特殊情况下PK/PD的临床应用

重症患者

多器官衰竭可导致药物的吸收、分布、代谢和排泄的改变。剂量不足会引起治疗失败同时增加耐药的风险，剂量过大会产生毒性。

蛋白质结合率、第三间隙液体和PH的改变可以影响药物的分布。亲水性药物由于Vd相对低受到的影响更大。而亲脂性药物在重症患者和非重症患者观察到的药物浓度时间曲线相似。

关于药物与蛋白质结合，仅游离药物具有抗菌活性。重症患者由于血清蛋白浓度低，游离药物浓度较高，导致药物浓度的短暂升高；低蛋白血症常伴随Vd的增加，游离药物浓度被稀释。在严重低蛋白血症的情况下使用高蛋白结合率的水溶性药物时可能需要增加负荷剂量和维持剂量。对时间依赖性抗菌药物，肾清除的增加可导致药物浓度低于治疗浓度的风险。对于急性肾损伤的患者，PK改变的影响取决于抗菌药物经肾排泄的比例。一般来说，对浓度依赖性抗菌药物，在不调整给药剂量的情况下最好通过延长给药间隔从而使C_max/MIC最大化；对于时间依赖性抗菌药物在维持给药间隔的情况下通过降低剂量从而使T＞MIC最大化。

呼吸机相关肺炎（VAP）

呼吸机相关肺炎的患者可能存在大负荷量的微生物，因此在治疗开始前就可能存在耐药菌群。在抗菌治疗时随着敏感菌的杀灭，可导致非敏感菌的扩增从而产生耐药。考虑到感染部位的药物作用，治疗细胞外病原菌引起的肺炎时，相比抗菌药物在血浆中的药效学暴露，建议上皮细胞衬液（ELF）中的药效学暴露更为合适。然而目前还没有临床研究验证此理论。

脑脊液（CSF）

药物在脑脊液（CSF）和脑细胞外间隙的穿透能力取决于分子量、脂溶性、血浆蛋白结合率（只有游离药物能自由穿透）。抗菌药物在脑脊液中的药物浓度也与将有毒化合物转运出中枢神经系统的转运系统的亲和力有关。中枢神经系统感染引起血-脑脊液/血-脑屏障通透性的增加，脑脊液流量的减少从而导致炎症期间药物浓度增加。在脑膜炎时决定疗效的最重要决定因素是抗菌药物在脑脊液中的药物浓度与对致病菌的MBC的关系。对于在脑脊液穿透力差或全身毒性大的抗菌药物如氨基糖苷类，万古霉素和多黏菌素等，除全身治疗外可考虑鞘内给药。

妊娠

妊娠期可能影响PK的生理变化包含：

● 妊娠妇女脂肪和全身水分的增加。

● 血清蛋白水平的降低。

● 胃排空延迟。

● 胃pH升高。

● 心排出量和肾血流量增加。

● 肝脏代谢酶活性改变。

在妊娠期间许多药物由于肾清除率和血管内容量增加，血药浓度降低（表8-1）。

新生儿

新生儿的药物清除率与儿童和成人都不同。因新生儿的肾功能发育不成熟，因此需要调整抗菌药物的剂量。氨基糖苷类常用于新生儿，氨基糖苷类在新生儿中的药代动力学参数不同，胎龄是决定药代动力学参数变异性的一个重要因素。对患脓毒症的早产儿，庆大霉素的T_1/2和分布容积都会增加。当Vd很大时，5mg/kg是合适的剂量。

临床上，肾功能是决定消除的最重要因素。庆大霉素谷浓度＞2mg/L与毒性相关，而峰浓度＜5mg/L与疗效降低有关。由凝固酶阴性葡萄球菌或甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的迟发型脓毒症增加了新生儿中万古霉素的使用。与庆大霉素类似，万古霉素在新生儿中的药代动力学参数不同。由于新生儿细胞外液体积较大同时肾清除能力有限，万古霉素的药代动力学随着新生儿胎龄而改变。万古霉素治疗引起的肾毒性的危险因素有：谷浓度大于10mg/L；氨基糖苷类；治疗超过21天等。其他因素还有峰浓度高、总剂量高、用药前存在肾衰竭、联用两性霉素或呋塞米。

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新生儿TDM和剂量

英国国家健康与临床卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）（2012）新生儿感染（早发）：抗生素的预防和治疗。NICE临床指南CG149

Ku LC，Smith PB.Dosing in neonates：special considerations in physiology and trial design.Pediatric research.2014.Doi：10.1038/pr.2014.143

肥胖

肥胖患者引起的病理生理改变可导致药物PK/PD的变化，有必要根据体重对抗菌药物进行剂量调整（表8-2）。固定剂量给药方案可能导致剂量不足，而基于总体重的给药方案可能导致剂量过量同时产生毒性。脂肪中的血流量很差，与瘦肉组织血流量的22%相比，脂肪组织的血流量只占心排出量的5%。

随着每千克体重的脂肪百分比的增加，肥胖患者的绝对瘦体重（LBM）如肌肉和结缔组织也增大，瘦体重成分占到过剩体重的20%～40%。

负荷剂量取决于Vd，当药物的分布容积局限于瘦肉组织时，应根据理想值体重（IBW）制订负荷剂量；对于大部分分布在瘦体重组织，部分分布在脂肪组织的药物，应根据理想值体重（IBW）和超重体重（EBW）的比例计算；对于平均分布在脂肪组织的药物，应根据总体重（TBW）计算负荷剂量。亲水性抗生素在水中分布良好，但不易分布在脂肪组织。对亲水性药物，由于脂肪组织的含水量接近30%，因此亲水性抗生素的Vd可能仅为其他组织Vd的30%。药物可以分布到脂肪组织的含水部分，因此使用剂量体重校正因子（DWCF）可以确保肥胖患者按照增加体重比例增加药物剂量（表8-3）。

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网站链接

UKMI dosing in obesity

肥胖患者中的剂量确定-英国药品信息Dosing in Obesity Wurtz R，Itokazu G，Rodvold K.Antimicrobial dosing in obese patients.Clin Infect Dis.1997；25（1）：112-8

见https：//www.scottishmedicines.org.uk/SAPG/Howshouldantibioticsbedosedi nobesity_2016_update.pdf

Medicines Q &As.How should antibiotics be dosed in Obesity？

见https：//www.scottishmedicines.org.uk/SAPG/Howshouldantibioticsbedosedi nobesity_2016_update.pdf

药品问题与解答：肥胖患者中如何确定抗菌药物的给药剂量？

Drug dosing in extremes of body weight in critically ill patients.1秒t edn（V1.0）.2013

见https：//www.scottishintensivecare.org.uk/uploads/2014-07-24-19-55-33-Drugdosingatextremesofbod-45662.pdf

肥胖危重患者的药物剂量确定。第一版（版本号1.0）2013

烧伤

在烧伤患者中抗生素的药代动力学会显著改变。影响PK的因素包括烧伤的面积和深度，是否存在脓毒症，水合程度，血清蛋白浓度，年龄，肌酐清除率、血清蛋白和烧伤的时间。在烧伤的急性期（大约持续48小时），毛细血管通透性的改变使血管中的蛋白质流失。烧伤引起的低血容量可导致心排出量的减少，组织低灌注和肾血流量的减少和功能减慢。烧伤超过48小时，即代谢亢进阶段其特征是心排出量增加，肾脏和肝脏的血流量增加。肌酐清除率可能会显著升高。

肾衰竭

肾功能对亲水性抗菌药物尤为重要，亲水性抗菌药物几乎全部由肾脏排泄。肾功能受损时需要降低剂量。

中重度慢性肾脏病（CKD）的患者，由于与蛋白质结合的药物减少，Vd增加，增加了药物的组织结合率或液体过载。

如果需要开展肾脏替代疗法，有多种不同的方法包括腹膜透析、间歇性血液透析和连续性肾脏替代疗法（CRRT），这些方法溶质清除的效率各不相同。

进入腹膜腔透析的药物可以在局部和全身进行转运。由于清除率低（～10ml/min），腹膜透析增加药物的清除的程度不足以进行剂量调整，因此建议当eGFR或肌酐清除率＜15ml/min才进行剂量调整。

血液透析对药物治疗的影响取决于药物分子量、蛋白结合率和分布容积。CRRT是一个通用术语，包括常用于急性或慢性肾衰竭的重症患者脏器支持的各种持续性血液透析或血液滤过方式。重症患者在CRRT期间的药物清除率存在较大的变异。

透析后，应考虑补充给药剂量。 应在透析后立即测定抗菌药物的谷浓度，如庆大霉素和万古霉素，以确定是否需要调整给药。

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肾衰竭患者的给药剂量

Matzke GR，Aronoff GR，Atkinson Jr AJ，Bennett WM，Decker BS，Eckardt K-U，et al.Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease—a clinical update from Kidney Disease：Improving Global Outcomes（KDIGO）.Kidney Int.2011；80：1122-37

PK/PD在哪些情况下可能不理想？多黏菌素给药实例

多黏菌素E的标准剂量为900万单位的负荷剂量，维持剂量为300万单位，每日3次。下图列出了每种情形对药物浓度时间曲线的影响。

随着多药耐药革兰阴性菌的出现，多黏菌素被重新启用。多黏菌素E常用于由铜绿假单胞菌、不动杆菌属和产碳青霉烯酶的肠杆菌引起的医院感染的抢救治疗。由于经常发生毒性反应，包括剂量依赖性肾毒性和神经毒性，多黏菌素在临床上曾经被弃用。临床使用的多黏菌素E有两种，一种是用于肠道清洁和局部治疗使用的硫酸多黏菌素E（也称硫酸黏菌素），另一种是供注射用的多黏菌素E甲磺酸钠。