第七节　自噬与其他心血管疾病

研究表明，miR-325在缺氧/复氧处理的心肌细胞中表达上调，心肌细胞特异性过表达miR-325表现出过度自噬和增大的心肌梗死面积，敲除心肌细胞的miR-325抑制了自噬性细胞死亡，进一步的研究发现转录因子E2F1、miR-325及具有半胱天冬酶募集结构域（ARC）的细胞凋亡抑制因子协同调节心肌细胞的自噬。miR-30e在心肌梗死的动物模型中表达下调，沉默miR-30e抑制凋亡的相关基因Bax和caspase-3，同时激活自噬和Notch1/Hes1/Akt信号通路，自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤可显著逆转miR-30e敲低对细胞凋亡和氧化应激损伤的影响。miR-99a通过mTOR/p70/S6K途径增加自噬而抑制细胞凋亡，在心肌梗死后左心室重塑中发挥心脏保护作用，改善心肌梗死小鼠模型的心脏功能和存活率。

一、自噬和高血压性心脏病

高血压是心血管疾病和卒中的主要危险因素。在美国，成年人的高血压患病率约为34%。尽管代偿性肥大抵消了压力超负荷的不利影响，但慢性肥厚性压力最终会导致收缩功能障碍和心力衰竭。一氧化氮（NO）抑制剂[Nω-硝基-1-精氨酸甲酯（L-NAME）]诱导高血压会引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活引起的心肌肥大和纤维化。L-NAME诱导的高血压小鼠LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ值降低和P62水平增加，表明巨自噬受到抑制，其机制与AMPKα和ULK1的磷酸化降低及氧化应激相关的mTOR活化有关。

二、自噬和糖尿病心肌病

糖尿病心肌病的特征是代谢功能、左心室肥厚和舒张功能障碍。研究表明，在缺乏胰岛素受体底物的小鼠心脏中观察到自噬体形成及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ值增加，提示巨自噬增强。研究表明，2型糖尿病患者心脏中LC3-Ⅱ和Beclin 1水平显著增加，自噬上调是为了抵消胰岛素抵抗/缺乏的不良后果、维持正常细胞稳态的代偿反应。但有研究比较了1型和2型糖尿病小鼠糖尿病心肌病自噬反应，结果发现1型糖尿病小鼠心脏中P62、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ值及AMPK活化增加，溶酶体和自噬体增加，巨自噬增强。相反，在2型糖尿病小鼠心脏中巨自噬减少，未观察到成熟的自溶酶体或溶酶体。当前巨自噬在糖尿病心肌病中的作用尚不清楚，需要进一步研究以确定巨自噬在糖尿病诱导的心脏病理学中的作用及其调控机制，从而确定调控自噬是否能作为防治糖尿病心肌病的策略和靶点。

（危当恒）