第四节　雌、孕激素及GnRH制剂药学监护的基本原则

合理、正确应用雌、孕激素及GnRH制剂是提高其疗效、减少不良反应的关键。而正确应用雌、孕激素及GnRH制剂主要取决于以下2个方面：一是临床医师对于治疗适应证的把握是否准确；二是临床药师参与下的给药方案选用和给药实际操作是否正确、合理。

一、严格掌握雌、孕激素及GnRH制剂治疗的适应证

雌、孕激素及GnRH制剂在临床上的适应证较广泛，适用于子宫发育不全、卵巢功能不全、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、促排卵、月经紊乱、痛经、经血过多或血崩、子宫内膜异位症、经前综合征、绝经期综合征、绝经后妇女泌尿生殖道萎缩和萎缩性阴道炎、乳房痛、乳腺癌、回乳及前列腺癌、前列腺肥大、女性避孕；对伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤，可使肌瘤缩小和/或症状改善；还可用于鼻出血、妇科出血、手术时出血以及产后、手术或理疗时子宫颈阴道和外阴愈合迟缓；以及治疗男性性欲异常、妇女多毛症、痤疮、扁平疣、皮脂溢、青春期早熟、中枢性性早熟、小儿隐睾症及雄激素过多、垂体肿瘤；对各种性变态和异性恋者的性欲亢进具有抗性欲治疗效果。与此同时，应用雌、孕激素及GnRH制剂的安全性也不容忽视，如可能导致的血栓风险、对脂代谢产生的影响、血管疾病、肥胖以及肿瘤等方面的影响，因此临床应用中应严格掌握适应证及禁忌证。

二、雌、孕激素及GnRH制剂及其选择

1.雌激素制剂及其选择

（1）分类：

雌激素制剂可以分为天然雌激素与人工合成雌激素及其衍生物。天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。人工合成雌激素及其衍生物主要有己烯雌酚、炔雌醇和尼尔雌醇。戊酸雌二醇虽然不是天然雌激素，但是由于它在体内代谢为雌二醇而发挥药理作用，所以习惯上将它归为天然雌激素。

雌激素可经不同途径使用，现有以下途径及制剂：①口服，以片剂为主。②非肠道途径，经皮肤有皮贴片、皮埋片、涂抹胶；经阴道有霜剂、片剂、栓剂、硅胶环及盐悬浮剂；肌内注射用有油剂等。

（2）药物选择

1）避孕：

由于炔雌醇抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的活性最强，因此所有复方短效口服避孕药中的雌激素均选用炔雌醇。由于炔雌醇对脂代谢和凝血功能有不良影响，因此有冠状动脉疾病多危险因素如老龄、吸烟、糖尿病、高血压、深静脉血栓形成或肺栓塞的患者不建议使用复方口服避孕药进行避孕。

2）治疗高雄激素血症：

雌激素和孕激素联合使用可以治疗高雄激素血症。妇女体内的雄激素有3个来源，即卵巢、肾上腺皮质和周围组织转化。卵巢能分泌多种雄激素，如雄烯二酮、睾酮、脱氢表雄酮等。它们主要由卵泡膜细胞合成，少部分由间质细胞合成。卵巢分泌雄激素主要受LH调节，LH促进卵泡膜细胞雄激素的合成。肾上腺皮质分泌雄激素受肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）调控，促性腺激素对肾上腺皮质雄激素的分泌无调节作用。雄激素在腺外组织如脂肪、皮肤等相互转化称为周围组织转化。

雌、孕激素联合使用可以抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，抑制LH的分泌，因此可以抑制卵巢雄激素的合成。体内的睾酮主要与性激素结核球蛋白（SHBC）结合，少部分未与SHBC结合的睾酮被称为游离睾酮。游离睾酮发挥生物学效应，与SHBC结合的睾酮不能发挥生物学效应。雌激素可以通过刺激肝脏SHBC的合成来降低体内的游离睾酮水平。

在目前所使用的雌激素中，炔雌醇抑制下丘脑-垂体-卵巢轴和刺激肝脏合成SHBC的活性最强，因此在治疗高雄激素血症时首选炔雌醇。用法：从月经周期的第3~5天开始每天服用复方口服避孕药1片，每个周期服用21~22天，连续使用3~6个周期。

3）治疗异常子宫出血：

雌激素可用于功能失调性子宫出血的止血治疗。雌激素止血的机制是使子宫内膜继续增殖，覆盖子宫内膜脱落后的创面，起到修复作用。子宫内膜越厚，需要的雌激素量越大，止血效果越差，因此雌激素止血适用于子宫内膜较薄的患者。

功能失调性子宫出血止血时需要的雌激素量往往较大，使用炔雌醇或己烯雌酚会造成严重的胃肠道反应，患者可能无法耐受。大剂量的戊酸雌二醇和妊马雌酮基本不引起不良反应，因此在功能失调性子宫出血止血时多选择戊酸雌二醇和妊马雌酮。

戊酸雌二醇使用方法：口服，2~6mg/次，每6~8小时1次。血止3天后开始减量，每3天减1次，每次减量不超过原剂量的1/3。维持剂量为2mg/d。止血后维持治疗20天左右，在停药前5~10天加用孕激素。

妊马雌酮使用方法：口服，1.25~2.50mg/次，每6~8小时1次。止血后减量，维持剂量为0.625~1.250mg/d。具体用法同戊酸雌二醇。

4）治疗先天性性腺发育不全和低促性腺激素性性腺功能低下：

先天性性腺发育不全和低促性腺激素性性腺功能低下常表现为原发闭经和性幼稚。此时，雌激素治疗的目的是促进并维持第二性征的发育，建立规律的月经周期，避免骨质丢失。一般要维持治疗20~30年，为减少副作用，建议使用天然雌激素如戊酸雌二醇和妊马雌酮。

雌激素可刺激乳房和生殖器官的发育，因此能改善疾病给患者带来的不良心理影响。先天性性腺发育不全和低促性腺激素性性腺功能低下患者在开始治疗时往往骨骺还未愈合。雌激素对体格发育的影响体现在2个方面：一方面雌激素可以促进生长激素的释放，能促进生长；另一方面雌激素促进骨骺愈合，缩短体格生长年限。如果患者希望增加身高，可在开始的2~3年采用小剂量的雌激素，这样可以避免骨骺过早愈合，以后再逐步加大雌激素的剂量。单用雌激素会导致子宫内膜增生症，增加子宫内膜癌的发病风险，加用孕激素可消除该风险。第1次加用孕激素往往在使用雌激素6~12个月以后或第1次有阴道出血（未使用孕激素）后。以后定期加用孕激素，每个周期孕激素使用的天数为10~14天。

5）调整月经周期：

月经周期紊乱者往往需要雌、孕激素调整周期。在选择雌激素时尽量选用天然雌激素戊酸雌二醇、17β-雌二醇和妊马雌酮等。如戊酸雌二醇1~2mg/d或妊马雌酮0.625mg/d，连续服用21~28天，周期的最后10~14天加用孕激素，如甲羟孕酮6~10mg/d，撤退性出血的第5天重复给药。如选用炔雌醇和己烯雌酚，则剂量分别为0.025mg/d和0.5mg/d。

6）围绝经期及绝经后激素治疗：

原则上围绝经期及绝经后激素治疗应选择天然雌激素，不用炔雌醇和己烯雌酚。

①雌、孕激素序贯法：月经周期第5天起，戊酸雌二醇或17β-雌二醇0.5~1.0mg/d，连续服用21~28天；有子宫的患者，周期的后12~14天需加用孕激素，如甲羟孕酮6~10mg/d。

②雌、孕激素连续联合法：戊酸雌二醇或17β-雌二醇0.5~1.0mg/d加孕激素（如甲羟孕酮2~4mg/d），连续服用。

目前认为非肠道途径的雌激素更安全，因此可选择雌二醇贴片或凝胶剂。用法：贴片，每次于脐下贴1张，每周1次；凝胶剂，外涂于双臂、前臂和肩部，每天2.5g，早、晚各1次。有子宫的妇女需要周期性加用孕激素。

2.孕激素制剂及其选择

（1）分类：

根据化学结构可以将临床上使用的孕激素分为天然孕激素和人工合成孕激素及其衍生物2类。天然孕激素只有1种，即黄体酮。由于黄体酮口服吸收差，所以临床上使用的黄体酮为油剂或微粒化口服剂型。人工合成孕激素及其衍生物有多种，包括地屈孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮等。

（2）药物选择

1）避孕：

孕激素是避孕药的主要成分，目前使用的避孕药或者是以孕激素为主的雌、孕激素复合制剂，或者是单一的孕激素制剂。复方制剂多为短效口服避孕药，如复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片、复方去氧孕烯片、复方孕二烯酮片、炔雌醇环丙孕酮片和复方屈螺酮片等。单一制剂有醋酸甲羟孕酮长效避孕针、左炔诺孕酮埋植剂和左炔诺孕酮宫内节育器等。在选择避孕方法时，应根据女性的具体情况进行选择。

2）保胎治疗：

目前在国内存在一种倾向，即只要考虑是先兆流产就给予孕激素治疗。事实上在孕早期的流产中约60%与染色体异常有关，只有不足10%的流产是由黄体功能不足引起的。孕激素保胎治疗的适应证是黄体功能不足，对非黄体功能不足引起的流产，孕激素治疗往往无效。

在保胎治疗时应选择黄体酮或地屈孕酮。黄体酮的用法：每天肌内注射黄体酮注射剂20~40mg；或者黄体酮阴道栓剂每次200mg，每天2次。地屈孕酮的用法：起始剂量为每次口服40mg，随后每8小时口服10mg。妊娠8~10周以后胎盘代替妊娠黄体分泌孕激素，此时就不需要孕激素保胎了。

对于其他孕激素来讲，一般不主张用于保胎治疗。但临床上也经常遇到一些女性在怀孕早期误服黄体酮以外的其他孕激素制剂，随访发现这些胎儿发育正常。目前认为，临床上使用的孕激素没有明显的致畸作用，因此FDA也未将它们列为致畸剂。

3）调整月经：

对月经失调者可联合使用雌、孕激素或单用孕激素治疗，此时多选择副作用小、价格低廉、使用方便的口服剂型，如醋酸甲羟孕酮和黄体酮等。用法：醋酸甲羟孕酮10~12mg/d，连用10~14天。

4）围绝经期或绝经后激素治疗：

围绝经期或绝经后激素治疗时使用孕激素的目的是保护子宫内膜，如果患者无子宫，则不需要孕激素。

以前用于激素治疗的孕激素多是副作用小、口服吸收好的黄体酮衍生物，如醋酸甲羟孕酮和醋酸环丙孕酮等。目前认为天然孕酮和一些有特殊益处（除孕激素对子宫内膜最常见的作用外）的孕激素可能是较好的选择。

5）治疗异常子宫出血：

孕激素可用于功能失调性子宫出血的止血治疗。孕激素的止血机制是转化内膜，其次是抗雌激素。与雌激素止血相反，孕激素止血适用于子宫内膜较厚的患者。大出血时，首选醋酸炔诺酮，其次是醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮，一般不选用黄体酮和地屈孕酮。方法：

①醋酸炔诺酮：每次服5mg，每6~12小时1次（大出血每6~8小时1次，中量出血每12小时1次）。阴道出血多在半天内减少，3天内血止。血止3天后开始减量，每3天减1次，每次减量不超过原剂量的1/3。维持剂量为5mg/d，血止20天左右停药。

②醋酸甲羟孕酮：每次口服10~12mg，每6~12小时1次，血止后逐渐减量，递减原则同醋酸炔诺酮，维持剂量为10~12mg/d。与醋酸炔诺酮相比，醋酸甲羟孕酮的止血效果差，但对肝功能的影响也小。

在大出血时，目前更倾向于使用以孕激素为主的雌、孕激素复方口服避孕药。用法：大出血时每次服复方口服避孕药1~2片，每8小时1次。血止2~3天后开始减量，每2~3天减1次，每次减量不超过原剂量的1/3。维持剂量为每天1~2片。

少量出血时可以选择醋酸炔诺酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、黄体酮或地屈孕酮。治疗的目的是使增殖期子宫内膜发生分泌反应后，子宫内膜完全脱落。通常用药后阴道出血减少或停止，停药后产生撤退性阴道出血，7~10天后出血自行停止。该法称为“药物性刮宫”。方法：黄体酮10mg/d，连用5天；或醋酸甲羟孕酮10~12mg/d，连用7~10天；或醋酸甲地孕酮5mg/d，连用7~10天。

6）治疗高雄激素血症：

由于复方口服避孕药可以抑制垂体促性腺激素的分泌，尤其是LH的分泌，因此它能抑制卵巢雄激素的合成。另外，复方口服避孕药还可使血SHBC水平升高，从而使游离雄激素减少，雄激素的生物利用度降低。

由于醋酸环丙孕酮具有抗雄激素活性，因此在所有的复方口服避孕药中炔雌醇环丙孕酮片的抗雄激素效果最好。用法：从月经周期或撤退性出血的第3~5天开始服用，每天1片，如停药14天月经仍未来潮，应排除妊娠可能。连续使用3~6个周期后，多数患者的血雄激素水平会显著降低。在高雄激素得到纠正后，根据患者的情况，改用其他治疗。

7）治疗子宫内膜增生症：

根据患者的年龄、有无生育要求及子宫内膜增生的类型选择治疗方案。育龄妇女往往选择药物保守治疗；围绝经期妇女可选择药物保守治疗，也可选择手术治疗。简单性增生可不予治疗，也可定期补充孕激素；复杂性增生和简单性不典型增生可选择定期补充孕激素疗法或孕激素连续治疗；复杂性不典型增生则选择大剂量孕激素连续治疗方案。

①子宫内膜简单性增生：属可逆性病变，恶变率低，内膜易转化，临床上一般选用孕激素后半周期治疗。如月经后半周期口服醋酸甲羟孕酮，每天10mg，每个周期服10~14天，连服3~6个周期。一般停药后不需要再次刮宫，但要随访月经情况。

②子宫内膜复杂性增生：也是可逆性病变，恶变率不高，可采用定期补充孕激素治疗或孕激素全周期治疗。定期补充孕激素疗法同子宫内膜简单性增生一样。孕激素连续治疗：如每月口服醋酸甲羟孕酮22天，每天10mg，连服3~6个周期。停药后再次行诊刮术，如果子宫内膜正常，则定期随访月经。

复方口服避孕药也常用来作为孕激素连续治疗，其疗效与单用孕激素相似。目前，国内医师在治疗子宫内膜复杂性增生时多选择孕激素连续疗法。

③子宫内膜简单性不典型增生：其治疗与子宫内膜复杂性增生相似，可采用定期补充孕激素治疗或孕激素全周期治疗，但是治疗简单性增生时所选择的剂量往往偏大。如月经后半周期口服醋酸甲羟孕酮，每天20mg，每周期服14天，连服6个周期；或者每天口服醋酸甲羟孕酮20mg，连服6个月。至少每6个月刮宫1次。

④子宫内膜复杂性不典型增生：保守治疗选择大剂量孕激素连续疗法。如每天口服醋酸甲羟孕酮20~40mg，连服6个月。至少每6个月刮宫1次。大剂量孕激素的副作用很大，如体重增加明显。

另外，由于子宫内膜复杂性不典型增生的药物治疗成功率低，以及常常合并子宫内膜癌，因此临床上多建议患者切除子宫。

3.GnRH制剂及其选择

（1）分类：

GnRH类似物（GnRH-A）是由天然GnRH置换或去除第6、第10位氨基酸后生成的，其生物学特性为天然GnRH的50~100倍。GnRH-A分为2类：GnRH激动剂（GnRH-a）及GnRH拮抗剂（GnRH-ant）。

（2）药物选择

1）GnRH-A在妇科恶性肿瘤中的应用：

研究发现，临床Ⅲ~Ⅳ期的卵巢癌患者术后联合应用GnRH类似物和细胞毒性化疗药物，能显著降低患者的血卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和LH水平，并使患者的5年生存率及临床缓解期均明显优于单纯使用化疗药物的患者；Asbury等对40例复发性进展期子宫内膜癌患者每月使用戈舍瑞林3.6mg，经过治疗后2例完全缓解，3例部分缓解，总有效率达11%。

2）GnRH-A在良性妇科疾病中的应用：

子宫肌瘤是雌激素敏感性肿瘤，多见于育龄妇女。子宫肌瘤的药物治疗目的是暂时缓解症状和缩小肿瘤体积。GnRH-A治疗1~3周后，出现垂体脱敏和降调作用，诱发低促性腺功能状态从而出现低雌激素水平，减少盆腔及子宫的血液供应。多项研究表明，在子宫肌瘤剔除和子宫切除前3~4个月使用GnRH-A可显著减小肌瘤和子宫的体积，并可减少术中出血。子宫黏膜下肌瘤术前用GnRH-A治疗可为宫腔镜治疗提供有利条件，即肌瘤缩小、子宫内膜萎缩、出血减少，但停药后易复发。GnRH-A停止治疗4~10周后月经恢复，子宫和肌瘤的体积在3~4个月后也恢复到治疗前的水平。子宫肌瘤的快速恢复表明肌瘤缩小不是细胞毒性作用，故提倡在术前用药或围手术期用药。

子宫内膜异位症常有痛经、腰骶部疼痛不适等，病灶累及卵巢，引起周围组织粘连，影响输卵管蠕动与拾卵功能，干扰正常的受孕功能，引起不育。目前由于腹腔镜技术的发展使子宫内膜异位症得到准确诊断并应用药物保守治疗。常用药物为达那唑、孕激素、避孕药及GnRH-A等，最好的药物当选GnRH-A，长效GnRH-A通过引起假绝经治疗子宫内膜异位症，亮丙瑞林缓释剂每月肌内注射1次，戈舍瑞林每月皮下注射1次。治疗2~4周后，雌激素水平可降至卵巢切除术后的水平。主要副作用为低雌激素引起的绝经期综合征及骨质疏松症，可以通过反向添加小剂量雌激素予以解决。GnRH-A治疗通常限制在6个月以内，以免引起明显的骨质丢失。子宫腺肌病应用GnRH-A可以缩小子宫体积，改善症状，对要求保留生育功能的患者无疑是福音。GnRH-A治疗保留子宫的正常形态，用药后子宫腺肌病病灶吸收、子宫变软、局部循环改善，从而消除病灶的刺激性，使子宫和内膜有利于妊娠；同时用药后有利于腹腔镜分离粘连的输卵管，也是促进生育的环节之一。用药物控制的腺肌瘤是否会在妊娠后增大而影响预后，还需要更多的临床资料证实。

3）GnRH-A在辅助生殖技术（ART）中的应用：

GnRH-A疗法作为辅助排卵的方法，具有多种重要作用。GnRH-A通过对垂体GnRH受体的脱敏和降调节作用，使正常促性腺激素性无排卵状态转为低促性腺激素性性腺功能低下状态。抑制过早出现的LH峰和卵巢内局部高雄激素血症对卵泡发育的不良影响，改善卵巢对促排卵治疗的反应性。在PCOS患者采用GnRH-A+Gn联合疗法可降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生。

4）GnRH-A在化疗中保护卵巢功能的应用：

GnRH-A可通过调节卵巢滤泡的抗米勒管激素和肿瘤干细胞因子表达，对卵巢起到保护作用。小剂量GnRH-A能兴奋垂体合成和分泌LH和FSH；大剂量可消耗卵巢受体本身而起降调作用，人为制造青春期状态。在注射GnRH-A 12小时后发生激发效应，持续4~5天后垂体对其刺激不再起反应，即呈现去敏感引起相反作用。GnRH-A作用于卵泡的时间早于烷化剂，可干扰卵泡生成，阻止其进入化疗的敏感期，可能起到保护卵巢的作用。

5）GnRH-A治疗特发性性早熟：

性早熟通常指8岁以前第二性征发育，GnRH类似物的应用使特发性性早熟的治疗方式发生明显的变化。应用GnRH类似物治疗的早期会出现一过性或短暂的激发效应，促进促性腺激素的释放，随后出现垂体脱敏和降调作用，促使促性腺激素明显降低、性激素合成减少和生物效应下降，治疗1年后性发育征象消退，最终使身高获得不同程度的增加。GnRH-A治疗的疗程因患儿的病情、病程及开始治疗的时间、年龄而定，一般主张连续治疗数月至数年，直至接近正常青春期发育年龄。常用的给药途径为皮下注射或肌内注射，每日1次，有的可用鼻吸剂给药。有文献报道治疗期间生长速度减慢，需要辅助生长激素。

三、加强雌、孕激素及GnRH制剂的不良反应监测

1.加强一般不良反应的监测

常规用量用药初期的常见不良反应包括恶心、呕吐、畏食等胃肠道反应，头痛、嗜睡、水肿、抑郁、贫血、发热、体重增加、乳房胀痛、白带增多、下腹胀、阴道灼热、闭经、点滴出血、皮脂溢、口腔奇腥味道、心悸、胸闷、心率增快、尿频、尿潴留、血尿、排尿障碍、腰肩和四肢疼痛、步行困难、心电图异常、甘油三酯升高、注射部位皮疹；偶可致血压升高或低血压，可能出现血GOT和/或GPT轻度升高等。随着时间延长，反应可自行消失，一般不需处理。

2.关注大剂量或长期使用后带来的不良反应

子宫内膜增生过度导致子宫出血与子宫肥大、子宫内膜萎缩、子宫不规则出血、静脉和动脉血栓形成、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常并发生阴道真菌感染、腹部或盆腔剧烈疼痛、卵巢过度刺激综合征、卵巢增大、卵巢囊肿破裂、多胎妊娠及流产，个别可有腹水、胸膜渗出、动脉血栓栓塞等。反应严重可能危及生命，应密切关注严重不良反应的发生，结合患者的个体化特征对长期使用的风险进行评估，发现问题应及时采取措施，包括调整剂量和疗程、改换能避免不良反应的药物。

（编者：王程荣　马延敏　池里群　冯梅梅

审校：郑彩虹）