第十一节 微生态调节剂
微生态调节剂是指一切能促进正常微生物群生长繁殖，并产生一定的生态效应的制剂。广义地说既包括正常微生态成员，尤其是优势种群在内的活的生物制剂，还应包括一切能促进正常微生物生长、繁殖，尤其是调整和恢复群落、优势种群的物质，也就是说这些物质可以是活的生物制剂，也可以是非生命的有机或无机化合物。在20世纪80年代中期，日本微生态调节剂就已有26种之多。欧美国家也有一些微生态调节剂，且数量品种在不断增加。在我国，1990年上海信谊药厂研制的双歧三联活菌胶囊（培菲康）为我国的第一个微生态调节剂。微生态调节剂可以分为益生菌、益生元和合生元3类。益生元是促进益生菌生长的物质；合生元是益生菌和益生元同时存在的制剂，或再加入维生素、微量元素等，既可发挥益生菌的生理性细菌活性，又可选择性地增加这种菌的数量，使益生作用更显著持久。
一、药理作用
1.调整微生态失调
双歧杆菌和乳酸杆菌制剂口服后在肠内繁殖，产生大量乳酸和醋酸，促进肠蠕动，改善排便；同时对外袭菌有抑制作用，可消除肠道感染或腹泻。其可产生大量挥发性脂肪酸，对需氧菌的过度繁殖有抑制作用；乳酸杆菌和双歧杆菌均可抑制肠道腐败菌和产生尿素酸的细菌，减少内毒素和尿素酶的含量，降低血氨，从而治疗肝性脑病。使用双歧杆菌和乳酸杆菌，对老年病的防治有益。
2.生物拮抗
微生态调节剂中的活菌可以成为微群落中的一员，对非自然的微生物发生拮抗作用。如乳酸杆菌可黏附于肠道细胞上起占位性竞争作用，防止致病菌的定居。同时还争夺营养，其代谢产物（脂肪酸）产生抗生素和细菌素的作用。肠道菌群对痢疾杆菌的拮抗能力按顺序为大肠埃希菌、脆弱类杆菌、粪链球菌及分枝杆菌；此外，大肠埃希菌对鼠伤寒沙门菌也有拮抗作用。
3.代谢作用
微生态调节剂的代谢产物如乳酸、醋酸及其他有机酸等改善生化和物理环境，从而有利于保持生态平衡。乳酸杆菌可产生天然抗生素、嗜酸菌素、乳糖菌素；链球菌可产生乳酸链球菌肽，生成过氧化氢，起杀菌作用。
4.抗肿瘤作用
含双歧杆菌、干酪乳杆菌的微生态调节剂可通过抑制将前致癌物转化为活性致癌物的细菌生长，并激活机体巨噬细胞的吞噬活性，产生TNF-α、IFN-γ、NO等细胞因子，直接抑制肿瘤细胞生长，或使结肠癌的有关酶（硝基还原酶、β-葡糖苷酶）活性降低；或与活性致癌物（黄曲霉毒素B1、亚硝酸铵等）结合，从而抑制其吸收等方式抑制肿瘤发生。酸化肠道，促进肠蠕动，缩短致癌物质与肠黏膜上皮的接触时间，有利于致癌物质的排泄。同时还可调节手术、化疗和过敏性疾病引起的菌群失调，防治由此产生的免疫功能低下、二重感染等。
二、药动学
微生态调节剂主要活菌制剂，目前尚无药动学参数。
三、临床应用
微生态调节剂主要用于肠道菌群失调引起的腹泻、腹胀等，也用于慢性腹泻和轻、中型急性腹泻，以调节肠道功能；缓解便秘、幽门螺杆菌相关性胃炎、抗生素相关性腹泻、炎性肠病；还可作为肝硬化，急、慢性肝炎及肿瘤化疗和肠道菌群失调所致的内毒素血症等的辅助用药。《中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识（2016年版）》推荐对由肠道菌群组成改变、细菌代谢活性变化或菌群在局部分布变化而引起的肠道菌群失衡患者可以使用微生态调节剂。患者需符合以下标准：
（1）病史中具有能引起肠道微生态失衡的原发性疾病。
（2）有肠道微生态失衡的临床表现，如腹泻、腹胀、腹痛、腹部不适等症状。
（3）有肠道微生态失衡的实验室依据：①粪便镜检球菌与杆菌比值，成人参考值为1：3。但正常参考值各家报道不一，有建议采用康白标准（3：7）。②粪便菌群涂片或培养中非正常细菌明显增多，甚至占绝对优势。③李兰娟院士实验室用B/E值，粪便定量PCR检测双歧杆菌与肠杆菌DNA拷贝数的对数比值（B/E值） <1。④粪便细菌指纹图谱等新技术检测，明确肠道微生态改变。
四、给药方案
微生态调节剂通过扶植正常菌群，排除致病菌和条件致病菌侵袭，发挥生物拮抗作用。抗菌药或吸附剂对此类药物药效的影响较大，应注意间隔服用。各类药物的具体给药方案详见表2-47。
表2-47 常用微生态调节剂的给药方案
五、不良反应
微生态调节剂的耐受性相对较好，不良反应较少。大部分微生态调节剂的不良反应尚不明确，仅部分药物偶有过敏及便秘等反应。如过量服用地衣芽孢杆菌活菌可导致便秘。枯草杆菌二联活菌的不良反应偶见心悸、头痛、头晕、恶心。服药期间应停用其他抗菌药。
六、相互作用
微生态调节剂与抗菌药合用时可减低其疗效，故不应同服，必要时可间隔3小时服用。另外，铋剂、鞣酸、药用炭、酊剂等能抑制、吸附活菌，不能合用。本类药物需要置于-4℃的冰箱内，不要用热开水服用。如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。对本类药物过敏者禁用，过敏体质者慎用。若药物的性状发生改变时禁止使用。