞（平均细胞体积＞100）。外周血涂片显示其他血细胞虽有减少但形态正常。可通过骨髓穿刺和活检确诊AA，特征性表现包括：骨髓细胞明显减少且外周血所有细胞均减少；骨髓腔由脂肪细胞和骨髓基质填充；其余造血细胞形态正常；无恶性浸润或纤维化；无巨幼红细胞性造血。一旦确诊，应详细评估患者是否有可能的诱发因素。获得性AA的临床预后，部分程度上取决于全血细胞减少的严重程度。
1.中型再生障碍性贫血（moderate aplastic anemia，MAA）
完全满足以下3种表现，即确定为中型再生障碍性贫血：骨髓造血细胞面积＜50%；中性粒细胞绝对数（absolute neutrophil count，ANC）＜1 500/μl、血小板计数＜100 000/μl或贫血伴网织红细胞绝对计数（absolute reticulocyte counts，ARC）＜60 000/μl，2个或3个细胞系受抑制时间＞6周；不符合SAA的任何标准。MAA患者的预后尚不明确；部分患者可出现自发痊愈。在一项病例研究中，24例MAA患儿中有16例在中位随访66个月时进展为SAA。
2.重型再生障碍性贫血（sever aplastic anemia，SAA）
SAA的标准为：骨髓活检显示正常造血细胞面积＜25%～30%；或者骨髓活检显示正常造血细胞面积＜50%且造血细胞＜30%，并且至少存在以下情况中的两种：ANC＜500/μl、血小板计数＜20 000/μl或ARC＜60 000/μl。
3.极重型再生障碍性贫血（very sever aplastic anemia，vSAA）
若患者ANC＜200/μl，则认为其存在vSAA。SAA或vSAA患者除非及时接受治疗，否则70%以上的患者会在1年内死亡，自发痊愈很罕见。
【鉴别诊断】
全血细胞减少但无明显脾大时的鉴别诊断，包括其他先天性和获得性原因引起的骨髓衰竭，如获得性原因导致骨髓纤维化或肿瘤浸润骨髓、严重巨幼红细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、MDS，以及人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）或有噬红细胞作用的疾病所致的凶险性感染。
【治疗】
SAA会危及生命，需要由有能力的血液科医师进行紧急评估和治疗，包括停用致病物质（如果有的话）、采取支持治疗及某些针对AA的确定性治疗。对于适合接受造血干细胞移植（hemopoietic stem cell transplantation，HSCT）的患者，应该有选择地使用血液和血小板输注，以避免出现致敏作用。所有血液制品都应接受放射线照射、去除白细胞以及血清CMV阴性，并且不应从患者的家庭成员中获取。严重中性粒细胞减少的患者具有发生严重细菌感染的风险。因此，需对存在发热的受累患儿立即进行评估、血培养检查并采用广谱抗生素治疗。预防性抗生素疗法没有作用。
1.重型再生障碍性贫血
重型获得性AA的两种主要治疗方式为造血干细胞移植（hemopoietic stem cell transplantation，HSCT）和免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy，IST）。
（1）造血干细胞移植（HSCT）：
对于SAA或vSAA儿童（包括HAA儿童），HSCT的优势（如稳定植入和造血作用，以及发生诸如MDS或AML的克隆性疾病的风险较低）超过手术相关的问题［如配型相合的同胞供者率较低、移植失败和移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）］。因此，同胞相合HSCT是治疗首选，长期无病生存率接近90%。国际骨髓移植注册局远期效应工作委员会（Late Effects Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry）的一份报告，评估了HSCT治疗成功后患者的远期结局；该报告纳入1 029例于1980～1993年间接受异基因HSCT治疗的AA患者，这些患者移植后在无AA状态下至少存活了2年。中位随访期为11年，60例（5.8%）患者死亡。死亡原因包括：GVHD 38例；感染而无GVHD 7例；器官衰竭（肝脏、心脏、肺、肾）5例；其他（出血、间质性肺炎、药物反应等多种因素）7例。
（2）免疫抑制治疗（IST）：
AA患儿中，仅20%～25%有人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）相合的同胞兄弟姐妹。对于其余患儿，我们优选强化IST。初始方案通常包括单用抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）或单用环孢素，缓解率约为50%。目前，由ATG、环孢素、皮质类固醇联合或不联合造血生长因子构成的强化联合用药方案，达到更高的缓解率（75%～80%）。许多临床研究表明，儿童患者的缓解率和生存率可能优于成人患者，但这一结果并不普遍。尚未明确在IST中加入造血生长因子［即G-CSF或粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF）］治疗SAA的获益和风险。此外，尚未证实使用环磷酰胺（联合或不联合环孢素）可提供额外获益，但接受这种治疗的患者的死亡率及并发症的发病率增加。治疗的反应可能较慢，首先出现粒细胞恢复，之后才是血红蛋白稳定和对输血需求的减少。血小板可能需要数月至数年才能恢复。长期存活者可能出现持续性血小板减少、大红细胞症及血红蛋白F浓度升高。
2.中型再生障碍性贫血
对于MAA患者，尚无明确的推荐治疗方案。对于存在进行性血细胞减少，尤其是严重中性粒细胞减少和/或输血依赖的患者，应该考虑HSCT或IST治疗。在一项研究中，MAA患儿接受ATG/CSA治疗的缓解率为87%。在一项小型研究中，使用抗Tac单抗（一种针对IL-2R的单克隆抗体）治疗的缓解率为50%，且副作用极少。对于此类AA，还需进行进一步的研究。
（马 洁）