第三节　Ⅰ期临床试验的设计与实施

Ⅰ期临床试验设计的伦理性、科学性和可行性是保证研究质量的前提。通常在满足伦理性、科学性和可行性的基础上，根据药物的注册分类、特点以及研发阶段而个体化设计。Ⅰ期临床试验需参照相关指导原则进行设计，其中，好的Ⅰ期临床试验设计对创新药的研发尤为重要。遗憾的是，我国由于长期从事仿制药研发，在创新药研发方面的经验相对缺乏。因此，Ⅰ期临床试验设计也习惯沿用仿制药的模式，设计方案的模式化、程序化问题比较突出。实际上，创新药的Ⅰ期临床试验应基于前期研究背景和药物的整体研发策略进行高效设计。例如，设计之前应进行充分的背景调研，且调研的背景应不限于目标药物本身，还应充分考虑同类型药物以及目标适应证相关治疗药物的研究现状和研究进展。其中，尤其针对“me-too”“me-better”“best-in-class”类创新药，更应综合分析同类型药物的临床前和临床研究的相关结果以做充分评估。此外，建议在临床前的动物实验中尽可能纳入可能对Ⅰ期临床试验设计有帮助的相关阳性对照，以便更好地验证开发的设计目标、概念和机制。同样，如有可能，在Ⅰ期临床试验设计中纳入相关阳性对照药物，可以快速确证试验药物能否达到试验目标，为后续临床试验开展（或不开展）的决策和科学设计提供更为全面的信息。

药物Ⅰ期临床试验的设计需要谨慎考虑多个方面的因素，其中，处理因素、研究对象、评价指标是设计Ⅰ期临床试验重点考虑的3个要素。

首先是处理因素，包括确定试验药物的剂量（如起始剂量、最高剂量和剂量水平数量、剂量梯度等）和给药频次以及是否空腹（或餐后）给药等。此外，受试者除给予试验药物外，还应考虑是否需要引入安慰剂对照和/或阳性药物对照。若确需纳入阳性药物，则需要进一步明确合适的给药方案和剂量以及采用的对照试验的类型（平行对照或交叉对照）等。确定合适的起始剂量（starting dose，SD）通常是FIH设计遇到的第一个难点，因此，每个国家都有针对SD的相关指导原则。其中，FDA于2005年发布的《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》（estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers）指出以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（no observed adverse effect level，NOAEL）推导出的人体等效剂量（human equivalent dose，HED）作为最大安全起始剂量，原则中详细介绍了NOAEL法的计算步骤。2007年EMA在更新的FIH的技术指南中，提出用最低预期生物效应剂量（minimal anticipate biological effect level，MABEL）来计算SD值。目前我国研究者们往往会选择根据这两种方法（NOAEL法和MABEL法）计算所得的较低的剂量作为SD，在此基础上，有时也会根据药物的特性再作出适当调整。剂量水平数量是Ⅰ期临床试验设计面临的另一个主要挑战。剂量水平数量太多，导致效率下降，起始剂量与最高给药剂量之间的跨度大；而剂量水平数量太少，则可能存在由于剂量递增幅度过大导致安全性风险。为借鉴国内外的FIH设计经验，我们对2009—2018年发表的445篇FIH研究进行统计，发现不同种类药物的FIH中设计的剂量水平数量互有差异且差距较大。整体来看，FIH采用的剂量水平数量为1～17，其中大分子药物的剂量水平数量中位值为5，小分子药物的剂量水平数量中位值为6，如图1-1所示。十分有趣的是，一些FIH用比较少的剂量水平数量实现非常大的剂量跨度研究，如图1-2所示，最大服药剂量（maximum administration dose，MAD）与起始给药剂量的比值中位值达到26，最大比值高达数万倍。总的来说，应根据药物的特性和试验目的，合理设计Ⅰ期临床试验的药物剂量和剂量水平数量，以快速、高效、安全地达到试验终点。

其次是研究对象的选择。Ⅰ期临床试验应首先基于安全性和伦理性选择合适的研究人群。如安全性允许，一般首选健康志愿者，可以高效、准确地获得无干扰的信息以指导后续研究的开展；如研究药物对健康受试者存在预期的较大的安全性风险，应选择目标患者人群，一般是目前没有更好的治疗措施的晚期疾病患者。在设计研究人群时，应与临床专科医师充分讨论，明确详细的受试者入选、排除和退出标准，尽可能地降低受试者的试验风险。样本量也是研究设计的重要考虑因素，由于Ⅰ期临床试验往往是探索性的，因此一般不需要统计推断，所需的样本量更多的是为了满足描述性的研究目的。

最后是评价指标。Ⅰ期临床试验的评价指标与研究目标密切相关，主要涉及3个方面：PK指标、安全性指标和PD指标。研究目的不同，评价指标的侧重点也不同，如仿制药和创新药均需开展PK研究，但前者主要关注PK的暴露参数，后者除关注暴露参数外，PK的时间参数和基础参数同样需要重点关注。

为了更科学规范地设计Ⅰ期临床试验，一些国家的药品监督管理机构，如美国、欧盟、日本等的相关药品监督管理机构制定了一系列具有指引性的技术指导原则。我国药物研发相关技术指导原则的制定起步较晚，但近年来，国家药品监督管理局药品审评中心（center for drug evaluation，CDE）加快了技术指导原则的制定速度。一些国际组织，如国际人用药品注册技术协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）等也推出一些重要的技术指导原则。这些指导原则对指引业内统一标准、规范设计和实施Ⅰ期临床试验，推动行业科学有序发展起到十分重要的作用。如2018年FDA发布了“Expansion cohorts：use in first-in-human clinical trials to expedite development of oncology drugs and biologics guidance for industry”。2018年2月我国CDE发布《抗肿瘤新药首次人体试验申请临床相关资料准备建议》，给出抗肿瘤药FIH申请时相关资料的准备建议。这些指导原则对特定类别药物的FIH设计提供新的指导，顺应时代的发展。同时，我们也应辩证地看待技术指导原则的指引性，指导原则不同于法规，其约束力相对较低，非必须执行。当然，也不是所有指导原则都是完全合理的，如阳国平教授团队研究发现美国FDA制定的阿卡波糖BE评价指导原则就存在一定的缺陷，在实际工作中难以实施，研究结果于2020年在期刊BJCP上发表。但绝大部分指导原则都是经过了充分的科学论证，并考虑到历史现实条件，因此，如果没有足够的试验数据支持，我们建议Ⅰ期临床试验的设计和实施仍应按照相应的指导原则执行。

科学高效的Ⅰ期临床试验策略的制定和方案的设计依赖多方参与，包括临床药理学、临床医学、统计学、临床前药理和/或毒理学、生物药剂学、临床试验管理与运营等领域的专家。同时，设计方案时不应只局限于本阶段研究，而应着眼于药物研发全局，考虑药物整个研发过程中的风险控制，争取尽量在早期临床试验阶段发现药物的研发风险，尽早终止高风险的研发，以减少损失；而低风险的研发则更应全面考虑，设计实施的Ⅰ期临床试验可以为后期的临床研究提供更丰富的信息，有利于后期针对药物特点进行精准研发，降低研发成本，提高研发效率。同理，对于试验药物的临床前研究，我们建议也应尽可能地完善试验设计，为该药物的早期临床试验提供更多更有价值的信息。如临床前有针对性的 PK/PD研究对药物的 FIH设计十分有意义，而对于“me-too”“me-better”“best-in-class”类创新药，临床前在动物体内进行的阳性药物和试验药物的对比研究对全面了解试验药物、完善早期临床试验设计和顺利验证设计目的十分重要。因此，建议在进行临床前研究设计时最好也有临床药理学、临床医学等领域的专家参与。

Ⅰ期临床试验设计领域还存在一些误区，如FIH的剂量爬坡（arising dose）试验一定要得到MTD、爬坡的剂量距离不应太大、2个爬坡剂量间一般不超过1倍等。笔者统计的2009—2018年间发表的445篇FIH文献中显示，只有29%的研究得到确定的MTD，其中以小分子药物居多（占22%）。MTD与SD的比值最大达到1 500，中位值为 15；而且MAD与SD的比值最大高达3.3×105，中位值为28.8（图1-2）。以上结果表示，FIH的剂量爬坡并不一定能得到MTD，且要经过较大的剂量跨度才可能得到MTD。因此，应在设计临床试验前全面了解这些可能的误区，可以避免因这些误区影响试验的设计和效率。

模型引导的药物开发（MIDD）、数据密集型研究与利用、基于特定人群的药物精准开发、利用大数据和人工智能等信息技术的模式和方法将是未来Ⅰ期临床试验策略制定和方案设计的重要发展方向。近年来，在FDA等药品监督管理机构的推动下，MIDD在学术界发展迅速，已有许多成功的案例。依托高质量、信息全面的临床试验数据，基于药物基因组学、代谢组学、表型组学等进行临床药理学研究，有助于更好地了解研发药物的适宜人群。基于大数据的人工智能技术将对海量的药物结构信息、临床前研究数据、临床试验数据、药品注册审评信息、上市后真实世界的应用数据进行整合分析，更好地预测研发药物的开发风险和开发价值。如图1-3和图1-4所示。

Ⅰ期临床试验实施的质量对预期目标的实现十分重要。Ⅰ期临床试验的临床部分应由临床试验机构中的Ⅰ期临床试验研究室独立或联合相关临床科室完成，未建立Ⅰ期临床试验研究体系的临床科室不宜单独完成Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床试验研究室的硬件设施条件应能满足承担的项目要求。负责Ⅰ期临床试验的主要研究者和相关研究人员应具有相适应的专业背景、专业培训和专业经历。申办方和研究机构应建立保证临床试验过程依从法规、依从方案、依从单位SOP的质量体系。Ⅰ期临床试验的实施涉及多方参与，包括临床试验研究机构、生物样本检测单位（可以是第三方，也可是临床试验研究机构）、统计分析单位、数据管理单位及申办方等。在临床试验过程中，申办方应建立协调各方的沟通机制，保证各方协调开展工作。Ⅰ期临床试验的实施质量关系到研究数据的可靠性，基于不可靠的数据而得出的研究结果可能会误导后续临床试验研究者作出错误的研发决策和设计，政府监管部门也可能无法对药物作出客观的评价，从而影响注册审评。

基于互联网、区块链、人工智能等信息技术的临床试验是未来Ⅰ期临床试验实施的重要发展方向。在遵从伦理原则和保证数据安全管控的前提下，智能化临床试验具有在线研究、在线监查、在线稽查、在线核查、自动统计和自动报告等功能，将极大地降低研究者、申办者、统计师和数据管理工程师的工作量，数据重复录入将几乎不再存在，数据可追溯的范围可以覆盖临床试验的全过程，临床试验的质量将进一步提高，效率大幅提升，成本不断降低。

（崔一民　阳国平）

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