七、生物标志物与HF管理及预后

2017年AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南建议将生物标志物检测纳入心衰的治疗（表3）。指南更新也考虑了更多新的生物标记物，如肌钙蛋白、可溶性ST2和半乳糖蛋白-3，在HF的临床实践管理中的作用。此外，2017年AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南在预后判断及危险分层方面主要有4条推荐意见：①推荐BNP或NT-proBNP作为慢性心衰预后或疾病严重性评估的指标（Ⅰ，A）；②推荐测定住院时的基线BNP和/或心脏肌钙蛋白水平，这对评估急性失代偿性心衰患者预后有益（Ⅰ，A）；③推荐测定出院前的BNP水平，这可能对评估心衰患者出院后的预后有益（Ⅱa，B-NR）；④其他临床相关指标，如心肌损伤或纤维化生物标志物，可以考虑用于慢性心衰患者辅助危险分层（Ⅱa，B-NR）。

表3　2017 ACC/AHA/HFSA临床实践指南建议在HF的管理中使用生物标志物

（一）慢性心衰

根据纽约心脏协会（NYHA）的评估，BNP或NT-proBNP水平升高与心衰疾病严重程度平行，充盈压力升高或血流动力学恶化，提示慢性心衰的临床预后不佳，死亡风险升高。进一步的数据表明，BNP每增高100pg/ml与死亡相对风险增高35%。在缬沙坦心衰试验（Val-HeFT试验）入选4 053例没有明显心肌缺血或梗死证据的稳定的慢性心衰患者中，检测的cTnI水平可预测患者2年内死亡风险和首次心衰住院情况。与钠尿肽等其他生物标志物相比，sST2的优势在于其浓度不受年龄、肾功能或体重指数的影响。研究表明，血清ST2基线水平没有提高区分患者是否预后不良的能力，但它的确增加了预测1年预后的敏感性。此外，sST2水平从基线到12个月的增长与后来预后不良增加的风险相关，提示重复测量sST2对监测患者有利。此外，慢性未住院心衰患者中，galectin-3浓度升高与患者死亡率有一定的关系。

（二）急性心衰

1.利钠肽

入院时或出院时测定BNP和NT-proBNP可以帮助判断患者后期事件的风险水平。在一项对325名呼吸困难的急症患者的研究中，基线BNP水平＞480pg/ml的患者在6个月内发生HF事件的概率为51%，而BNP＜230pg/ml的患者发生HF的概率为2.5%。入院时患者BNP升高也与发病率增加有关，BNP≥840ng/ml的患者更有可能需要机械通气、入住重症监护病房和更长的住院时间。此外，NT-proBNP的基线值可强有力地预测预后。在一项PRIDE研究中，Januzzi等发现NT-proBNP初始浓度＞986pg/ml是急性心衰患者1年死亡率的最强预测因子。HF患者住院期间BNP和NT-proBNP的水平随着治疗而改善。研究发现，出院前的BNP值是比住院期间的基线值或百分比变化更强有力预测预后的标志物。出院前的NT-proBNP值也比入院时的NTproBNP水平与预后的相关性更强。

2.肌钙蛋白

测定肌钙蛋白浓度可以在其他临床标志物和体格检查结果基础上增加更多的预后信息，因此应该作为早期风险评估的一部分，包含在急性心衰的初步评估之内。心肌cTnI和cTnT浓度升高均与不良预后相关，并与血流动力学受损、左室收缩功能逐渐衰退和生存率降低相关。急性心衰患者肌钙蛋白浓度升高也与发病率增加相关，且肌钙蛋白水平检测异常的患者需要更长的住院时间和更多的医疗资源。同样地，肌钙蛋白水平阴性可以帮助鉴别低风险患者。在连续测量方面，住院期间的任何时候肌钙蛋白升高都会显著增加死亡风险。

3.sST2

sST2水平与NYHA分级、左室射血分数，肌酐清除率，BNP、NT-proBNP和CRP有关。然而，与利钠肽不同的是，sST2与年龄、心衰的早期诊断、体重指数、缺血性心衰类型或房颤无关。sST2相对独立于普通并发症的特点代表了sST2比常用钠尿肽在预测方面的潜在优势。伴随sST2浓度升高的急性心衰患者死亡风险增加。sST2浓度可预测在发病后几个月到1年内的死亡率。Januzz等在对593名急诊呼吸困难患者的研究中发现，尽管sST2在预测呼吸困难的诊断方面不如NT-proBNP有效，但与其他原因引起的呼吸困难相比，在HF患者中sST2浓度升高，且sST2浓度升高与1年死亡率增加有关。

4.其他生物标志物

出院时高水平galectin-3也能预测后期事件，且荟萃分析显示，galectin-3能独立预测早期心衰再住院率，可用于选择非传统危险因素的高危患者。此外，CRP和其他炎性标志物、内皮素、MR-proADM和肽素也与急性心衰之后的临床预后独立相关。有研究证实，多种心衰标志物联合检测可以改善危险分层。

（三）HFpEF

一些大型的、回顾性的、基于社区的研究报道了HFpEF和HFrEF患者的结果相似。但在一项覆盖40 000多例患者的荟萃分析显示，尽管HFpEF患者发病率和死亡率高，但HFpEF 患者的死亡率比HFrEF患者死亡率约低1/3。因此，能够预测这些患者的预后是很重要的，一些生物标记物已经在HFpEF患者中检测了这种相关性，并被发现对预测HFpEF的预后是有用的。

1.利钠肽

研究表明，利钠肽与HFrEF患者的死亡率和发病率独立相关，但对HFpEF患者的预后价值的研究相对少。纳入3 480例HFpEF患者的I-Preserve研究（厄贝沙坦用于HFpEF）的回顾性分析是最大规模的研究，其结果显示，NT-proBNP水平在HFpEF中升高，但升高程度较HFrEF低。然而NT-proBNP提供的预后信息在两种类型HF中相似。NTproBNP的升高与心血管死亡或心衰住院的风险增加相关，下降与风险降低的趋势相关，这表明NT-proBNP可能是监测HF患者预后的有用标志物。

2.炎症和免疫信号的标志物

生物标志物如galectin-3和sST2可能反映免疫激活和后期心肌重构，包括纤维化的程度。sST2在HFpEF中升高，与舒张功能障碍、心肌僵硬、纤维化和代偿失调相关。在HFpEF患者中，sST2分值＞32ng/ml预测预后不良。