第五节 细胞凋亡与心力衰竭
心肌细胞是一种终末期分化细胞，心肌细胞的凋亡可引起心脏泵血功能的降低。生理情况下，心脏的收缩和舒张维持着机体血液的正常供应。心力衰竭时，心脏的泵血不能满足机体代谢需求而出现一系列的症候群。心肌细胞的凋亡和其形态及数量的改变在心力衰竭的发生发展过程中起着重要的作用。
一、心力衰竭与心肌细胞凋亡
近年来的研究显示，心肌细胞凋亡是代偿性心肌肥厚转向失代偿性心力衰竭的关键因素。在心力衰竭的动物模型中发现，肿瘤抑制蛋白P53的表达是对照组的4.8倍，其DNA结合域与Bax启动子的结合活性升高；另外，心肌中Bax蛋白表达增高，Bcl-2表达降低，结果提示P53及其依赖基因的激活在诱导的心力衰竭过程中对凋亡调节起着关键作用。Sharoy及其同事在冠状动脉栓塞所致心力衰竭动物模型中观察到典型的心肌细胞凋亡的形态学变化，心肌细胞出现皱缩、起泡，核染色体浓缩、碎裂及凋亡小体等细胞凋亡的特征性变化，并且细胞凋亡多出现在心肌梗死的边缘位置。另一研究揭示，心肌肥厚的高血压大鼠向心力衰竭转变过程中，凋亡的心肌细胞数较非心力衰竭的大鼠明显增高，最高可达4倍之多。另一项压力负荷过重诱导的小鼠心脏肥厚模型结果显示，心肌细胞增生的同时伴随着心肌细胞凋亡的增多。其凋亡增加可能与左室重构有关，因为心肌梗死边缘区凋亡心肌细胞数和左室重构随时间变化而呈正相关。
（一）炎症因子与心肌细胞凋亡
炎症因子在心肌细胞凋亡过程中起重要作用，如TNF-α、IL-6等。有研究发现，TNF-α可诱导体外培养的小鼠心肌细胞发生凋亡，且其诱导的凋亡与TNF-α的用量和诱导的时间存在正相关。在心力衰竭发生时，体内细胞特别是巨噬细胞可大量产生TNF-α，后者是强大的心肌细胞凋亡诱导因子，使心肌细胞凋亡增多，并可使心肌呈现负性肌力作用，加重心力衰竭的症状。临床观察发现，心力衰竭的末期血液中TNF-α水平明显升高。另一项研究显示，IL-6通过诱导细胞间黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达在心肌细胞凋亡过程中发挥重要影响。缺血-再灌注1h后在心肌梗死区即可检测到升高的IL-6和ICAM-1 mRNA的表达，此后的72h呈现递增的趋势。ICAM-1升高后，可增强白细胞和心肌细胞的黏附性，在心肌缺血-再灌注的过程中发挥着细胞毒作用。有报道，体内IL-6的水平与原发疾病的关联性较小，但是与心功能的受损程度呈正相关，IL-6水平增高的患者表现出心室的充盈压升高，而左心室功能与心排血量下降。因此，血液中IL-6的水平常用来衡量心力衰竭患者的心脏功能。
（二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统与心肌细胞凋亡
心力衰竭发生时，机体交感神经兴奋性增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统处于激活状态，对心血管系统产生非常重要的影响。血液循环中升高的AngⅡ水平，可使肌小节的牵引力增高，同时也可导致心肌细胞大量分泌AngⅡ，而AngⅡ的分泌可进一步加速心肌细胞的凋亡。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）可以抑制血液循环中和肾内AngⅠ转化为AngⅡ，并可抑制激肽酶，减慢具有扩张血管作用的缓激肽的降解，同时增加前列腺素的合成。研究表明，血管紧张素转化酶抑制剂作用于血管，可使动脉顺应性大大增加并提高大动脉的缓冲作用，减轻长期高血压对血管的损害；作用于心脏可激活血管前列腺素的合成，使心脏血管扩张，减缓心肌肥厚的进程，从而防止心室扩大。
二、心肌细胞凋亡的临床防治
细胞凋亡既是机体的一种生理反应，也可以是一种病理变化，发生于整个生命过程中，心肌细胞的凋亡则直接影响着心脏的泵血功能。阻断心肌细胞凋亡的信号通路有助于增强细胞抵御凋亡的能力，防止心肌细胞的大量死亡和丢失。动物实验研究表明，CT-1（cardiotrophin 1）是一种强大的心肌生存因子，通过激活心肌细胞的丝裂原活化蛋白激酶的抗凋亡信号通路，从而减少心肌细胞的凋亡。胰岛素样生长因子1也可通过增强细胞生存力，诱导Mdm-2生成及其与P53形成的复合物，使P53产生减少，从而发挥抑制心肌细胞的凋亡效应；而降低P53的水平亦可导致血管紧张素原、血管紧张素受体和Bax的合成减少，从而发挥抑制凋亡的作用。Moissac等团队研究发现，caspase抑制剂处理过的心肌细胞，可以降低低氧状态下心肌细胞caspase-3的活性，减少细胞色素c释放及细胞凋亡的发生。另有报道显示，心肌细胞缺血-再灌注后细胞内丝裂酶原活化蛋白激酶、细胞外信号调节酶、TNK2和P38活性增加，同时出现心肌细胞凋亡的上升，说明TNK2和P38等抑制剂可能在心肌缺血-再灌注条件下心肌细胞凋亡防止方面发挥着重要的作用。
（一）他汀类药物
他汀类药物在临床降脂方面应用十分广泛，除此之外，还具有逆转心肌肥大、抑制心肌细胞凋亡的作用。其抑制心肌细胞凋亡的机制如下：
1.他汀类药物通过激活PI3K/eNOS/NO信号通路抑制心肌细胞凋亡
近年来的研究证实NO可抑制心肌细胞凋亡，其机制可能是NO通过S-亚硝基促凋亡蛋白caspase-3的半胱氨酸残基，产生一个亚硝基硫醇键而抑制其活性，减少凋亡。而内源性一氧化氮合酶（endothelial cell nitric oxide synthas，eNOS）可产生基础水平的NO，发挥着抑制凋亡的作用。研究显示，他汀类药物正是通过提高NO的生物活性和增加内源性eNOS mRNA的稳定性，从而减少心肌梗死面积，同时减少丝裂原活化蛋白（MAP）。这些结果显示他汀类药物通过对NO和eNOS的作用来发挥其抗心肌细胞凋亡的效应。临床研究还显示，他汀类药物数分钟内可减少心肌梗死面积中PI3K和丝氨酸-苏氨酸激酶（Akt）的信号，增加eNOS和NO的效应，可被PI3K抑制剂抑制，而心肌梗死面积增加，说明了他汀类药物通过激活PI3K/eNOS/NO信号通路抑制心肌细胞凋亡，其具体机制尚不是特别明确，但其效应明显独立于降脂作用。
2.他汀类药物通过使GSK3β失活抑制心肌梗死
研究证实，他汀类药物可使糖原合成激酶3β（GSK3）失活、稳定Catenin而抑制心肌细胞凋亡。而他汀类药物可以通过激活PI3K/Akt信号通路使GSK3β第133位丝氨酸弱磷酸化而失活，Catenin是GSK3β调控的一个转录因子，具有细胞稳定和防止凋亡的作用，而GSK3β的失活使Catenin得以稳定存在，从而抑制心肌细胞凋亡。
3.他汀类药物通过抗氧化作用抑制心肌细胞凋亡
研究显示，大鼠主动脉瓣狭窄术后12周出现左室肥大，并有超氧化及心肌细胞凋亡的增加，而他汀类药物处理组大鼠超氧化及心肌细胞凋亡减少。进一步研究表明，他汀类药物通过抑制rac1、nox-1和激活过氧化氢酶（CAT）而减少ROS的生成，减少氧化应激，防止心肌细胞凋亡；同时他汀类药物还可抑制JNK激活，减少心肌细胞凋亡；他汀类药物通过抑制氧化应激诱导的损伤来保护线粒体功能，发挥抑制心肌细胞凋亡的效应。这些结果表明，他汀类药物可通过发挥抗氧化的作用来减少心肌细胞的凋亡。
（二）降压药物的抗心肌细胞凋亡作用
高血压是临床上常见的独立疾病，同时又是临床上冠心病、心力衰竭等心血管疾病的致病因素之一。在长期的高血压过程中，心肌发生重构并出现心肌细胞的凋亡，进一步加重心血管疾病的发生。在众多种类的抗高血压药物中，研究已经证实，肾上腺素受体拮抗药和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂具有较好的抗心肌细胞凋亡功效。
卡维地洛是肾上腺素受体拮抗药中的代表，其具有较强的抗氧化活性。在急性心肌梗死实验模型中，卡维地洛具有减少梗死范围的功效，可减少心力衰竭患者的发病率、住院率及病死率，延缓心力衰竭进程。在心肌缺血-再灌注实验研究显示，卡维地洛可通过下调缺血区应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）的活性，抑制Fas受体表达和肾上腺素受体拮抗作用，具有抑制由于缺血-再灌注引起的心肌细胞的凋亡作用。氯沙坦是一类新型的抗高血压药物，具有选择性地与血管紧张素Ⅱ亚型1（AT1）受体结合，阻滞血管紧张素Ⅱ与受体结合，从而阻断所有与血管紧张素Ⅱ有关的生理作用，具有显著抑制心肌细胞凋亡的作用。已有研究表明，氯沙坦对心肌细胞凋亡的保护机制可能是氯沙坦抑制了血管紧张素Ⅱ与细胞膜上的AT1受体的结合，从而抑制了PKC介导的Ca2+浓度增加引起的心肌细胞凋亡作用。