第一节 儿童贫血概述
贫血可定义为红细胞（red blood cell，RBC）量或血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度降低。在实践中，贫血最常由以下1项或2项指标的降低来界定：①血细胞比容：血细胞比容（hematocrit，HCT）是指红细胞在全血样本中所占的体积分数，用百分比表示；②血红蛋白：血红蛋白是红细胞色素血红蛋白在全血中的浓度指标，表示为g/100ml（dl）。6～12岁儿童Hb的正常值约为13.5g/dl（135g/L）。Hb和HCT的正常范围随年龄、种族和性别而存在很大差异。界定贫血的阈值为：HCT或Hb小于等于同年龄、同人种和同性别人群的第2.5百分位数。
【患者特征】
儿童贫血的病因根据就诊年龄、性别、人种和族群而不同。
1.患者年龄
患者年龄是考虑的重点，因为HCT和Hb的正常值随年龄变化较大，并且在不同的年龄出现贫血的病因不同：
（1）出生到3月龄：
小婴儿贫血的最常见原因是“生理性贫血”，发生于6～9周龄。红细胞生成在出生后显著下降，这是由于组织氧合增加以及促红细胞生成素的产生减少。在健康足月儿中，Hb在出生时较高（＞14g/dl），然后快速下降，在6～9周龄时达到最低值（约为11g/dl），这被称为“婴儿期生理性贫血”（也称为“生理性最低值”）。新生儿和小婴儿的病理性贫血可通过下列任意一项与生理性贫血相鉴别：病理性贫血（Hb＜13.5g/dl）见于出生后第1个月内；病理性贫血中Hb水平通常比生理性贫血更低（即＜9g/dl）；溶血征象（如黄疸、巩膜黄染或深色尿）或贫血的症状（如易激惹或喂养困难）。新生儿病理性贫血的常见病因包括失血、免疫溶血病（即Rh或ABO血型不相容）、先天性感染、双胎输血和先天溶血性贫血［如遗传性球形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）缺乏症］。与新生儿期高胆红素血月儿相比，早产儿出生时HCT和Hb更低、红细胞寿命更短，并且肝功能不成熟导致促红细胞生成素生成受损。因此，与足月儿贫血相比，早产儿红细胞下降在出生后发生得更早且更严重。
（2）3～6月龄的婴儿：
在3～6月龄检测到的贫血提示存在异常血红蛋白病。足月儿在6月龄之前，贫血的病因不太可能是营养性铁缺乏。
（3）年幼儿童、儿童和青少年：
在年幼儿童、年长儿童和青少年中，贫血的病因更可能为获得性，尤其是缺铁性贫血。对于9～12月龄的所有贫血儿童，推荐筛查缺铁性贫血。
2.性别
一些遗传性贫血属于伴性遗传，如G-6-PD缺乏症和X连锁铁粒幼细胞贫血，最常见于男性。在月经初潮后的女孩中，月经出血过多是导致贫血的一个重要原因。
3.人种和族群
人种和族群背景有助于指导异常血红蛋白病和酶病（如G-6-PD缺乏症）患者的诊断性检查。血红蛋白S和C最常见于黑色人种和西班牙语裔人群；地中海贫血综合征更常见于有地中海和东南亚血统的个体；G-6-PD缺乏症更常见于西班牙系犹太人、菲律宾人、希腊人、撒丁岛人、库尔德人和黑色人种。
【评估】
1.病史
对贫血的评估首先要进行全面的病史采集。贫血症状的程度、既往史、家族史、饮食史和发育史可以为病因的寻找提供重要线索。
（1）症状：
描述这些症状有助于阐明贫血的严重程度和急慢性，并且可以识别失血或有溶血病因的患者：①贫血的症状和严重程度：贫血的常见症状包括嗜睡、心动过速和苍白。婴儿可能表现为易激惹和喂养困难。由于机体有代偿能力，与同等Hb水平的急性贫血患者相比，慢性贫血患者可能仅有少数症状或没有症状。②溶血症状：尿色改变、巩膜黄染或黄疸提示可能存在溶血性疾病。仅见于男性家族成员的溶血发作可能提示存在性连锁遗传病，如G-6-PD缺乏症。③出血症状：应回顾胃肠道出血相关的具体问题，包括粪便颜色的改变、粪便中血液的识别和胃肠道症状史。严重或长期鼻出血也可以导致失血性贫血和缺铁性贫血。对于青少年女性，应询问月经史，包括出血持续时间和出血量等。严重鼻出血和/或月经过多应怀疑是否有潜在出血性疾病。对于有胃肠道出血症状的患者，确定有无炎症性肠病、肠息肉、结直肠癌、遗传性出血性毛细血管扩张症、血小板异常和血友病的家族史非常重要。
（2）既往史：
既往史应针对性描述贫血既往发病情况，并识别潜在疾病：①出生史：出生史和新生儿史应包括胎龄、出生时住院时长，以及新生儿期黄疸和/或贫血的病史。②贫血史：应回顾既往全血细胞计数（complete blood count，CBC），如果既往有贫血发作，应描述其特征（包括持续时间、病因、治疗和缓解情况）。既往存在贫血病史的患者，提示可能存在遗传性疾病。而在既往无贫血史的患者中，贫血的病因更可能为获得性。某些异常血红蛋白病（如血红蛋白E或多种地中海贫血）的患者可能因为被误诊为缺铁性贫血而存在多次治疗史。③潜在疾病：为寻找可能导致贫血的慢性潜在性感染或炎症性疾病，应注意询问有无相关疾病的症状或病史，同时应注意有无疫区（如疟疾、肝炎和结核病）的旅行史，以进一步分析是否是感染所致贫血。
（3）药物和毒素暴露史：
应回顾患者当前和过去的用药情况，尤其是对于潜在的G-6-PD缺乏症患者，需特别留意可能导致溶血的氧化剂。应寻找环境中可能存在的毒素暴露，如铅和井水中的硝酸盐等。
（4）家族史：
应深入调查患者的家族史，询问有无黄疸、胆石症或脾大的家庭成员，并询问是否有家庭成员进行过胆囊或脾脏切除术，这可以帮助识别存在遗传性溶血性贫血的患者。
（5）饮食史：
重点在于评估铁摄入，其次是叶酸和维生素B12。应记录膳食类型、配方奶粉的类型（是否进行铁强化）和停止配方奶粉或母乳时的年龄。此外，还应确定患儿正在饮用的奶的量和类型。有异食癖（尤其是食冰癖）提示可能存在铅中毒和/或铁缺乏。
（6）发育史：
应询问患儿父母相关问题，以确定患儿是否达到了与其年龄相符的发育标志性事件。发育延迟可能与铁缺乏、维生素B12或叶酸缺乏有关。
2.体格检查
体格检查也可为贫血病因的寻找提供重要线索。尤其要针对性检查皮肤、眼、口、面、胸部、手和腹部。检查可见到毛细血管的部位（如结膜、手掌和甲床）来评估是否有皮肤黏膜苍白。然而，临床评估这些部位是否苍白对发现重度贫血（即Hb＜7g/dl）的敏感度仅为50%～60%。
溶血性贫血的患者可以表现出红细胞破坏增加的体征，包括巩膜黄染、黄疸及肝脾大等。然而，和通过评估皮肤黏膜是否苍白来临床识别贫血一样，黄疸的临床识别敏感度也较低，例如在急诊科，通过黄疸识别溶血性贫血的敏感度和特异性均仅为70%左右。
3.实验室评估
初始实验室检查包括CBC、红细胞指数、外周血涂片和网织红细胞计数。但对于2岁以下表现为轻度小细胞性贫血并有相关饮食史的患儿，网织红细胞计数不是诊断缺铁性贫血的必要检查。
（1）全血细胞计数：
CBC可提供红细胞和其他细胞系（即白细胞和血小板）的信息。应评估这三系细胞有无异常。
（2）血红蛋白和血细胞比容：
Hb和HCT的正常范围根据不同年龄存在很大差异，因此采用根据年龄和性别校正的标准非常重要。
（3）红细胞指数：
是评估贫血的一个必不可少部分，包括：
1）平均红细胞容积：平均红细胞容积（mean corpuscular volume，MCV）可由自动血细胞计数仪直接检测，代表血液样本中各个红细胞体积的平均值（单位为飞升，fl）。MCV的正常值根据年龄而异（与年龄较大的儿童相比，婴儿的MCV较高）。在早产儿中，MCV值随着胎龄的减小而增加。
MCV是评估贫血患者时最有用的红细胞参数，用于贫血的分类：小细胞性贫血定义为贫血伴低MCV值（即≤同年龄、同人种和同性别人群的第2.5百分位数）；正细胞性贫血定义为贫血伴正常MCV值（即介于同年龄、同人种和同性别人群的第2.5百分位数与第97.5百分位数之间）；大细胞性贫血定义为贫血伴高MCV值（即≥同年龄、同人种和同性别人群的第97.5百分位数）。由于网织红细胞的MCV大于成熟红细胞，所以在红细胞其他方面正常的情况下，网织红细胞明显增多的患者可能存在MCV升高。
2）红细胞分布宽度：红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）是对血液样本中RBC大小变异性（红细胞大小不均）的一个量化指标。正常值随年龄变化极小，通常为12%～14%。
3）平均红细胞血红蛋白浓度：平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）是一个计算出的指数（MCHC=Hb/HCT），得出的值为每100ml红细胞中所含Hb的质量（g）。MCHC值随儿童年龄（与年龄较大的儿童相比，婴儿的值更高）和性别（与女性相比，男性的值稍微更高）的不同而有差异。MCHC值也随胎龄的减小而增加。MCHC测量值根据所采用的技术不同可能稍有不同，应使用特定实验室的正常范围来解读。贫血还可根据MCHC进行分类：低色素性贫血定义为贫血伴MCHC低值（≤32g/dl）；正色素性贫血定义为贫血伴MCHC正常值（33～34g/dl）；高色素性贫血定义为贫血伴MCHC高值（≥35g/dl）。
（4）白细胞计数和血小板计数：
其他细胞系可能为贫血的潜在病因提供线索。白细胞增多（总白细胞计数升高）提示存在感染或急性白血病。血小板增多（血小板计数升高）是铁缺乏的一个常见表现。血小板增多通常作为机体对感染和其他炎性疾病（尤其是川崎病）的急性期反应的一部分而出现。
白细胞减少、中性粒细胞减少和/或血小板减少可能预示骨髓功能异常或外周血细胞破坏增加：骨髓抑制/衰竭的原因包括药物或毒素、营养缺乏（如叶酸或维生素B12缺乏，甚至铁缺乏）、急性白血病或再生障碍性贫血；外周血细胞破坏增加的原因可能是脾功能亢进、微血管病性溶血性贫血［如溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）］或Evans综合征（自身免疫性溶血性贫血的一种变异型）。
（5）血涂片：
检查外周血涂片是所有贫血评估的一个重要部分。即使患者RBC指数正常，检查血涂片也有助于发现导致贫血原因的异常细胞。
（6）网织红细胞计数：
网织红细胞是循环中最年轻的红细胞，通过残留RNA得以识别。一般报告网织红细胞在红细胞中所占的百分比。在出生几个月后，婴儿网织红细胞正常百分比与成人相同（约为1.5%）。
对于贫血患者，分析网织红细胞百分比时需考虑到RBC数量减少。最为简单的方法是计算网织红细胞绝对计数（absolute reticulocyte count，ARC），公式如下：ARC=网织红细胞百分比×红细胞计数/L。
许多自动细胞计数仪都可计算并报告ARC值。存在贫血的情况下，预计ARC会增加，但实验室并未提供校正贫血程度后的正常范围。对于贫血患者，正常范围内的ARC值（＜100×109/L）通常表明红细胞生成反应偏低。ARC是骨髓红细胞生成活性的一个指标，用于区分骨髓对贫血的反应：贫血伴高ARC提示红细胞生成反应活跃；贫血伴低或正常ARC提示红细胞生成不足（即骨髓对贫血的反应减弱）。然而，这两种类型并不相互排斥。如果合并损害红细胞生成的疾病（如感染），溶血或失血可以伴ARC偏低。
【诊断方法】
病史、体格检查和初始实验室检查被用于缩小可能的诊断范围并指导进一步检查。
1.其他细胞系异常
缩小诊断范围的第一步是确定患者为孤立性贫血还是同时存在其他细胞系（即WBC和PLT）异常。
（1）全血细胞减少：
儿童全血细胞减少的原因包括白血病、感染、骨髓抑制性药物、再生障碍性贫血和脾功能亢进等。
（2）贫血伴血小板减少：
贫血伴血小板计数偏低的原因包括HUS、血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）以及Evans综合征等。
（3）贫血伴血小板增多：
缺铁性贫血常伴有血小板增多。贫血伴血小板计数升高的其他原因包括脾切除术后贫血和感染或炎症等。
（4）贫血伴白细胞增多：
贫血伴白细胞计数升高原因包括白血病和感染等。
2.贫血的分类
根据红细胞大小和骨髓的生理性反应（即网织红细胞反应），可以对贫血进行分类。采用这些分类体系来评估贫血患者有助于进一步缩小诊断范围。
（1）小细胞性贫血：
儿童小细胞性贫血的最常见原因是铁缺乏和地中海贫血。RDW有助于区分铁缺乏与地中海贫血。红细胞大小不均（高RDW）是铁缺乏的典型表现，而在地中海贫血患者中RDW通常正常（但也可出现RDW升高）。
（2）正细胞性贫血：
正细胞性贫血的常见原因包括溶血性贫血、失血、感染、药物和慢性病贫血等。
（3）大细胞性贫血：
儿童大细胞性贫血最常见的原因是暴露于某些药物（如抗癫痫药、齐多夫定和免疫抑制剂）。其他原因包括维生素B12或叶酸缺乏、肝病、Diamond-Blackfan贫血、甲状腺功能减退和再生障碍性贫血等。
3.网织红细胞反应
网织红细胞计数有助于评估正细胞性贫血患儿。
（1）网织红细胞计数升高：
网织红细胞计数升高（＞3%）反映了骨髓对失血或溶血的红细胞生成反应活跃。常见原因包括：出血、自身免疫性溶血性贫血、红细胞膜异常（如遗传性球形红细胞增多症）、红细胞酶异常（如G-6-PD缺乏症）、异常血红蛋白病（如镰状细胞病）以及微血管病性溶血性贫血（如HUS）。
（2）网织红细胞计数减低或正常：
网织红细胞计数减低或正常反映了红细胞生成不足（即骨髓对贫血的反应降低）。骨髓反应不充分的原因包括感染、铅中毒、再生障碍性贫血、急性造血功能停滞、Diamond-Blackfan贫血（通常表现为大细胞性贫血）、药物（大多数可减少红细胞生成的药物还可影响其他细胞系；顺铂是可以造成孤立性红细胞生成抑制的药物之一），以及肾脏病。此外，急性失血性贫血可伴有ARC偏低，主要是因为骨髓没来得及组织合适的网织红细胞反应，通常1周左右即可恢复正常。
4.确认性检查
一旦根据MCV和网织红细胞计数缩小了诊断范围，就可以进行确认性检查。如果怀疑为溶血性贫血，检查项目应包括血清间接胆红素、乳酸脱氢酶和血清结合珠蛋白水平。针对特定病因的检查包括直接抗球蛋白试验、G-6-PD缺乏筛查试验、红细胞渗透脆性和/或血红蛋白电泳。如果怀疑为铁缺乏，还需检测血清铁蛋白、铁和总铁结合力（total iron binding capacity，TIBC）。对于表现为轻度小细胞性贫血并有相关饮食史的2岁以下儿童，没有必要进行铁检查，可以尝试性使用铁治疗，来确认这些儿童的诊断。针对其他营养缺乏和/或铅中毒的检查可能包括血清叶酸、维生素B12和铅水平。骨髓穿刺和/或活检对于评估白血病或其他骨髓衰竭疾病（如再生障碍性贫血、Diamond-Blackfan贫血）可能是必需的。
（马 洁）