第三节 细胞焦亡与心血管疾病
心血管疾病是一类复杂的常伴有慢性炎症反应的疾病，具有长期渐进性发展的特点，其复杂的病理生理过程中既有各种内在、适应和自身的免疫反应，又有炎症损伤修复反应；不仅有心血管自身的细胞增殖、迁移、凋亡和自噬，亦有多种免疫细胞的增殖、迁移和作用，其机制还远未阐明。炎症小体激活及其介导的细胞焦亡在机体免疫炎症反应和疾病发生发展中发挥重要作用，其在动脉粥样硬化、心肌缺血-再灌注损伤及心肌梗死、原发和继发的心肌病变及心力衰竭等疾病发生发展中的作用相继被研究人员所发现，其在心血管疾病发生发展中的作用日益受到关注。
一、细胞焦亡与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，其发病机制有以下几种学说：脂质浸润学说、平滑肌细胞增生学说、血小板聚集和血栓形成学说、免疫学说和损伤-反应学说等，其中损伤-反应学说和由此发展而来的炎症理论，较为全面地解释了动脉粥样硬化的形成发展过程。目前认为，动脉粥样硬化从发生发展到转归的全过程就是一个慢性的炎症过程，众多炎症细胞和炎症介质参与其中，但炎症参与动脉粥样硬化过程的作用机制至今尚未完全阐明。
越来越多的研究发现，动脉粥样硬化的多种危险因素在体外巨噬细胞和内皮细胞模型中能激活NLRP3炎症小体、促进caspase-1活化。在人类和小鼠的动脉粥样硬化斑块中，作为诱导细胞焦亡的NLRP3炎症小体及caspase-1均存在显著激活的现象，并与血管炎症及动脉粥样硬化斑块的不稳定性密切相关，caspase-1介导的血管炎症主要与IL-1β和IL-18等促炎介质有关，而IL-1β抗体被证实具有减轻动脉粥样硬化的作用。
研究发现动脉粥样斑块中caspase-1活化常伴随TUNEL染色阳性，早期的研究一直认为这种TUNEL阳性的细胞是凋亡细胞，直到最近随着细胞焦亡研究的进展，研究人员才意识到动脉粥样斑块中的这种细胞的死亡也可能是焦亡。最新研究还发现斑块内巨噬细胞焦亡的直接证据，表明细胞焦亡的发生可能在炎症诱导动脉粥样硬化的过程中扮演着重要的角色。
（一）细胞焦亡与脂代谢紊乱
Duewell等于2010年首次报道，胆固醇晶体可以通过溶酶体模式激活单核巨噬细胞NLRP3炎症小体，促进caspase-1和IL-1β的切割以及IL-1β分泌；高胆固醇饮食诱导LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化模型中胆固醇晶体在动脉壁的沉积与炎性巨噬细胞的招募呈正相关，进一步敲除NLRP3、ASC基因或IL-1α/β双基因敲除可显著降低血中IL-1β和IL-18水平，减轻高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化。上述研究揭示了巨噬细胞NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化发生发展中的重要作用。由于NLRP3炎症小体组装及其介导的caspase-1激活是细胞焦亡发生的主要机制，该研究也进一步提示巨噬细胞焦亡可能参与了动脉粥样硬化的发生发展。
氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）是动脉粥样硬化的首要危险因素。研究表明，ox-LDL能激活巨噬细胞NLRP3炎症小体，促进caspase-1切割及IL-1β的分泌。研究进一步发现，ox-LDL处理人外周血来源的巨噬细胞可诱导caspase-1依赖的细胞焦亡。此外，甘油三酯也可引起caspase-1介导的巨噬细胞焦亡，而caspase-1的抑制剂Z-YVAD-FMK能抑制甘油三酯引起的巨噬细胞焦亡。在人类晚期的动脉粥样硬化斑块中，caspase-1及IL-1β、IL-18的表达切割均显著高于早期斑块及非斑块区，且高表达的caspase-1与巨噬细胞标志共定位，并伴随着TUNEL染色的阳性反应，提示晚期斑块中存在明显的巨噬细胞焦亡。
巨噬细胞在动脉粥样斑块形成的起始和发展中起着关键作用。动脉粥样硬化早期，血管内皮受损，单核细胞跨内皮迁移在内皮下分化成为巨噬细胞，巨噬细胞通过细胞膜表面的清道夫受体A1吞噬大量ox-LDL，使脂质在细胞内堆积，最终形成泡沫细胞，是动脉粥样硬化斑块的主要特征之一。巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及细胞焦亡会释放大量包括IL-1β和IL-18在内的促炎介质、细胞因子及其他细胞内容物，可以募集更多的炎症细胞，加重血管炎症反应。持续的炎症能加剧斑块的不稳定性，最终导致斑块的破裂及心血管事件的发生。
此外，Yin等于2015年报道了高脂饲料喂食ApoE-/-小鼠3周主动脉即出现明显的caspase-1切割激活，并伴随细胞间黏附分子（ICAM）、血管细胞黏附分子（VCAM）、E-选择素等表达增强及单核巨噬细胞的募集增多，且caspase-1活性与血脂水平呈显著正相关；而高脂饲料诱导的黏附分子表达及单核巨噬细胞募集可被caspase-1-/-所抑制，并且caspase-1-/-进一步减少动脉粥样硬化斑块的面积。该研究还在细胞模型上发现在ox-LDL的刺激下人主动脉内皮细胞产生大量的ROS并发生焦亡，而caspase-1-/-可显著抑制这种ox-LDL诱导的人主动脉内皮细胞焦亡。该研究将血管内皮细胞的焦亡与动脉粥样硬化的发生发展联系起来。此外，Zhang等在小鼠高胆固醇血症模型中发现冠状动脉内皮caspase-1的活性增强且与NLRP3蛋白出现共定位现象，并引起冠状动脉内皮细胞功能的紊乱，表明高胆固醇血症能激活冠状动脉内皮的NLRP3炎症小体。该研究进一步在原代冠状动脉内皮细胞中，发现胆固醇晶体可能通过促进内皮细胞溶酶体的损伤，提高细胞内ROS水平，激活NLRP3炎症小体，诱导内皮细胞焦亡。此外，棕榈酸也被报道可以通过ROS依赖的通路激活血管内皮细胞NLRP3炎症小体，诱导内皮细胞发生焦亡。
在心血管系统中，血管内皮不仅具有屏障功能，而且具有重要的内分泌功能，血管内皮损伤和/或功能障碍是动脉粥样硬化始动及发展加重的主要因素。血流动力学异常、感染、机械性损伤、高脂血症等因素均可引起内皮的损伤和功能障碍，诱导炎症反应的发生。血管炎症反应是一个涉及不同细胞、细胞因子和细胞黏附分子相互作用的复杂病理过程，其关键步骤是炎症细胞沿内皮细胞滚动、黏附和迁移。内皮细胞表达的ICAM、VCAM、血小板内皮细胞黏附分子（platelet-endethelial cell adhension molecule，PECAM），是整合素（炎症细胞表达）的配体，介导炎症细胞与内皮细胞的紧密黏附和迁移过程。由此可见，内皮细胞是血管炎症反应的始动者，内皮细胞焦亡可募集血液中的单核细胞等炎症细胞，在血管炎症反应中有着举足轻重的地位。
（二）细胞焦亡与高同型半胱氨酸血症
高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是指血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平高于15μmol/L（正常5~10μmol/L），是动脉粥样硬化的独立危险因素。研究报道，Hcy可升高血浆TNF-α、IL-6及MCP-1水平，增加血管壁单核细胞募集数量并促进巨噬细胞成熟，促进动脉粥样硬化斑块形成。Hcy高活性巯基自氧化产生大量ROS，而ROS是NLRP3炎症小体激活的关键因素。近期研究表明HHcy可激活巨噬细胞NLRP3炎症小体，诱导巨噬细胞在主动脉斑块的募集，促进动脉粥样硬化，而ROS清除剂则能显著改善上述NLRP3炎症小体激活的表现，减轻动脉粥样硬化。研究还发现，Hcy和LPS共同作用，可以激活内皮细胞NLRP3炎症小体，诱导内皮细胞焦亡；Hcy介导的内皮细胞死亡模式与细胞内ROS水平相关：ROS中等程度升高促进内皮细胞发生焦亡，而高浓度的ROS则导致细胞凋亡。这一结果提示Hcy诱导动脉粥样硬化的作用不仅与细胞凋亡相关，细胞焦亡及其介导的炎症反应可能也在其中发挥重要作用。
（三）细胞焦亡与肥胖、糖尿病及代谢综合征
肥胖是动脉粥样硬化的危险因素。肥胖及由它引起的各种代谢疾病已成为威胁人类健康的重要原因之一。脂肪组织的炎症现象是最近关于肥胖及相关代谢疾病研究的重点。脂肪组织慢性炎症主要表现为脂肪组织中大量巨噬细胞浸润、促炎细胞因子大量表达。肥胖常伴随着胰岛素抵抗、糖尿病及代谢综合征的发生，这些病理改变都可促进动脉粥样硬化。在高脂诱导的肥胖小鼠模型中，脂肪组织NLRP3、ASC和caspase-1表达上调，IL-1β的成熟体增多，NLRP3-/-和caspase-1-/-可改善脂肪组织炎症，减轻高脂诱导的胰岛素抵抗。研究还发现，db/db小鼠肥大的脂肪细胞，伴随氧化应激、caspase-1活化出现了细胞焦亡的超微结构变化；Konene等观察到腹型肥胖患者腹部脂肪较皮下脂肪有更高水平的caspase-1表达，提示腹内脂肪组织中可能存在细胞焦亡。NLRP3炎症小体不仅在脂肪组织炎症发展中发挥重要作用，同时参与肥胖诱导的胰岛素抵抗。
文献报道，高糖引起胰岛B细胞大量产生IL-1β导致胰岛B细胞死亡，进一步研究表明高糖诱导的内质网应激可激活NLRP3炎症小体、提高IL-1β水平，是胰岛B细胞损伤的重要机制。高糖可以上调巨噬细胞、脂肪细胞、内皮细胞、胰岛B细胞、心肌细胞等多种细胞TXNIP的表达；TXNIP不仅可以与Trx结合，封闭Trx抗氧化活性，还可直接与NLRP3结合，进而促进NLRP3炎症小体激活和caspase-1活化，促进IL-1β的分泌。有文献报道，γ-生育三烯酚能抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体、caspase-1切割及IL-1β分泌，减少炎症细胞在脂肪组织的浸润、保护胰岛B细胞，改善胰岛素抵抗等。NLRP3炎症小体的小分子抑制剂可治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化等炎症性病变。此外，临床研究发现2型糖尿病患者外周血来源的巨噬细胞NLRP3和ASC表达增强，活性形式（切割）的caspase-1和IL-1β增多。以上研究提示NLRP3炎症小体激活及其介导的细胞焦亡，不但参与胰岛B细胞损伤和糖尿病发病，而且可能参与促进糖尿病动脉粥样硬化等血管并发症。
（四）细胞焦亡与高血压
高血压和动脉粥样硬化常同时存在，互为因果。高血压是促进动脉粥样硬化发生和发展的重要危险因素，在心血管疾病和心血管事件中发挥着极其关键的作用。高血压发病与肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡、交感神经过度兴奋、Ca2+超载以及水钠潴留等相关。此外，最近有研究者提出免疫炎症反应可能也参与了高血压的发病过程。
目前尚无细胞焦亡参与高血压发病的直接证据，但Dalekos等发现原发性高血压患者血清IL-1β水平显著升高，而pro-IL-1β由活化的caspase-1切割成熟，提示caspase-1与高血压存在一定相关关系。在高盐摄入诱导大鼠或小鼠高血压模型中分别发现下丘脑室旁核或肾脏组织炎症小体成分NLRP3、ASC及pro-caspase-1的高表达，IL-1β的成熟及分泌增加；而抑制NLRP3及caspase-1能阻断上述改变，提示NLRP3炎症小体及其介导caspase-1活化可能成为高血压治疗中的潜在靶点。此外，在肺动脉高压的大鼠模型上也观察到NLRP3炎症小体的激活，而鞣花酸抑制NLRP3炎症小体的激活可以发挥改善肺动脉高压的作用。以上研究提示，NLRP3炎症小体激活在高血压发生发展中发挥作用，而高血压能造成血管内皮的损害和促进动脉粥样硬化形成，在动脉粥样硬化及心血管事件中发挥着极其重要的作用。
以上研究表明，多种心血管危险因素可激活炎症小体诱导巨噬细胞和内皮细胞焦亡，作为一种促炎性的程序性细胞死亡形式，细胞焦亡及其引发的血管炎症反应可能是动脉粥样硬化发生发展的共同通路，并进一步参与冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的发病。
二、细胞焦亡与缺血性心脏病
（一）细胞焦亡与冠心病
缺血性心脏病是由于冠状动脉血流供应与心肌需求不平衡而导致的心肌缺血性损伤，其本质是冠状动脉粥样硬化。冠状动脉粥样硬化病变引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致冠心病的发生。如上所述，NLRP3炎症小体激活及其介导的细胞焦亡在动脉粥样硬化发生发展中发挥重要作用，并与动脉粥样硬化斑块的不稳定性密切相关。
（二）细胞焦亡与心肌缺血-再灌注损伤及心肌梗死
心肌缺血后，有效的再灌注和血管重建可以减少心肌梗死面积和改善临床症状。然而，再灌注本身也可引起和加重心肌损伤，称为心肌缺血-再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）。MIRI的机制与自由基爆发生成增多、钙超载及白细胞激活引发的炎症反应相关。心肌梗死（myocardial infarction，MI）是由于心肌长期而严重的缺血造成的心肌细胞死亡所引起的。心肌梗死最根本的原因是冠状动脉粥样斑块的不稳定性导致血栓的形成，血流中断最终导致心肌的死亡。炎性反应参与介导心肌梗死后的急性损伤和心肌修复过程。已知心肌梗死后有大量的炎症细胞聚集，这些炎症细胞释放多种细胞因子、趋化因子和蛋白酶，加重了心肌的损伤，抑制炎症反应可以缩小心肌梗死面积。
近年来的研究发现，炎症小体激活、caspase-1活化及其介导的细胞焦亡在MIRI及MI的病理生理过程中发挥着重要的作用。NLRP3炎症小体激活及其介导的细胞焦亡与动脉粥样硬化斑块的不稳定性密切相关，且IL-1β被认为是心肌梗死早期突出的炎性介质，参与急性心肌梗死发生和发展中细胞的损伤过程。
研究人员用NLRP3-/-、ASC-/-和caspase-1-/-小鼠建立心肌缺血-再灌注模型，发现与野生型小鼠相比，敲除鼠的炎症反应大幅下降，心肌梗死面积缩小，心肌纤维化程度减轻，左心室功能显著改善。此外在小鼠心肌缺血-再灌注模型上，观察到缺血心肌内微血管内皮细胞NLRP3的表达量上调，caspase-1的活性增加以及IL-1β和IL-18的分泌增多，缺血-再灌注区域出现明显的中性粒细胞及巨噬细胞浸润；心内注射NLRP3 siRNA或腹腔注射炎症小体抑制剂可降低caspase-1的活性和IL-1β的分泌，减少炎症细胞的浸润，减轻缺血-再灌注损伤，同时心肌组织中TUNEL阳性细胞也随之减少。在大鼠心肌缺血-再灌注模型中发现，caspase-1抑制剂可抑制caspase-1途径导致的90%炎症反应，并且心肌梗死面积明显缩小。此外，在糖尿病大鼠心肌缺血-再灌注模型中，心肌NLRP3、caspase-1、ASC和IL-1β蛋白表达增强，血清CK-MB和LDH的活性升高，心脏病理学损伤加重，心肌梗死面积增大，提示糖尿病大鼠心肌对缺血-再灌注敏感性增加，缺血-再灌注损伤加重，其机制可能与糖尿病促进NLRP3炎症小体激活及其介导的caspase-1依赖性细胞焦亡的作用相关。在冠状动脉结扎的小鼠心肌梗死模型中，siRNA沉默NLRP3和P2X7可阻断梗死边缘区域心肌炎症小体激活，caspase-1活化被抑制，心肌细胞死亡明显减少并最终减轻心肌梗死后心肌的重构。以上研究表明，炎症小体激活是心肌缺血-再灌注损伤及其心肌梗死的重要机制之一，也提示炎症小体介导的细胞焦亡在心肌梗死中可能发挥着重要的作用。
三、细胞焦亡与心肌病变
（一）细胞焦亡与糖尿病心肌病
糖尿病除可引起大血管及微血管病变外，还可引起心肌细胞的损伤。糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指发生于糖尿病患者不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。心肌肥大及死亡与DCM的发生密切相关，可使心肌纤维分布紊乱、间质纤维化增多，促进心室重塑从代偿转变为失代偿。心肌组织结构的病理改变是DCM出现心力衰竭、心律失常等临床症状的必要条件。既往认为细胞凋亡是糖尿病心肌细胞死亡的主要形式，而近期的研究结果显示，细胞焦亡也参与了的糖尿病心肌病的病理生理过程，并且可能在其中发挥重要作用。
早期研究发现，在糖尿病小鼠及大鼠模型中，心肌细胞的电镜结果常呈现线粒体肿胀空泡化、肌纤维紊乱溶解、细胞肿胀及细胞膜模糊不清等改变，而这些超微结构的变化与焦亡细胞的形态特征相似。此后，研究发现糖尿病心肌组织内NLRP3炎症小体激活，caspase-1及IL-1β活化显著增强，TUNEL阳性细胞显著增多，并伴随明显的心肌肥大和纤维化，心功能显著下降；而NLRP3 siRNA沉默或NLRP3-/-抑制NLRP3炎症小体激活，可减少TUNEL阳性细胞，显著改善糖尿病诱导的心肌重塑和心功能。体外高糖培养的H9C2心肌细胞同样出现NLRP3炎症小体激活，caspase-1及IL-1β活化显著增强，TUNEL阳性细胞显著增多的现象；高糖诱导的这些改变均可被NLRP3 siRNA沉默其表达所阻断。由于焦亡细胞和凋亡细胞一样TUNEL染色呈现阳性，且糖尿病心肌组织和高糖处理的H9C2心肌细胞NLRP3炎症小体激活及caspase-1活化，因此，这些TUNEL阳性细胞死亡可能更符合细胞焦亡的特点。
miRNAs在糖尿病心肌细胞焦亡调控中的作用受到关注。研究发现糖尿病心肌组织中及高糖处理的心肌细胞中miR-30d表达均增强，并通过抑制转录因子Foxo3a及其下游蛋白表达，增加caspase-1活性及IL-1β和IL-18表达水平，促进细胞焦亡。此外，高糖可诱导体外培养的人原代心室肌细胞焦亡，而该作用可被miR-9所抑制，提示miR-9可能通过调控细胞焦亡而对糖尿病心肌发挥保护作用。
（二）细胞焦亡与病毒性心肌炎
病毒性心肌炎是指病毒感染引起的心肌非特异性间质性炎症，可呈局限性或弥漫性。多种病毒可引起心肌炎，其中以引起肠道和上呼吸道感染的病毒感染最多见。柯萨奇病毒A/B组、艾可病毒、脊髓灰质炎病毒为常见致心肌炎病毒，其中柯萨奇病毒B组为人体心肌炎最主要的病毒。一般认为，病毒性心肌炎发病的早期以病毒的直接作用为主，此后心肌炎的持续发展与机体的免疫反应密切相关。
2014年Wang等首次报道柯萨奇病毒B3（coxsackievirus B3，CVB3）所致的心肌炎与NLRP3炎症小体激活密切相关。该研究小组发现CVB3在体内外均能激活NLRP3炎症小体，而抑制NLRP3炎症小体的激活能降低血清CK、CK-MB酶活性，减轻CVB3引起的心肌炎，改善左室收缩功能和射血分数；而CVB3诱导的NLRP3炎症小体激活与ROS及K+外流模式密切相关。CVB3属于单链RNA病毒，最新研究进一步发现，胞质内识别单链RNA的模式识别受体核苷酸结合寡聚化结构域2（nucleotide-binding oligomerization domain 2，NOD2），参与调控CVB3诱导的NLRP3炎症小体激活。心内膜心肌活检发现CVB3阳性患者NOD2 mRNA表达较没有CVB3感染的心肌炎患者升高；CVB3诱导的病毒性心肌炎小鼠左心室NOD2 mRNA表达较健康对照组小鼠升高，NOD2-/-可以减轻CVB3诱导的NLRP3炎症小体及其介导的caspase-1活化，并减轻小鼠的心脏炎症及心肌纤维化病理改变，改善左心室功能。在其他病毒所致的心肌炎病变中，炎症小体及其介导的细胞焦亡是否参与其中，目前尚未可知。
四、细胞焦亡与心力衰竭
在各种致病因素作用下，心脏的舒缩功能发生障碍，泵血功能降低，使心排血量（cardiac output）绝对或相对减少，以致不能满足组织代谢需求的病理生理过程或临床综合征称为心力衰竭（heart failure）。心力衰竭是各种心血管疾病的最终归宿，各种原发性和继发性心肌结构或代谢性损伤是心力衰竭的最主要原因。常见病因包括心肌梗死、心肌炎、心肌病等直接造成心肌细胞的变性、坏死，使心肌的收缩功能严重受损；冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血和糖尿病引起心肌代谢改变和结构破坏，影响心肌的收缩和舒张功能。此外，心室负荷过度尤其是压力负荷过度（高血压）也是心力衰竭最常见的病因之一。高血压所致的心室肥厚、纤维化等使心肌的顺应性减退，引起心室舒张功能障碍。
心肌损伤后的病理性重构是心力衰竭发生的主要机制之一，心肌病理性重构与神经内分泌系统过度激活及心肌细胞死亡有关。炎性反应有助于受损心肌的修复，但是过度的炎性反应将导致不良的心室重构而引发心力衰竭。在心肌特异性过表达钙依赖磷酸酶的转基因（calcineurin transgene，CNTg）心力衰竭小鼠模型中，研究人员观察到CNTg小鼠心肌NLRP3 mRNA表达增强，NLRP3炎症小体激活，pro-caspase-1切割激活增加，血清IL-1β水平升高；NLRP3-/-可抑制CNTg小鼠促炎介质的成熟，减轻心肌炎症，改善心肌收缩功能，从而表明NLRP3炎症小体激活在CNTg心力衰竭小鼠心肌炎症及收缩功能障碍中发挥重要作用。此外，研究发现主动脉弓缩窄术后压力负荷升高所致的左室重构伴随NLRP3炎症小体激活及心功能的受损。抑制NLRP3炎症小体激活不仅可以减轻主动脉弓缩窄术后左心室重构，改善心肌的收缩和舒张功能，而且还可以减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心脏炎症和纤维化。糖尿病促进心肌梗死后心力衰竭的发生也与炎症小体激活、caspase-1过度活化、IL-18分泌及心肌细胞死亡有关。在采用LPS处理成纤维细胞和心肌成纤维细胞的模型中（模仿细菌性心肌炎），可诱导NLRP3及ASC的表达，LPS+ATP可激活细胞内NLRP3炎症小体组装，促进caspase-1切割活化及IL-1β分泌，提示心肌成纤维细胞及成纤维细胞NLRP3炎症小体激活均可参与心肌的炎症及重塑。
此外，如前所述，越来越多的证据表明炎症小体及其介导的细胞焦亡参与心力衰竭多种原发病的发生发展。从冠状动脉粥样硬化到冠心病、心肌梗死，从高血压心室重构代偿到失代偿；从心肌炎/心肌病细胞损伤到心力衰竭的病理生理过程中，受损细胞释放的DAMPs可激活炎症小体组装，使caspase-1切割活化，介导细胞焦亡及IL-1β成熟、释放；大量释放的含IL-1β等促炎因子的细胞内容物可募集激活更多的炎症细胞，进一步促进其他细胞炎症小体的组装，启动新一轮的细胞焦亡，引起炎症反应的加剧和扩散，参与心肌的损伤。
综上所述，越来越多的研究表明炎症小体激活及其介导的caspase-1活化参与了多种心血管疾病的发生发展过程，而炎症小体的激活及caspase-1活化是细胞焦亡发生的重要机制，近期的研究也已经发现了心血管疾病过程中细胞焦亡的直接证据，因此细胞焦亡在心血管疾病发生发展中的作用越来越受到关注。在心血管疾病不同发展阶段、不同危险因素的作用下，细胞焦亡发生的具体信号机制及其确切作用还有待进一步研究的阐明；而干预炎症小体的生成、活化，阻断细胞焦亡促炎作用的恶性循环，毫无疑问将成为心血管疾病防治的重要靶点。
（谭红梅）