第六节 弥散性血管内凝血
弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是指在某些致病因子作用下，凝血系统被激活，形成以微血管内广泛微血栓形成为病理学特征，以凝血功能紊乱为本质的基本病理过程。在该过程中大量凝血因子和血小板被消耗，并由于大量微血栓形成导致继发性纤维蛋白溶解系统功能亢进，以致其凝血系统功能紊乱表现为血液由高凝向低凝状态转变。临床上常合并出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等表现，是一种危重的全身性临床综合征。
一、病因
引起DIC的原因很多，最常见的是细菌、病毒等感染性疾病和败血症。DIC还可见于产科意外、恶性肿瘤、大手术和创伤、严重的过敏、中毒反应等。此外，如疾病过程中并发严重缺氧、酸中毒等病理过程，亦可相继激活纤溶系统、激肽系统、补体系统，促进DIC的发生发展。
二、发生机制
DIC的发生机制比较复杂，主要有组织因子的大量释放、血管内皮细胞的广泛损伤、血细胞的大量破坏和大量血小板激活及促凝物质大量入血等。
（一）内皮细胞广泛损伤
缺氧、酸中毒、抗原-抗体复合物、严重感染、内毒素等，都可损伤血管内皮细胞，导致血管内皮细胞：①抗凝作用降低；②纤溶活性降低；③对血小板黏附、聚集的抑制作用降低，而对血小板的黏附功能增强；④释放组织因子，启动外源性凝血途径；⑤内皮损伤后带负电荷的胶原暴露可通过FⅫa启动内源性凝血系统；另一方面PK可被FⅫf分解为激肽释放酶而激活激肽系统，进而激活补体系统。
（二）组织因子大量释放
当各种原因导致组织细胞被大量破坏、组织因子大量释放入血时启动外源性凝血途径，通过形成Ⅶa-组织因子复合物，迅速使血液凝固性增高而发生DIC。但是，机体内不同的组织细胞内所含有的组织因子的量不同，所以不同的组织细胞损伤所致DIC的发生概率也不一致，如胎盘与子宫蜕膜则富含组织因子。
（三）血细胞大量破坏，血小板被激活
1.红细胞的大量破坏
异型输血、恶性疟疾、蚕豆病等，可引起红细胞大量破坏，并释放大量ADP，促进血小板黏附、聚集而导致凝血；此外，血液中大量的红细胞膜碎片为凝血系统激活提供磷脂，导致大量凝血酶生成，促进DIC的发生。
2.白细胞的破坏
急性早幼粒细胞白血病患者，在化疗、放疗等致白细胞大量破坏时，释放组织因子样物质，可促进DIC的发生。血液中的单核细胞、中性粒细胞在内毒素、TNF-α等刺激下可诱导表达组织因子，从而启动凝血反应。
3.血小板的激活
在DIC的发生发展中，血小板的作用多为继发性作用，只有少数情况如血栓性血小板减少性紫癜时，血小板起原发性作用。
（四）其他促凝物质进入血液
1.急性坏死性胰腺炎
急性坏死性胰腺炎时，大量组织因子从腺泡及导管逸出入血，从而激活外源性凝血途径；同时大量胰蛋白酶入血后还可直接激活凝血酶原，促进凝血酶生成，从而触发凝血。
2.毒蛇咬伤
蛇毒可直接将凝血酶原变成凝血酶，或直接激活FⅩ而诱发DIC。蛇毒还具有去纤酶活性的作用；部分蛇毒可诱发血小板聚集。
多数条件下，DIC的病因可通过多种途径引起血液高凝，进而导致DIC的发生。如严重感染引起的DIC与下列因素有关：①内毒素及严重感染时产生的TNF-α、IL-1等细胞因子作用于内皮细胞可使组织因子表达增加；而同时又可使内皮细胞上的血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）、硫酸乙酰肝素（heparan sulfates，HS）的表达明显减少，使血管内皮细胞表面的抗凝血状态变为促凝血状态。②内毒素可损伤血管内皮细胞，暴露胶原，使血小板黏附、活化、聚集并释放ADP、TXA2等，进一步促进血小板的活化、聚集，促进微血栓的形成。此外，内毒素也可通过激活PAF，促进血小板的活化、聚集。③严重感染时释放的细胞因子可激活白细胞，激活的白细胞可释放蛋白酶和活性氧等炎症介质，损伤血管内皮细胞，并使其抗凝血功能降低。④产生的细胞因子可使血管内皮细胞产生t-PA减少，而PAI-1产生增多。使生成的血栓溶解障碍，也与微血栓的形成有关。
三、影响DIC发生发展的因素
临床上影响机体凝血与抗凝血平衡的因素有很多，如在同等促凝因子入血时，有的患者发生了DIC，有的患者却并未发生DIC，这表明机体本身的状态对凝血与抗凝血紊乱起着很大的影响作用。
（一）单核巨噬细胞系统功能受损
单核巨噬细胞系统具有吞噬功能，可以吞噬、清除血液中一定量的促凝物质使凝血与抗凝血之间保持动态平衡。单核巨噬细胞可以吞噬、清除细菌内毒素、组织细胞碎片、免疫复合物、细胞因子和ADP等促凝物质。另外，在凝血系统被激活过程中，单核巨噬细胞也能对凝血酶、Fbg、Fbn、FM、FDP、Pln、补体等形成的复合物进行吞噬、清除。因此，当单核巨噬细胞系统功能严重障碍（如长期大量应用糖皮质激素、严重肝脏疾病）或由于过量吞噬物质（如细菌、内毒素、脂质、坏死组织）导致细胞功能受“封闭”时，单核巨噬细胞对血液中促凝物质清除减少，大量促凝物质堆积，极易诱发DIC。
（二）肝功能严重障碍
肝脏可以合成抗凝物质，也可以灭活活化的凝血因子，来参与凝血与抗凝血之间的平衡调节。当肝功能严重障碍时，会造成：①抗凝物质合成减少。蛋白C、AT-Ⅲ和纤溶酶原等主要抗凝物质均由肝脏合成，因此慢性迁移性肝炎和肝硬化时，肝脏合成抗凝物质减少，血液处于高凝状态，易诱发凝血。②活化凝血因子的灭活减少。在凝血系统激活过程中，活化的凝血因子如Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa等均在肝脏被灭活和清除。在急性重症肝炎、肝硬化时，活化的凝血因子被肝脏灭活减少，可使血液呈高凝状态，易诱发DIC。③释放组织因子。急性重症肝炎时可大量释放组织因子。④激活凝血因子。造成肝功能损伤的某些病因，如病毒、药物等可激活凝血因子，促进血液高凝的发生。
（三）血液的高凝状态
血液的高凝状态是指在某些生理或病理条件下，血液凝固性增高，有利于血栓形成的一种状态。
1.原发性高凝状态
原发性高凝状态即先天性血液高凝状态，主要原因有先天性抗凝因子的缺乏、血液纤维蛋白原的异常、纤维蛋白溶解异常等。先天抗凝因子的缺乏常见于遗传性AT-Ⅲ、蛋白C缺乏症等。
2.继发性高凝状态
继发性高凝状态见于各种血液和非血液病变，如创伤、休克、手术、肿瘤、长期使用雌激素等。各种大型手术后血小板黏聚能力增强；术后血清纤维蛋白原活化剂和纤维蛋白溶酶两者的抑制剂水平均有升高，从而使纤维蛋白溶解减少。大剂量应用止血药物，也可使血液呈高凝状态。脾切除术后由于血小板骤然增加，可增加血液凝固性，烧伤或严重脱水使血液浓缩，也可增加血液凝固性。酸中毒可使凝血因子的酶活性升高、肝素的抗凝活性减弱；还可促使血小板聚集、活化，并释放一系列促凝因子，使血液处于高凝状态。
妊娠期可有生理性高凝状态，从妊娠3周开始孕妇血液中血小板及凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ等）逐渐增加，而AT-Ⅲ、t-PA、u-PA降低；胎盘产生的纤溶酶原激活物抑制物增多，使血液渐趋高凝状态，到妊娠末期最明显。血液中凝血因子会有随年龄的增长而逐渐增多的趋势，因而老年人可出现生理性高凝状态。
（四）微循环障碍
休克导致微循环严重障碍时，微循环内血流缓慢，出现血液淤滞，甚至“泥化”，红细胞聚集、白细胞嵌塞，血小板也发生黏附、聚集。微循环障碍所致的缺血、缺氧，可导致酸中毒及内皮损伤等，这都有利于凝血的发生发展。巨大血管瘤时，由于微血管中血流缓慢甚至出现涡流，以及伴有的内皮细胞损伤等都可促进凝血的发生发展。
（五）纤溶系统功能受抑制
当临床上不恰当地应用纤溶系统功能抑制剂时，因机体纤溶功能遭受过度抑制，一旦发生感染、创伤等事件，很容易引起DIC的发生。
四、DIC的分期
根据DIC的病理生理特点和发展过程，典型的DIC可分为三期。
（一）高凝期
由于各种病因导致凝血系统被激活，结果使凝血酶产生增多，血液中凝血酶含量增高，微循环中形成大量微血栓。此时主要表现为血液的高凝状态。
（二）消耗性低凝期
大量凝血酶的产生、微血栓的形成，使凝血因子和血小板被消耗而减少；此时，由于继发性纤溶系统也被激活，血液处于低凝状态。有出血表现。
（三）继发性纤溶亢进期
凝血酶及FⅫa等激活了纤溶系统，产生大量纤溶酶，进而又有FDP的形成，使纤溶和抗凝血作用增强，故此期出血表现十分明显。
五、DIC时机体功能代谢的变化
急性失代偿型DIC的临床表现较为复杂，其主要表现为出血、休克、多器官功能衰竭及贫血，尤以出血及微血栓形成最为突出。
（一）出血
出血常为DIC患者最初的表现，亦为最常见的临床表现，常呈现出多部位出血、出血不易止住、出血无明显诱因、出血形式多样等特点。出血的机制可能与下列因素有关。
1.凝血物质被消耗而减少
在DIC发生发展过程中，大量凝血因子和血小板被消耗，尤其是纤维蛋白原、凝血酶原、FⅤ、FⅧ、FⅩ和血小板普遍减少，使血液进入低凝状态。
2.继发性纤溶系统激活
血液中FⅫ激活的同时，激肽系统也被激活，产生激肽释放酶，使纤溶酶原变成纤溶酶，激活纤溶系统。凝血酶也可激活纤溶酶原成为纤溶酶。过多的纤溶酶一方面使纤维蛋白（原）降解加速；另一方面纤溶酶还可水解多种凝血因子，如FⅡ、FⅤ、FⅧ、FⅫ及凝血酶等，使血液凝固性进一步降低，引起出血。
3.纤维蛋白（原）降解产物形成
凝血酶生成后，可使纤维蛋白原分子裂解形成纤维蛋白单体，最终形成交联的纤维蛋白多聚体。纤溶系统激活后，纤溶酶分解纤维蛋白原，裂解出FPA和FPB，余下为X片段，继续被分解为D片段和Y片段，Y片段可进一步分解为D和E片段。如果纤维蛋白原先经凝血酶作用为纤维蛋白，纤溶酶再分解纤维蛋白，则可使其分解为X′、Y′、D、E′及各种二聚体、多聚体等片段。纤维蛋白（原）产生的片段统称为纤维蛋白（原）降解产物（FgDP或FDP）。其中X、Y、D片段可抑制Fm聚合；Y和E片段具有抗凝血酶作用，多数碎片可与血小板膜结合而抑制血小板的聚集。
4.微血管损伤
在DIC的发生发展过程中，各种原发病因和继发性的缺氧、酸中毒、细胞因子和自由基增多等可引起微血管损伤，导致微血管通透性增强，这也是DIC出血的机制之一。
（二）器官功能障碍
DIC发生时，可因全身微血管内微血栓形成导致缺血性器官功能障碍。虽然微血栓形成是DIC典型的病理变化，但不易被及时发现。若因继发性纤溶激活使血栓溶解，患者虽有典型DIC临床表现，但病理检查却可未见阻塞性微血栓。
微血栓主要阻塞局部的微循环，造成器官缺血、局灶性坏死。严重或持续时间较长可导致受累脏器功能减退甚至出现功能衰竭。由于所累及的脏器不同，患者可有不同的临床表现。如栓塞发生在肺，可出现呼吸困难、肺出血，导致呼吸衰竭等。如栓塞在肾，则可累及入球小动脉或肾毛细血管，严重时可导致双侧肾皮质坏死及急性肾衰竭。肝脏受累可出现黄疸、肝衰竭等。消化系统受累则可出现呕吐、腹泻、消化道出血。累及肾上腺时可引起肾上腺出血性坏死，导致华-弗综合征（Waterhouse-Friderichsen syndrome），又称出血性肾上腺综合征。如栓塞累及垂体并发生坏死，可致希恩综合征（Sheehan syndrome）。神经系统受累可出现神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等非特异症状，可能与微血管阻塞、蛛网膜下腔、脑皮质及脑干等出血有关。
总之，由于DIC的累及范围、病程及严重程度等不同，轻者可影响个别器官的部分功能；重者可同时累及一个以上的器官，在短时间内造成多器官功能衰竭，从而导致患者死亡。
（三）休克
休克与DIC的本质均为急性微循环障碍，休克是从血液的量变开始，而DIC是从血液的质变开始，两者常相互转化、相互促进，可形成恶性循环。DIC引起休克的机制主要与DIC所致出血、栓塞，进而导致机体出现有效循环血量急剧减少、组织器官微循环血液灌流严重不足有关，其详细机制为：①DIC发生时微血管内形成广泛微血栓，使得回心血量明显减少；②DIC所致广泛出血可使血容量减少，加重微循环障碍；③心肌内微血栓形成而导致受累心肌损伤，使心排血量减少；④DIC过程中，凝血系统的激活可相继激活激肽、补体和纤溶系统，使激肽、补体成分（C3a、C5a）生成增多，它们均可导致微血管平滑肌舒张、血液循环的外周阻力降低、血管壁通透性增高，以及回心血量减少；⑤部分FDP可增强组胺、激肽的作用，促进微血管的舒张。这些因素均可造成全身微循环急剧障碍，促进休克的发生与发展。
（四）贫血
DIC患者可出现微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia）。该贫血特征为外周血涂片中可见一些外形呈盔形、星形、新月形等形态各异的变形红细胞，即为裂体细胞，或红细胞碎片。
在DIC患者出现凝血反应的早期，纤维蛋白丝在微血管腔内形成细网，当血流中的红细胞流过网孔时，可黏着、滞留或挂在纤维蛋白丝上。因血流不断冲击造成的冲击力，可引起红细胞破裂。当微血流通道受阻时，红细胞还可从微血管内皮细胞间的裂隙被挤压出血管外，也可使红细胞扭曲、变形、破碎。除机械作用外，某些DIC的病因（如内毒素等）也有可能使红细胞变形性降低，使其容易破碎。但是，某些DIC患者也可以见不到裂体细胞。
（韦 星）