第三章　遗传性肾病

第一节　Alport综合征

【定义】

Alport综合征（Alport syndrome，AS），又称遗传性进行性肾炎（hereditary progressive glomerulonephritis），主要表现为血尿、肾功能进行性减退，并伴有感音神经性耳聋和眼部病变的遗传性肾小球基底膜疾病。

【临床特征】

1.流行病学

（1）发病率：

Alport综合征（家族性出血性肾炎）并非罕见，现已报道约100人家系，是导致终末期肾病的原因之一。此病约占肾活检病例的1%，在欧洲透析与移植病例中此病约为3%。主要遗传方式是X连锁显性、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传，少数为新发突变。

（2）发病年龄：

常见于儿童期。

（3）性别：

男女均可发病，以男性居多。

2.症状

Alport综合征的肾脏损害主要临床表现为血尿、蛋白尿，其中以血尿最常见且是首发症状。通常男性临床表现重于女性，X连锁遗传的男性患者100%表现为镜下血尿，67%的Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿，多数在10～15岁前。肉眼血尿可在上呼吸道感染或劳累后出现。X连锁遗传的女性患者约90%表现为镜下血尿，但只有少部分表现为肉眼血尿。随着年龄增长或者血尿持续存在，约30%的患者会出现蛋白尿甚至发展到肾病综合征，最终进展为肾功能不全或肾功能衰竭。约50%的患者伴有进行性感音神经性耳聋，男性出现的年龄要比女性早，约70%患者伴有眼部病变，包括前圆锥形晶状体、眼底黄斑周围点状和斑点状视网膜病变以及视网膜赤道部视网膜病变。

3.实验室检查

（1）蛋白尿：

约3/4患儿有蛋白尿，蛋白尿开始轻微，常随病程而加重，24h尿蛋白量小于1g。

（2）血尿：

最初为无症状性血尿或复发性血尿，之后逐渐转为持续性血尿，上呼吸道感染后血尿加剧。幼儿或儿童期肉眼血尿明显。

（3）肾功能检查：

在幼童期大多正常，之后男性患者肾功能逐渐减退，多数在20～30岁出现肾功能衰竭，约占小儿肾功能衰竭的3%，偶尔女性患者在青春期即进入肾功能不全。

（4）血清学检查：

可合并高脂血症、高脯氨酸血症等。

4.治疗

本征无特效治疗，激素和免疫抑制剂对延缓进展无效，有报道血管紧张素转换酶抑制剂有可能延缓进展，对已进入肾功能衰竭者则行替代治疗，在移植肾上有2%～6%出现抗基底膜肾炎。腹膜透析、血液透析及肾移植可延长患者寿命，亦有少数患者在透析疗法治疗下，存活达40岁以上。

5.预后

本病征预后不良。反复血尿可持续多年，其预后与性别密切相关。男性病例呈进行性发展，通常于20岁后渐进入慢性肾功能衰竭；女性患者较轻，很少进入肾衰，但若妊娠即可使病情恶化。

【发病机制】

Alport综合征是一种基底膜疾病，参与基底膜组成的Ⅳ型胶原是由三条α链组成的三螺旋结构蛋白，目前发现有6种不同的α（仅α1～α6）链。Alport综合征是由编码Ⅳ型胶原α3、α4、α5链的编码基因COL4A3、COL4A4和COL4A5突变导致的一种基底膜疾病，文献报道上述基因的突变位点已超过500个，约85%的AS病例为X性连锁Alport综合征，其余15%为常染色体隐性遗传Alport综合征，而常染色体显性遗传Alport综合征罕见。当X链出现突变时，女性的另一条X链可与突变X链互补，所以女性Alport综合征患者症状较轻，可终生无肾衰竭的症状。

【病理变化】

1.大体特征

早期无明显改变，后期体积缩小，皮质变薄，呈萎缩肾。

2.镜下特征

（1）组织学特点：

无特殊诊断意义的病理改变，早期肾小球病变不明显，部分病例表现不同程度系膜增生性病变（图2-3-1A、B），或者局灶节段性肾小球硬化，部分病例可出现不成熟婴儿型肾小球（以20岁以前的病例多见），后期出现球性硬化或缺血性硬化。由于肾小球基底膜Ⅳ型胶原的异常，出现PASM染色不易着色现象。早期肾小管和间质病变不明显，在疾病中、后期出现程度不等的肾小管萎缩和肾间质纤维化。肾间质除淋巴细胞、单核细胞浸润外，并可见多少不等的泡沫细胞（图2-3-1C、D），这些泡沫细胞部分来源于吞噬了脂类物质的单核巨噬细胞，部分来源于重度空泡变性的肾小管上皮细胞。肾小动脉后期出现不同程度的管壁增厚。

（2）免疫荧光：

多数阴性，部分可见IgM不同程度阳性。Ⅳ型胶原分子α3、α5链呈阴性或弱阳性，正常人呈强阳性。

3.超微结构特征

透射电镜检查是诊断Alport综合征的主要手段。主要表现为肾小球基底膜弥漫性不规则增厚或厚薄不均，正常基底膜与增厚、变薄基底膜相间，呈扭曲状。致密层增厚、疏松、纵向撕裂分层，呈板层状、纤维状或者网格状结构，其中可见微小电子致密颗粒（图2-3-2）。肾小管基底膜也出现上述特征性改变。肾小球足细胞足突不同程度消失或融合。早期肾小管间质和小动脉无特异性改变，后期肾小管萎缩，肾间质纤维化。

【鉴别诊断】

1.薄基底膜肾病

两者均是Ⅳ型胶原α链突变，有相似临床表现和病理改变。透射电镜检查是区别Alport综合征和薄基底膜肾病的主要手段，前者肾小球基底膜增厚或厚薄不均，出现节段性菲薄或撕裂分层，而薄基底膜肾病基底膜呈弥漫性菲薄，无撕裂分层。另外Alport综合征伴有耳聋和眼部病变，而薄基底膜肾病没有这些表现。

2.恢复期膜性肾病

恢复期膜性肾病因免疫复合物的沉积和吸收常交替出现，基底膜也会出现类似分层、撕裂或波浪形改变，但此种结构是节段性、不弥漫，结合电镜、免疫荧光和临床症状很容易鉴别。

3.肾间质的泡沫细胞

常见于各种肾病综合征的肾小球病，不能作为诊断Alport综合征的主要依据，但可以是诊断Alport综合征的重要线索之一。