第三篇 肾脏肿瘤
第一章 肾脏上皮来源肿瘤
第一节 透明细胞性肾细胞癌
【定义】
透明细胞性肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是临床最常见的肾细胞癌类型。肿瘤由胞质透明或嗜酸性的肿瘤细胞构成，肿瘤内有丰富纤细的血管网。
【临床特征】
1.流行病学
（1）发病率：
占肾癌的65%～70%。
（2）发病年龄：
多发生于中老年人，发病年龄小者应警惕遗传性癌症综合征，如von Hippel-Lindau综合征等。
（3）性别：
男女无明显差异。
2.症状
60%～80%的患者无临床症状，因影像学检查偶然发现肿瘤，最常见的临床症状是血尿和季肋部疼痛，晚期肿瘤患者可出现体重减轻和发热。双侧肾脏发病率相等，少数病例（小于5%）多中心或双侧发生。
3.治疗
低级别肿瘤一般仅采取局部切除或根治性肾脏切除手术，术后密切随诊复查。高级别肿瘤则在肿瘤完整切除的基础上辅以免疫治疗或靶向治疗等。
4.预后
尽管随着肿瘤体积增大，转移率也升高，但是肿瘤体积大小不能决定其恶性程度。ccRCC的预后主要取决于肿瘤的分期和核分级，新版WHO分类采用了在Furhman核分级基础上改良的WHO/ISUP分级系统，在核异型性的基础上加入了肉瘤样及横纹肌样形态分化的指标（表3-1-1），不同分期分级的肿瘤，预后差异悬殊，低级别透明细胞癌预后较好，而高级别肿瘤术后复发、转移率高，治疗效果并不理想，术后十年生存率约15%（图3-1-1），同时新版WHO也强调肿瘤坏死是独立的不良预后因素。
【病理变化】
1.大体特征
典型的ccRCC呈实性（可伴有囊腔形成、出血、坏死和钙化），五彩状，通常起自肾皮质，呈圆形突出，肿块界限清楚，形成推挤式边界和假包膜。肿块较大时也可累及肾髓质及肾盂（图3-1-2）。
表3-1-1 肾透明细胞癌WHO/ISUP核分级标准
图3-1-1 根据ISUP肾透明细胞癌核分级标准
G1～G4级肾透明细胞癌的生存曲线比较
图3-1-2 透明细胞性肾细胞癌大体特征
肿瘤起自肾皮质，界限清楚，切面呈五彩状
2.镜下特征
（1）组织学特征：
ccRCC形态学结构多样，最经典的是巢状和腺泡状结构，肿瘤中包含丰富的、由小的薄壁血管构成网状间隔，这一特点有助于诊断。巢状结构中无腔，但在腺泡状结构中可形成扩张的腔，其内充以淡染的嗜酸性浆液或红细胞。有时肿瘤中可出现小管状或乳头状结构。
经典的（WHO/ISUP 1级-2级）ccRCC细胞胞质空亮透明，细胞核圆形，大小一致，染色质呈均匀细颗粒状，无核仁或核仁不明显（图3-1-3A、B）。随着核级别升高，肿瘤胞质常嗜酸性，核浆比增大，出现大小不等的核仁，甚至出现多形核、肉瘤样结构或横纹肌样分化（WHO/ISUP 4级）。高级别肿瘤中，出血、坏死、间质淋巴细胞浸润尤为常见（图3-1-3C、D）。
图3-1-3 透明细胞癌WHO/ISUP核分级1级至4级形态学特征
A.WHO/ISUP 1级肿瘤细胞核浆比小，核圆，胞质透明，400倍下瘤细胞无核仁或核仁不明显；B.WHO/ISUP 2级肿瘤细胞核浆比小，核圆或卵圆，核仁不明显；C.WHO/ISUP 3级肿瘤细胞核浆比大，核大小不一，100倍下可见核仁；D.WHO/ISUP 4级肿瘤细胞胞质嗜酸，瘤细胞显示明显多形性的核、瘤巨细胞，伴横纹肌样分化
（2）免疫组化：
肾透明细胞癌表达上皮标记CK AE1/AE3、CAM5.2和EMA，同时也表达vimentin。新版WHO分类在免疫表型中强调VHL和HIF1的下游调控基因碳酸酐酶Ⅸ（CAⅨ）在75%～100%的肾透明细胞癌中表达，有助于与其他肾癌鉴别。CK7在肾透明细胞癌大多数阴性，而在嫌色细胞癌中阳性，可用于二者的鉴别。RCC maker和CD10均属于近端小管标记，在大多数肾透明细胞癌表达，然而有时其阳性也会见于其他类型的肾癌。PAX8和PAX2表达于肾小管上皮起源的肿瘤，PAX8比PAX2更为敏感。
3.基因遗传学特征
透明细胞癌的发生和3号染色体短臂3p25上的VHL基因失活密切相关，其最显著的分子病理特点是，VHL基因的体系突变、启动子甲基化、3号染色体短臂（3p）缺失（图3-1-4），从而造成该基因的两条等位基因失活。目前已发现3号染色体短臂还包括其他抑癌基因，并和肾透明细胞癌有关，这些基因包括组蛋白赖氨酸甲基化酶基因KDM6A（UTX）和KDM5C（JARID1C）、组蛋白赖氨酸甲基转移酶基因SETD2以及SWI/SNF染色质重塑复合物基因PBRM1。同时一部分肾透明细胞癌存在BAP1突变，并提示预后不良。
图3-1-4 透明细胞癌存在3p缺失
FISH检测示肿瘤细胞核内存在2个3号染色体着丝粒信号（红色）及1个3p信号（绿色）
【鉴别诊断】
1.透明细胞乳头状肾细胞癌（CCPRCC）
透明细胞癌有时亦可出现乳头状结构，与CCPRCC形态学类似。但CCPRCC为低级别肿瘤，瘤体较小，肿瘤细胞核级别低，大多为WHO/ISUP 1级或2级。部分区域可见肿瘤细胞核远离细胞基底部而朝向腔面分布现象，形成特征性的类似于分泌早期子宫内膜核下空泡。免疫组化示CCPRCC表达CK7、CAⅨ和34βE12，但不表达CD10和P504S。
2.低度恶性潜能的多房囊性肾肿瘤
该肿瘤完全由囊腔构成，囊腔间隔内有单个或小灶状透明细胞，无实性或膨胀性生长，瘤细胞核级别低。当肿瘤出现实性生长区域时不诊断。
3.MiT家族基因易位相关性肾细胞癌
有时TFE3/TFEB易位性肾癌会出现以腺泡状、片状透明细胞为主的形态，不易与透明细胞癌鉴别。当出现以下特征时，可提示MiT家族相关性肾癌的诊断：患者年轻、肿瘤形态结构多样、可见沙砾体、单个嗜酸性细胞、色素颗粒或基底膜样物质。癌细胞核特征性表达TFE3/TFEB或FISH检测TFE3/TFEB基因易位可予以鉴别。
（夏秋媛 饶秋 周晓军）