第六节 幼年型粒单细胞白血病

幼年型粒单细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一种多能造血干细胞异常性疾病，可造成红系、髓系和巨核系的发育异常，其异常增生的特点表现为外周血和骨髓的单核细胞明显增高。近来研究证明JMML的发生与RAS通路调控异常有关。95%的患儿在诊断时年龄＜4岁，其中60%发生在2岁以前，多见于3～12个月婴儿，男性多于女性。JMML预后差，造血干细胞移植是目前唯一明确能改善JMML预后的治疗方法，但复发率较高。HSCT的时机、预处理方案和供体来源的选择应根据患儿临床特征、治疗反应等谨慎实施。随着JMML分子学机制的进一步研究，多种新型靶向药物可能改善JMML的预后。

【诊断依据】

1.症状和体征

（1）一般症状：

起病可急或缓，最常见的表现是发热、不适、咳嗽、腹胀、扁桃体炎、支气管炎、肺部感染，但这些不是JMML的特异表现，与婴儿期的多种微生物（如CMV、EBV等）感染表现相似，因此应注意除外感染因素。

（2）骨髓增殖性疾病的表现：

肝、脾、淋巴结肿大。

（3）皮肤表现：

皮肤损害是常见且重要的特征，见于半数以上的患儿，表现为面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹、黄色瘤、咖啡牛奶斑。

2.实验室检查

（1）血常规：

血红蛋白轻度或者中度减少，血小板减少，半数在50×109/L以下，白细胞增多，2/3患儿在50×109/L以下，少数患儿（＜10%）＞100×109/L。单核细胞轻度或中度增多，外周血可出现幼粒细胞和幼红细胞，嗜酸细胞和嗜碱细胞可增多。

（2）骨髓形态学：

粒系统增生，单核系统幼稚细胞增多，可为5%～10%。可见病态造血，红系病态造血少见，巨核细胞减少。骨髓活检病理在部分患儿可见纤维增生。

（3）细胞遗传学：

无Ph染色体，-7单体见于30%左右的JMML，8-三体见于4%的患儿。

（4）基因：

约75%的JMML患儿可检出NF1、NRAS、KRAS、PTPN11、CBL基因突变，这些基因均参与RAS信号通路的调节。有15%的JMML患儿虽然能检出NF1基因突变，但却没有多发性神经纤维瘤Ⅰ型的临床表现。约30%的患儿具有RAS基因突变，但还没有发现在同一病例中NF1和RAS基因的同时突变。

（5）细胞培养：

粒单系祖细胞（CFU-GM）可在缺乏外源性生长因子时大量自发生长，而正常造血祖细胞生长受抑。这种自发生长表现为对粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF）具有选择性，抗GM-CSF抗体可选择性地抑制JMML克隆生长，而其他生长因子抗体不能抑制其克隆生长。故细胞培养GM发生克隆自发性生长对JMML诊断起重要作用。

（6）其他检查：

JMML患儿表现为HbF增多，2/3患儿HbF＞10%，HbA2减低。免疫球蛋白呈多克隆增加，血清溶菌酶增加，中性粒细胞碱性磷酸酶减低、正常或增加，但上述并不能提供诊断依据。

【诊断标准】

2016年WHO 发布了JMML的最新诊断标准：所有患者必须满足条目1，在此基础上若能满足条目2或条目3即可诊断为JMML（表1-8）。

【鉴别诊断】

1.肿瘤性疾病

（1）朗格汉斯细胞组织增生症：

可表现为白细胞增多，单核细胞增多，肝脾大，皮肤损害。与JMML特征性的鉴别是受损组织细胞表达CD1a或CD207的朗格汉斯细胞。

（2）慢性粒细胞白血病：

慢性粒细胞白血病患儿亦可表现为白细胞增多、脾大，需与JMML患儿进行鉴别，最根本的鉴别点是JMML无Ph染色体或无BCR-ABL融合基因。

2.非肿瘤性疾病

（1）婴幼儿期类白血病反应：

可有肝脾大，血小板减少，末梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但往往存在慢性感染灶，无单核细胞增高及HbF明显升高。

（2）巨细胞病毒及EB病毒感染：

可有发热、肝脾淋巴结肿大，白细胞增多，血小板减少，但骨髓常呈增生低下，巨核细胞不减少，无明显单核细胞增高及HbF明显升高。病毒学检查为阳性。

【治疗原则】

1.造血干细胞移植

总体来说，JMML的化疗效果不佳，造血干细胞移植是目前唯一明确能改善JMML预后的治疗方法。但移植前的化疗迄今没有标准方案，对无明显症状的JMML患儿，在等待适合供者时，可以观察而无需治疗。JMML患儿经移植治疗后，复发率较高。HSCT的时机、预处理方案和供体来源的选择应根据患儿临床特征、治疗反应等谨慎实施。

2.化疗

移植前强化疗已不再推荐，如果患儿具有高白细胞及明显脏器浸润，可用6-MP 50mg/（m2·d），也可加用维甲酸，但治疗效果不肯定。对病情严重患儿，可用小剂量阿糖胞苷40mg/（m2·d）；如果效果不佳，可联用蒽环类药物。

3.脾切除

移植前是否脾切除仍有争论，过去美国儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group，COG）对JMML患儿均在移植前行脾切除，但欧洲EWOG-MDS协作组（European Working Group of MDS in Childhood）临床试验结果表明，JMML移植前行或不行脾切除，无病生存率和复发率均无显著差异。

4.去甲基化治疗

国外有研究将去甲基化药物5-氮杂胞苷应用于JMML患者，相关的多中心研究正在进行中，虽然5-氮杂胞苷不能完全治愈JMML，但可用于移植窗口期的桥接治疗以减轻肿瘤负荷、化疗毒性、提高移植术后生存率。

5.靶向治疗

JMML的靶向治疗主要是抑制RAS及其调控通路中的相关蛋白，阻断RAS通路的药物主要集中在RAF-MEK-ERK和P13K/AKT/mTOR通路中。这些RAS途径抑制剂有望成为治疗JMML的新方法。

FTI R115777是一种法尼基蛋白转移酶抑制剂，靶分子是RAS蛋白，可使47%的初诊JMML患儿得到缓解。其他一些靶向药物如SHIP-1（细胞因子信号抑制剂）、E21R（GM-CSF类似物）、唑来膦酸（zoledronic acid，RAS通路抑制剂）等，正在细胞及动物中进行研发。

6.诱导多能干细胞治疗

干细胞具有自我更新和分化潜能，干细胞的多能性由一系列复杂的调控基因调控。一些研究发现对多能性转录因子进行整合，可使编码体细胞基因成功整合出多能胚胎干细胞。此过程是一个去分化过程，这些新产生的细胞成为诱导多能干细胞。诱导多能干细胞可以分化成为全部的体细胞，且诱导多能干细胞移植可以消除致病细胞的缺陷，无免疫排斥，无细胞数量限制以及无伦理限制。造血干细胞移植是目前治疗JMML较为成功的方法，诱导多能干细胞虽然可以诱导出各系细胞，但其能否为治疗JMML提供一种新的临床方法尚需要更多研究证实。

【诊治要求】

1.关于病史和查体

详细询问病史：外地就医的诊治过程及转归，特别注意有无呼吸道及皮疹情况。入院进行生命体征评估，专科查体中注意面色、肝脾淋巴结情况、出血表现、皮疹、呼吸情况等。

2.关于实验室检查

完善血常规、骨髓细胞学及骨髓活检、染色体，NF1、NRAS、KRAS、PTPN11、CBL基因突变，HbF、粒单系祖细胞（CFU-GM）细胞培养。

3.病情告知

在患儿明确诊断、制订治疗方案后，由上级医师向家长详细告知病情及预后，签署知情同意书。

4.疗效评估和随访

根据患儿具体情况决定是否行造血干细胞移植，若需要则尽快行HLA配型，联系造血干细胞移植科进行治疗，同时可以选择患儿适应的基因靶向药物桥接造血干细胞移植。若无条件移植，则定期监测生命体征，进行血常规、骨髓细胞学检查。

（林　巍）