第四节 急性早幼粒细胞白血病

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓系白血病的一种特殊亚型，占儿童髓细胞白血病的10%左右，易见于青少年人群。APL存在特异性染色体易位t（15；17）（q22；q21），形成特异的PML-RARα融合基因。APL临床表现凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近二十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的临床应用，APL已成为可以治愈的白血病之一，90%以上的APL患儿可以被治愈。

【诊断依据】

1.临床表现

典型的急性早幼粒细胞白血病通常以各种出血为临床表现。病情凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。白血病的其他临床表现如发热、贫血、骨痛等亦可发生。

2.实验室检查

（1）血常规：

可有贫血和血小板减少，白细胞数量可升高、减低或正常，外周血涂片可见早幼粒细胞。白细胞升高的程度与APL的危险度及分层治疗密切相关。

（2）凝血功能检查：

因APL患儿经常以出血倾向、DIC起病，凝血象检查及监测非常重要。包括纤维蛋白原（Fib）、凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原降解产物（FDP）及D-二聚体。

（3）骨髓检查：

细胞形态学可见异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生，大于20%即可诊断 APL，常见呈柴梱状的Auer小体。APL的细胞化学具有典型特征，表现为过氧化酶强阳性，非特异性酯酶强阳性，且不被氟化钠抑制，碱性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈阴性或弱阳性。

（4）免疫分型：

典型的APL表达CD13、CD33、CD117和MPO，不表达或弱表达CD3、CD7、CD14、CD64、HLA-DR、CD34、CD56。

（5）细胞遗传学：

包括常规染色体和荧光原位杂交（FISH）检测。两种技术可检测约90%以上典型的t（15；17）和约5%不典型易位。常规染色体检测还可发现除t（15；17）以外的染色体异常。FISH 可快速报告，利于尽早靶向治疗。1%～2%的APL有变异型t（11；17）（q23；q21）/PLZF-RARα，更少见的变异型染色体易位有t（5；17）（q35；q21）/NPM-RARα、t（11；17）（q13；q21）/NuMA-RARα、dup（17）（q21.3-q23）/STATSb-RARα。前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STATSb-RARα融合基因阳性患者无效。

（6）分子生物学

1） PML-RARα 融合基因：RQ-PCR可检出99%APL患者的PML-RARα融合基因。检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测最可靠的指标。

2）基因突变：部分APL患儿可伴有FLT3-ITD突变，多与早期高白细胞血症以及早期死亡相关。

【诊断标准】

符合以下条件1+2或1+3即可确诊：

1.骨髓细胞形态学AML-M3（FAB分型）。

2.染色体或FISHt（15；17）。

3.分子生物学检测PML-RARα阳性。

【危险度分层】

主要依据外周血白细胞和分子生物学特征：

1.低危组

WBC＜10×109/L。

2.高危组

WBC≥10×109/L，或FLT3-ITD突变者，或低危组维持治疗前未达到分子生物学缓解。

【治疗方案】

依据APL的危险度进行分层治疗。低危组APL患儿接受ATRA联合砷剂的靶向去化疗治疗，而高危组APL患儿在接受ATRA联合砷剂靶向治疗同时，还接受蒽环类药物为代表的减化疗治疗。

（一）诱导治疗

1.低危组

全反式维甲酸（ATRA）+砷剂［三氧化二砷（ATO）或复方黄黛片（RIF）］。

（1）ATRA：15～25mg/（m2·d），每天2次或每天3次，口服，第1～28天，骨髓形态学证实为APL时立即给药。

（2）ATO/RIF：ATO 0.15mg/（kg·d）（最大剂量10mg/d），静脉滴注，第1～28天；或RIF 50～60mg（/kg·d），每天2次或每天3次，口服，第1～28天。分子生物学证实PML-RARα融合基因阳性时给药，建议1周内给药。

2.高危组

ATRA+砷剂+蒽环类药［去甲氧柔红霉素（IDA），或柔红霉素（DNR）］。

（1）ATRA+砷剂（剂量和给药时间同上）。

（2）IDA/DNR：IDA 10mg/（m2·d），静脉滴注，隔天1次，2～3次；或DNR 40mg/（m2·d），静脉滴注，隔天1次，2～3次。

（二）缓解后巩固治疗

1.低危组

ATRA+砷剂（ATO/RIF）。

（1）ATRA：15～25mg/（m2·d），每天2次或每天3次，口服，第1～14天。

（2）RIF/ATO：RIF 50～60mg/（kg·d），每天2次或每天3次，口服，第1～14天；或ATO 0.15mg/（kg·d）（最大剂量为10mg/d），静脉滴注，第1～14天。

2.高危组

ATRA+砷剂（ATO/RIF）+蒽环类药物（IDA/DNR）（如果高危组在诱导后分子生物学已转阴，可以不用蒽环类药物）。

（1）ATRA：15～25mg/（m2·d），每天2次或每天3次，口服，第1～14天。

（2）RIF/ATO：RIF 50～60mg/（kg·d），每天2次或每天3次，口服，第1～14天；或 ATO 0.15mg/（kg·d）（最大剂量 10mg/d），静脉滴注，第1～14天。

（3）IDA/DNR：IDA 10mg/（m2·d），静脉滴注，隔天1次，1～2次；或DNR 40mg/（m2·d），静脉滴注，隔天1次，1～2次。

3.巩固后评估

（1）评估时间：低危组和高危组的巩固治疗疗程均为 28 天，即从用药开始计算，第 28天行骨髓穿刺及融合基因评估，然后进入下一个疗程。

（2）若分子生物学（PML-RARα）缓解，进入维持治疗。

（3）若分子生物学（PML-RARα）不缓解，按原巩固方案重复1 次，第 28 天再做评估。如分子生物学转阴，进入维持治疗；如分子生物学仍阳性，进入强化方案：

1）原低危组患儿：IDA 10mg/（m2·d），静脉滴注，隔天1次，2～3次；或 DNR 40mg/（m2·d），静脉滴注，隔天1次，2～3次。

2）原高危组患儿：IDA+Ara-C ［IDA 10mg/（m2·d），隔天1次，3天］，Ara-C 100mg/m2，12小时1次，7天。

若分子生物学缓解，进入维持治疗。若分子生物学仍阳性，原低危组可重复1次高危组强化方案（IDA+Ara-C），原高危组患儿建议血干细胞移植或更强化疗（HDAra-C为主的方案）。

（三）缓解后维持治疗

1.ATRA 15～25mg/（m2·d），每天2次或每天3次，口服1周、停1周，依次循环。

2.RIF/ATORIF 50～60mg/（kg·d），每天2次或每天3次，口服2周、停2周，依次循环；或 ATO 0.15mg/（kg·d）（最大剂量10mg/d），静脉滴注，用2周、停2周，依次循环。

3.每8周为1个疗程。低、高危组均为4个疗程。

4.维持阶段PML-RARα融合基因出现阴转阳情况的处理：

（1）IDA［10mg/（m2·d），静脉滴注，隔天1次，3天］与 ATO+ATRA（维持方案）交替，循环 2～3 次。

（2）根据融合基因监测结果调整，总ATO不超过6个疗程（包括诱导治疗）。

（3）如监测持续阳性，建议异基因造血干细胞移植。

5.停药后出现阴转阳（持续2次以上结果）情况处理 建议行异基因造血干细胞移植。

（四）中枢神经白血病的防治

诱导期务必待DIC控制后，再行鞘注。诱导期0～1次，巩固治疗 1 次，维持期每3～6个月1次，共1～2次。确诊CNSL后退出该方案。鞘注年龄与药量见表1-6。

（五）减积治疗

若初诊WBC或诱导后WBC＞10×109/L，可选择以下药物进行减积治疗：

1.羟基脲10～40mg/（kg·d），2～3次/d（使用不超过2周）。

2.阿糖胞苷 40～100mg/m2，静脉滴注，6小时，每天1次或每12小时1次（使用不超过7天）。

3.高三尖杉酯碱1mg/m2，静脉滴注，每天1次（使用不超过5天）。

4.高危组加用蒽环类。

（六）融合基因的监测

检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法，也是APL治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测最可靠的指标。因此，在整个APL治疗过程中监测PML-RARα融合基因十分必要。通常在诱导期第0、28天，巩固治疗期每个巩固治疗的第28天，维持治疗期以及停药时监测，停药后每6个月1次，直至停药后2年。

（七）砷剂安全性监测

砷剂是指三氧化二砷，即砒霜的主要成分，需要定期监测治疗期间砷剂的有效浓度，用药量尽可能控制在满足临床有效血药浓度的最低剂量，从而最大程度地降低砷剂对脏器功能的损害。因此每次用药前需常规监测肝肾功能、心肌酶谱、心电图、心超检查等。对于砷剂排泄的监测包括血、尿、头发、指甲砷剂浓度的监测。

【并发症处理】

1.分化综合征

分化综合征（differentiation syndrome，DS）是使用诱导分化剂（维甲酸、砷剂）后出现的常见并发症，一般在用药后 2～3 天发生，通常在初诊或复发时，与 WBC＞10×109/L并持续增长有关。表现为不能解释的发热、体重增加、外周性水肿、肺间质性浸润的呼吸困难、胸腔和心包积液、间断性低血压、急性肾衰竭等，严重时可危及生命，故需密切观察，及时处理。

（1）一旦出现分化综合征，应立即使用类固醇激素：常用地塞米松10mg/（m2·d）（最大量 10mg/d），分 1～2 次使用，症状好转后应减停，一般不超过2周。

（2）根据患儿病情判断是否需要减量或暂停诱导剂，或只单独使用砷剂。

（3）积极对症治疗：如甘露醇降低颅内高压、疼痛控制、保持大便通畅等，症状改善后逐渐恢复治疗剂量。

2.弥散性血管内凝血

对于出血倾向明显、凝血功能异常者，输注单采血小板（Plt）以维持 Plt≥50×109/L；输注纤维蛋白原（Fib）、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fib＞1.5g/L，PT和APTT值接近正常。每天监测DIC直至凝血功能正常。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶ。

3.化疗药物毒副作用监测及治疗

蒽环类化疗药物、砷剂等造成心脏毒性、肝肾功能损害、化疗后骨髓抑制，均为较常见毒副作用。据此除对症性心脏、肝、肾营养治疗外，应控制蒽环类化疗剂量，累积剂量不超过350mg/m2。少数病例监测到胰腺功能受损。

【小结】

急性早幼粒细胞白血病，已经从死亡率最高的白血病亚型转变成为治愈率最高的一型白血病。死亡主要发生在诱导分化治疗初期。一旦临床高度怀疑为急性早幼粒细胞白血病，应尽早采取诱导分化治疗。同时在诱导分化治疗阶段积极纠正DIC，早期识别分化综合征的发生，及时给予有效干预，此点尤为重要。

（张元元）