第八章 分子影像药物研究及进展
分子影像是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平变化，对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学。自1999年美国哈佛大学Weissleder教授首次提出分子影像概念以来，该学科一直受到生命科学界的广泛关注，其基础研究和临床应用均快速发展，使医学影像学从宏观的解剖影像时代进入微观的分子影像时代。这种从非特异性的物理学成像到相对特异性的分子成像的转变是现代分子生物学与先进的影像学技术相互融合的结晶，是当今影像技术发展的主要趋势。
以单光子断层扫描（SPECT）和正电子断层扫描（PET）为代表的核医学显像技术是目前临床应用较成熟的分子影像技术，它克服了现有分子生物学技术脱离活体内环境、体内调控及组织间相互作用的局限，可以从体外无创、定量、动态地观察人体内的生理、生化变化，实现了分子生物学和分子医学的活体化检测。与X线、CT、超声、MRI相比，SPECT和PET能提供更多的生理和病理方面的功能信息，为临床诊断、治疗和预后检测等提供了有力的科学手段。
灵敏、特异的分子影像探针是进行分子影像学研究的先决条件。理想的分子影像探针需具备以下基本条件：①与靶标具有高度亲和力；②在靶组织中特异性摄取和滞留；③在活体内保持相对稳定，且从非靶组织中快速清除；④具有一定的毛细血管通透性，同时不会引起机体明显的免疫排斥反应。
核素分子影像探针，主要是应用发射正电子（18F、11C、68Ga、64Cu等）或单光子（99mTc、123/131I、111In等）的放射性核素标记受体的配体、代谢底物、酶的底物、单克隆抗体、反义寡核苷酸、多肽和其他一些生物活性的小分子，以灵敏显示细胞或其他活体系统的靶分子表达水平。核素分子影像探针按用途分类可以分为脑显像剂、心肌显像剂、骨显像剂、肝胆显像剂、肾显像剂、肿瘤多肽类显像剂、炎症显像剂等。本章主要对国内外新近研制的核素分子影像探针进行报道。
第一节 脑 显 像 剂
从20世纪80年代以来，随着科技的发展，特别是信息技术的发展，生命科学研究在深度和广度都得到迅猛发展，脑科学研究也取得丰硕成果。在脑科学的研究中，核医学脑显像占有非常重要的地位。脑显像剂可分为脑灌注显像剂及脑受体显像剂（表8-1）。
表8-1 主要脑显像剂
新近研究具有临床应用前景的脑显像剂包括多巴胺转运蛋白显像剂（99mTc-TRODAT-1、18F-FECNT）、多巴胺D2受体显像剂（123/131I-Epidepride、18F-fallypride）、斑块显像剂（Florbetapir）等。
（一）99mTc-TRODAT-1
中枢神经系统多巴胺转运蛋白（DAT）是位于多巴胺能（DA）神经元突出前膜的糖蛋白分子，其密度、分布和功能状态的改变与多巴胺能神经元的病理变化密切相关。TRODAT-1是可卡因类似物。1997年Kung等成功地用99mTc标记的DAT显像剂99mTc-TRODAT-1获得活体人脑DAT断层显像，这是放射性核素脑受体显像历史上一个新的里程碑。尾静脉注射后60分钟，大鼠纹状体与小脑的摄取比为2.8。
江苏省原子医学研究所方平和陈正平等于2000年成功制备了99mTc-TRODAT-1并完成了药盒化生产便于临床应用。药盒和注射液在pH值、外观、标记率、放化纯、生物学指标等方面均符合临床应用要求。国内大多数核医学科使用的99mTc- TRODAT-1是在自己的放射性药房内用生理盐水洗脱99mTc发生器得到高锝［99mTc］酸钠后，按其放射性浓度取2～3ml，加入到TRODAT-1冻干药盒中，充分振摇，混匀，然后在沸水浴上加热30分钟，冷却至室温。放化纯均大于90%。
目前，该显像剂已完成Ⅱ期临床研究。本品经静脉注射后，能透过无损的血脑屏障，与多巴胺能神经元突触前膜的多巴胺转运蛋白（DAT）高亲和性、高特异性地可逆结合。给药后2～4小时，脑内DAT分布密集的纹状体区域放射性摄取高于其他脑区，从而得以显影。正常人双侧纹状体呈清晰的对称性显影，某些神经系统疾病表现为DAT功能的下调，如帕金森病患者行99mTc-TRODAT-1显像时，纹状体区域出现放射性降低或缺损区，以壳核部的放射性降低最为明显，这种降低通常呈不对称性，据此可用来鉴别帕金森病（PD）。研究显示，这种放射性降低出现在帕金森病发生临床症状之前，因此也可以为帕金森病的早期诊断提供信息。此外，99mTc-TRODAT-1显像还可用于其他与多巴胺（DA）能系统有关的疾病如抽动秽语综合征、药物成瘾等的研究，提供DAT的变化信息，从而评价DA系统功能。
（二）18F-FECNT
在已报道的用于PET和SPECT的DAT显像剂中，18F-N-（2-氟乙基）-2β-甲酯基-3β-（4-氯苯基）去甲基托烷（FECNT）同时具备几个优良特性：①对DAT有较高的亲和性与选择性；②合适的人体内药物动力学性质及较高的靶/非靶比值；③作为一种18F标记的正电子药物，其结合PET技术较SPECT有更高的分辨率与定量性能；④相对于11C等短半衰期核素，18F具有合适的半衰期（110分钟），有利于药物在达体内结合平衡态时进行显像分析，还有利于药物的制备和运输。小鼠micro-PET显像表明18F-FECNT能透过无损的血脑屏障浓聚于纹状体，对DAT具有高亲和性和特异性，是一种有临床应用潜力的DAT显像剂。
正常人注射18F-FECNT 90分钟后，尾状核和壳与小脑的平均摄取比值分别为9.0 ± 1.2和7.8 ± 0.7，早期PD患者左、右尾状核与小脑的平均摄取比值分别为 5.3 ± 1.1、5.9 ± 0.7；左、右壳与小脑的平均摄取比值分别为2.8 ± 0.1和3.0 ± 0.6。晚期PD患者左、右尾状核与小脑的平均摄取比值分别为3.7 ± 0.4 和 3.9 ± 0.0；左、右壳与小脑的平均摄取比值分别为 1.8 ± 0.1和 1.8 ± 0.6。提示 18F-FECNT可鉴别症状前PD。
PD模型猴显像及尸检表明，中脑和纹状体18F-FECNT结合值与黑质多巴胺能神经元、纹状体DAT等免疫活性紧密相关。提示18F-FECNT是高度敏感性PET显像剂，可量化与PD相关的纹状体多巴胺的去神经支配和中脑多巴胺能细胞的丧失程度。
（三）123/131I-Epidepride
苯甲酰胺类化合物与多巴胺D2受体亲和力高、选择性强。SPECT类苯甲酰胺类多巴胺D2受体显像剂通常为碘标记的化合物，如123I-Epidepride、123I-IBZM和123I-Iodopride等。其中123I-Epidepride不仅与D2受体有很好的亲和力（Kd = 24pM），且亲脂性也相对较低（LogKw = 2.05），大鼠和灵长类动物纹状体/小脑比值分别高达234和23。123I-Epidepride是目前为止与D2受体亲和力最高的配基，故而是一种较好的多巴胺D2受体SPECT显像剂。2010年，欧盟指导原则中123I-Epidepride的适应证包括：帕金森综合征的区分诊断、亨廷顿病的诊断、脑垂体瘤的诊断以及确定使用安定剂治疗中D2受体的阻断程度等。
目前国内无123I供应，且123I半衰期短（t1/2 =13.2小时），无法从国外进口。由于国内131I价廉易得，且可用于SPECT显像，江苏省原子医学研究所杨敏等研制了131I-Epidepride注射液及其配套药盒。药盒使用方便，制备过程约20分钟，所得131I-Epidepride注射液放化纯均达95%以上。131I-Epidepride与123I-Epidepride体内药代动力学性质相同。大鼠尾静脉注射131I-Epidepride后320分钟时，纹状体与小脑摄取比值高达237。
38例PD患者和12例健康志愿者131I-Epidepride显像表明，纹状体高度特异性摄取131I-Epidepride，而大脑皮质和小脑摄取131I-Epidepride很低，可取得高质量的纹状体图像，用于评估D2受体水平。PD患者多巴胺神经元突触后膜D2上调，在偏侧PD中以病变对侧壳核尤为显著，有望为PD患者选择多巴胺受体激动剂治疗提供影像学依据，并有望早期判断疗效。
（四）18F-Fallypride
18F-Fallypride是一种新型多巴胺D2受体PET显像剂。18F-Fallypride与多巴胺D2受体的亲和力高于11C-Raclopride和11C-FLB457。与123I-Epidepride相比18F-Fallypride不仅在脑区快速达到稳定的平衡状态，便于定量测定多巴胺D2受体结合值，而且探测敏感性、分辨率和获得的图像质量更高。18F-Fallypride是定量测量抗精神分裂症药物对纹状体和纹状体外多巴胺D2受体占据的理想示踪剂。
江苏省原子医学研究所杨敏等完成了18F-Fallypride标记前体的国产化制备。采用国产氟标记多功能模块可便捷对标记前体进行自动标记。该过程无需制备型的HPLC柱分离纯化，产品放化纯＞ 95%，可直接供静脉注射且合成时间缩短了20分钟，合成效率高且稳定。小鼠micro-PET显示，注射18F-Fallypride后，脑内纹状体区域摄取最高，且双侧放射性浓聚对称，清除较慢。提示18F-Fallypride适于国内多巴胺D2受体显像研究。
（五）Florbetapir
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种与年龄相关的，不可逆的脑部退行性疾病，约占全部痴呆的2/3。临床上主要表现为进行性记忆障碍、行为和个性改变、认知功能损害等。尽管AD的病因尚不明确，越来越多的证据表明β-淀粉样肽（Aβ）在AD发病中发挥着重要作用。目前AD的病理学诊断标准为尸检脑Aβ的沉积。因此，Aβ斑块是鉴别诊断AD的生物标志物。体内SPECT或PET检测脑中Aβ斑块可以改善诊断并有利于AD治疗药物的开发。过去20年，针对AD斑块的显像剂研究发展很快，种类也不断更新。
2012年美国食品药品监督管理局（FDA）批准礼来公司研制的Florbetapir（18F-AV-45）用于AD成人和其他认知下降患者β-淀粉样神经斑块的显像。对16名AD患者和16名健康对照者进行的多中心Florbetapir脑显像表明，AD患者脑内皮质尤其Aβ斑块沉积处放射性浓聚远高于健康对照组。注射30分钟后，AD患者皮质与小脑标准化摄取值比值（SUVR）持续增加，并在50分钟时达到峰值。PET动态扫描归一化所得皮质区容积分布比值（DVR）与SUVR值显著相关且显著高于健康对照组，而白质区和小脑处SUVR两组无显著差异。提示Florbetapir PET可鉴别AD和健康志愿者，且使用安全。
第二节 心肌显像剂
放射性核素显像在冠心病诊断、冠状动脉病变程度和范围评价、心肌活力判读、预后判断以及疗效评估中的价值已得到公认。美国心肌灌注显像病例数约为800万例。在我国，心脏放射性核素显像亦在临床应用30多年，并发挥着越来越重要的作用。常用心脏显像剂如表8-2所示。
表8-2 常用心脏显像剂
（一）SPECT心肌显像剂
SPECT心肌灌注显像是诊断和评价冠状动脉疾病以及评价已知冠脉狭窄损伤生理学意义的重要方法。由于99mTc的物理性能优于201Tl，因此99mTc标记的心肌灌注显像剂已成为心肌灌注显像剂的主体。
99mTc-甲氧基异丁基异腈（MIBI）有心肌摄取较高，在心肌内滞留时间较长的优点，但其生物分布不理想，肝摄取高，清除慢，不仅造成显像时间延迟，而且影响心尖及左室下壁的良好显示。为了获取更佳的显像图，人们研制了多种新型心肌显像剂。
1.锝［99mTc］替曲膦
锝［99mTc］替曲膦的同类药品99mTc-tetrofosmin（P53，商品名Myoview）由英国Amersham公司首先商品化并已列入美国药典，其心肌摄取、滞留和血流动力学与99mTc-MIBI相似，而从肝和肺清除比99mTc-MIBI更快。且99mTc-tetrofosmin的标记不需加热。减少了其他同类药物标记时需要沸水加温的程序，为诊断急性心肌梗死提供了可能。
江苏省原子医学研究研发的心肌灌注显像剂锝［99mTc］替曲膦与99mTc-tetrofosmin的化学结构相同，系同类药品（不需加热标记）。复旦大学附属中山医院陈绍亮等对国产锝［99mTc］替曲膦注射液一步法新药盒用于心肌灌注显像的效果及安全性进行了临床研究。采用随机、双盲、平行、对照设计，以习用的心肌灌注显像剂99mTc-MIBI为对照药物，进行双嘧达莫负荷和静息心肌显像。100例病例入组锝［99mTc］替曲膦心肌显像（实验组），108例入组99mTc-MIBI对照组。受试病例所患疾病的组成包括心肌梗死、冠心病、原发性高血压、其他心脏病和胸闷待查等，2组病例疾病组成基本一致。静脉注射锝［99mTc］替曲膦后30分钟时采集的心肌图显像时，左心室各壁显示清晰，质量良好，能有效显示受损冠状动脉，特别有利于采用一日法判断心肌缺血或心肌梗死。试验组100例患者注药后30分钟均获得合格的心肌显像图并足以提供判断依据，心肌影像质量良好。与对照组相比，心肌影像质量没有明显差异。心肌与肝放射性摄取差异锝［99mTc］替曲膦明显大于99mTc-MIBI。肝放射性干扰心肌下壁影像的状况，在实验组也得到明显改善。研究表明，国产锝［99mTc］替曲膦注射液冻干品药盒使用安全，标记简便，制剂稳定，可获得质量优良的心肌显像图。
2.［99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］+
［99mTc≡N］2+核三重键具有很好的化学稳定性和特殊的生物学分布性质，CIS Bio International制备了一类含有［99mTc≡N］2+核的中性心肌灌注显像剂99mTc-N-NOEt，该显像剂在心肌中滞留时间长，且具有和201Tl类似的“再分布”特性，但缺点是肝内摄取高，排泄慢，从而限制了其临床应用。近来，已研制出一系列含有［99mTc≡N］2+核的单价阳离子混配配合物，其统一表达式为［99mTc（N）（PNP）-（L）］+。其中以［99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］+的生物分布最佳。
［99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］+是一类含［99mTc≡N］2+核的单价阳离子、脂溶性混配配合物。研究显示，其化学结构呈四方锥形，以［99mTc≡N］2+核为中心，2种不同的二齿螯合物PNP5和DBODC分别通过磷原子和硫原子结合于同一个［99mTc≡N］2+核上，从而形成特有的不对称结构。由于结构中杂原子的介入，从而改变了非靶组织的摄取功能。
张万春等采用药盒法自主合成了［99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］+，并进行了临床前动物药力实验。猪血药物代谢动力学结果表明，［99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］+的分布半衰期短，消除半衰期也较短，这表明心肌摄取早，血液清除迅速，有利于临床注药后早期完成显像。
猪体内生物分布研究显示，［99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］+静脉注射后心肌摄取迅速，摄取高且滞留时间长，180分钟内稳定地保持在较高水平，这可保证有足够时间进行心肌显像。从猪平面显像看，注射后5～180分钟内心肌均可清晰显影，但在30～150分钟时心肌显像最佳，180分钟时心肌显像开始减淡。肺摄取值低，而且清除迅速，有利于提高心/肺放射性比值。至注射后30分钟，肺内放射性已接近本底；肝开始时摄取较高，但迅速排泄至胆、肠系统，所以肝内放射性清除较快，心/肝比值在注射后30分钟时已高于1，注药后180分钟内，［99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］+的心/肝放射性比值明显高于99mTc-MIBI，避免了肝内放射性对左室左下壁显像的干扰。因此，［99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］+心肌灌注显像可不需服脂餐促进肝胆排泄，缩短了给药后的显像时间，运动负荷和静息显像可在同天进行。
（二）PET心肌显像剂
除SPECT心肌灌注显像外，PET心肌灌注显像剂也是研究热点。PET心肌血流灌注显像在诊断冠心病方面具有无创性、高敏感性和高特异性等特点，与冠脉造影比较，其敏感性和特异性皆介于95%～98%之间，优于SPECT心肌灌注显像。传统PET心肌灌注显像剂如13NH3，H215O须通过加速器生产，且半衰期仅为2～10分钟，临床使用受到限制。82Rb虽可通过发生器产生，但半衰期短（t1/2 = 1.2分钟），价格昂贵，且不适于运动负荷显像等缺陷限制了其的推广应用。
18F具有接近100%的正电子效率，合适的物理半衰期（t1/2 = 109.7分钟）等特点，是理想的PET心肌显像核素。BMS747158是新型18F标记的PET心肌灌注显像剂。它是哒螨灵（pyridaben）类似物，与线粒体复合物Ⅰ高度亲和。心肌细胞内容积的20%～30%由线粒体构成，靶向线粒体蛋白的分子靶密度较高并选择性地滞留在心肌。临床前研究表明，与201Tl和［99mTc］替曲膦相比，高流速下，BMS747158首过心肌摄取部分较高。因此，BMS747158可提供高清晰度和高质量的稳定态心肌PET显像图。18F的半衰期长于13NH3，H215O，82Rb等正电子核素，便于BMS747158配送，这有助于临床广泛应用。
13名健康志愿者参与的Ⅰ期临床试验表明，心对示踪剂的摄取较高（3%ID）且长时间滞留达5小时。注射后10～30分钟，肝摄取达峰值，2小时后快速清除。辐照剂量计算表明，肾是标的器官，平均剂量值为0.066mSv/MBq，其次为心，平均剂量值为0.048mSv/MBq。BMS747158人体内有效吸收剂量为0.019mSv/MBq，与18F-FDG吸收剂量接近。该示踪剂使用安全，试验过程中未见药物副作用发生。研究提示BMS747158适用于临床心肌灌注PET显像。
第三节 骨 显 像 剂
放射性核素显像对于骨骼和关节疾病的评价是核医学的优势项目之一。尤其是骨显像可以从体外获得骨骼形态、血供和代谢情况，估计骨骼病变部位与范围。骨显像的突出特点是不仅能显示骨骼的形态学改变，而且能反映各个局部骨骼的血液供应和代谢情况。由于血液、代谢和功能改变是疾病的早期表现，出现在形态结构发生改变之前，因而骨显像对探测骨骼病理改变的敏感性非常高，在诊断各种骨疾患上较X线检查更为敏感，被广泛用于骨的良恶性疾病和非肿瘤性骨疾患的早期诊断和疗效观察。
骨显像是评价骨质代谢活性的常用方法。骨组织由无机盐、有机物及水组成，而构成无机盐的主要成分是羟基磷灰石晶体，占成人骨干重的2/3。锝［99mTc］亚甲基二磷酸盐（99mTc-methylenediphosphonate，99mTc-MDP）是目前公认的较理想的骨显像剂。通过化学吸附结合于骨骼的无机成分中的羟基磷灰石结晶表面，因此骨内未成熟的胶原也对99mTc-MDP有较高的亲和力。
与 99mTc-MDP相比，99mTc-1-羟基 -2-（1-甲基咪唑-2-基）-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸（99mTc-HMIBP）是分子中含有咪唑环的双膦酸标记物。由于咪唑环有高亲骨性和唑来膦酸在治疗骨痛方面有较好的疗效，药物研发者一直试图从含有咪唑基团类的双膦酸中寻找具有临床诊断价值的放射性药物，以期发现集放射性骨显像和骨痛治疗于一体的新型放射性药物。鉴于咪唑环的亲骨作用，唑来膦酸的衍生物2-（2-甲基咪唑-1-基）-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸（MIDP）曾被99mTc标记过，并用于骨显像。99mTc-MIDP在静脉注射后3小时虽可以得到较清晰的图像，但与99mTc-亚甲基二磷酸盐（MDP）相比还有一定差距。因此，江苏省原子医学研究所罗世能等进一步设计制备了99mTc标记的99mTc-1-羟基-2-（1-甲基咪唑-2-基）乙烷-1，1-二膦酸（HMIBP），并与99mTc-MDP骨显像进行了比较。
研究结果显示，HMIBP冻干药盒制备简便，具有良好的稳定性。其99mTc标记物制备方便，标记率和放化纯高；在正辛醇/水相中的P值偏低，脂溶性较差。小鼠血药药物代谢动力学符合二室模型，T1/2为9.61分钟，表明其注入体内放射性药物消除速度较慢，这不但保证靶器官有足够的摄取时间，且经过约1.5小时后体内放射性降低50%，降低了本底，提高了靶/非靶比值，有利于靶组织的清晰显像；总表观分布溶剂为220.28ml，表明其在靶组织中聚集较多。急性毒性试验表明，99mTc-HMIBP安全性较好。
兔动态骨显像的生物学分布显示，99mTc-HMIBP的骨/肝和骨/肾放射性比值都高于99mTc-MDP，特别是骨/肝放射性比值较高，表明99mTc-HMIBP更有利于临床显像。2种标记物质量相当，表明99mTc-HMIBP是一种较具开发价值的新型骨显像剂。
第四节 肝胆显像剂
消化系统包含人类最大的实质脏器，最大的内分泌腺，血流丰富、代谢活跃。因此，通过观测整体和局部的功能、代谢、形态变化，对消化系统各脏器、组织的生理功能和发病机制的研究、疾病的诊断等具有重要意义。核素显像充分利用无创方法进行平面和断层显像、动态和实时显像、示踪剂参与器官和组织的代谢或经其迅速摄取和排泄等独特的优点，通过定性、定位和定量评价，可为消化系统生理和病理生理的基础和临床研究提供有力手段。
肝胆类疾病是威胁人类生存的主要疾病，采用99mTc-亚胺二乙酸盐衍生物进行肝胆显像已成为诊断肝胆疾病的重要检查方法之一。锝［99mTc］依替菲宁［即（2，6-二乙基乙酰苯胺基）亚氨二乙酸，99mTc-etifenin，简称99mTc-EHIDA］是目前国家批准的唯一的肝胆系统显像剂。本品经静脉注射后，迅速被肝脏实质细胞所摄取并随胆汁排泌入胆道系统，故可用于肝胆系统显像，对肝外胆管阻塞、胆囊炎、胆管炎、胆管闭锁、胆管囊肿及胆系手术后的观察有较大诊断价值。但其价格较贵，应用受限。
江苏省原子医学研究所对99mTc标记配套药盒注射用亚锡依替菲宁的制备进行了改进。中间体氯乙酰（2，6-二乙基）苯胺的合成以2，6-二乙基苯胺为原料，使其与氯乙酰进行酰化反应后得到。文献报道反应温度为常温，改进后的温度升至100℃，反应收率提高。纯化时直接旋转蒸干、过滤，经pH调节后，水重结晶，简化了操作，便于生产。依替菲宁的总收率达到34%，高于原工艺收率（16%）。经过冷冻干燥，得到无菌、无热原的注射用亚锡依替菲宁。
取新鲜淋洗的99mTcO4-注射液（1 480MBq）加入制成的注射用亚锡依替菲宁中，充分振荡，室温静置，得到99mTc-EHIDA，TLC检测表明放化纯＞ 96%，达到临床应用要求。国内36 000例肝胆疾病患者（先天性胆道闭锁、婴儿肝炎综合征、肝内外胆道梗阻、胆系术后狭窄等）肝胆图像清晰，表明99mTc-EHIDA可应用于肝胆疾病的诊断。研究提示改进后的注射用亚锡依替菲宁制备方法合理可行，满足临床显像要求。
第五节 肾 显 像 剂
肾动态显像是泌尿系统临床上常用的检测项目，用于了解分侧肾的肾血流灌注、分肾功能和上尿路的通畅与否。其优点是不必作输尿管插管而能反映分肾功能，对肾小球肾炎、肾结核和肾病综合征等病变的诊断，肾功能受损程度的确定，以及对病程分期，指导及观察疗效均有帮助。因此，性能良好的肾功能显像剂是获得优质肾影像的关键。
邻碘［131I］马尿酸（131I-OIH）经过肾脏一次，可几乎全部被肾脏清除，是测定肾血流量的“金标准”。131I-OIH虽然药代动力学性能良好，但也存在着显像图像欠佳（131I单光子散射）以及肾和甲状腺的辐照剂量较高等不足。
99mTc是目前临床上使用最广的诊断核素之一。由于它优良的核性质、丰富的配位化学和方便的制备方法，锝标记的肾显像剂得到了极大的关注。99mTc-苯甲酰硫乙甘肽（99mTc-MAG3）显像图质量优于131I-OIH，且清除率为后者的40%～60%。但少量99mTc-MAG3会经肠道排泄，且当患者肾功能降低时，流入肠道的部分会增加，从而使肠上的放射性活度易被误认为肾的放射性活度。
与99mTc-MAG3相比，99mTc标记的双半胱氨酸（99mTc-EC）有更高的清除率，其清除率与131I-OIH的比率为0.71。99mTc-EC为分泌型肾动态显像剂，100%由肾小管分泌。由于其能迅速被肾吸收、聚集和排泄，可通过显像仪器获得肾灌注、浓聚、排出显像剂的连续动态显像，从而了解肾功能、形态、尿路通常和血供情况。目前，该显像剂已完成国产化，保证了各临床单位的常规使用。多中心试验表明，328例患者应用江苏省原子医学研究所国产化的99mTc-EC行肾动态显像的成功率达到100%，图像清晰，且所有病例未发现不良事件。证实该显像剂安全、可靠、有效。
目前，常用锝放射性药物主要是基于Tc（V）=O核的螯合物。由于这类Tc核需要在药物母体中引入大的螯合基团，以便螯合Tc（V）= O核，所以这类配体庞大的体积往往会降低药物的生物活性。发展新的体积更小的Tc核如羰基锝［99mTc（CO）3］类化合物就是其中的一种。这类新的Tc核可通过相应制备简单，易于取代，可以采用相对较小的配体络合，配合物尺寸小，稳定性好。近来，99mTc（CO）3类肾显像剂也是研究热点。
第一种 99mTc（CO）3类肾显像剂是 99mTc（CO）3硫化双（2-氨基丙酸）配合物。尽管该示踪剂清除率和肾排泄率仍低于131I-OIH，但健康志愿者试验证明其具有良好的肾显像剂潜力。在此基础上，Taylor AT等选择99mTc（CO）3次氮基三乙酸［99mTc（CO）3（NTA）］进行进一步研究。99mTc（CO）3（NTA）在生理pH值下呈双负电荷阴离子且其悬空的羧酸基团有利于肾小管转运。最初SD大鼠研究表明99mTc（CO）3（NTA）体内稳定且药代动力学特性等价或优于131I-OIH。志愿者显像表明99mTc（CO）3（NTA）显像图像良好，且肾探测图参数与131I-OIH相似。两种示踪剂血浆清除率无显著差异（475ml/min ± 105ml/min vs 472ml/min ±108ml/min）。99mTc（CO）3（NTA）的血浆蛋白结合率和红细胞摄取率分别为43% ± 5%和9% ± 6%，显著低于131I-OIH血浆蛋白结合率（75% ± 3%）和红细胞摄取率（17% ± 5%）。99mTc（CO）3在体内快速代谢，注射30分钟和3小时，99mTc（CO）3（NTA）和131I-OIH尿中放射性活度无显著差异，分别为69% ± 9% vs 69% ± 11% 和 91% ± 4% vs 91% ± 6%。研究提示99mTc（CO）3可能是良好的99mTc肾小管显像剂，适于有效肾血浆流量（ERPF）测定。
第六节 炎症显像剂
及早地鉴别和定位感染及炎症病灶是临床上治疗患有或可疑患有感染和炎症患者关键的一步。CT、MRI及超声技术虽然可以完成这类任务，但这些手段依赖解剖学的改变。在炎症的早期阶段，炎症部位尚未发生实质性的解剖学变化，这些技术便不适用，即便在较晚期，也只能提供局部信息。SPECT或PET不仅可以定位感染和炎症病灶，还可以测定炎症病灶的数目，由于该方法是根据组织的功能性改变进行工作，因此在炎症的早期就可以准确地显像。
炎症是机体对损伤的反应，损伤包括缺血、肿瘤、还有微生物入侵。而细菌性感染一般指微生物入侵，非细菌性感染是由于各种刺激（外伤、缺血和异物等）所致。两者区分需有一种显像剂能直接特异性地结合在微生物上。常用的显像剂如111In或99mTc标记的自体同源白细胞、99mTc标记的抗粒细胞抗体、99mTc-人免疫球蛋白、67Ga等不能特异地鉴别细菌性感染和无菌性炎症。目前对炎症特异靶向显像剂的研究逐步成为热点。
（一）99mTc-环丙沙星
环丙沙星是一种广谱喹诺酮类抗生素，能与细菌的DNA回旋酶结合，破坏DNA超螺旋化，以达到阻碍DNA复制的作用。所以99mTc标记的环丙沙星能与各种活性细菌的DNA回旋酶特异结合，但不能与已死亡细菌或脓肿坏死部位结合。99mTc-环丙沙星是一种可以鉴别细菌性感染和无菌性炎症的新型炎症显像剂。
99mTc-环丙沙星制备方便，不需如标记白细胞那样对血标本进行严格处理。标记物在室温下6小时内标记率均在90%以上，标记率高，稳定性好。动物研究结果表明，99mTc-环丙沙星血液清除快，主要经肾排泄，显像时间较快，静脉注射1小时就能特异地浓聚在细菌性感染灶上，延迟3～4小时后图像更清晰，边界清晰，24小时后浓聚影变淡。99mTc-环丙沙星静脉注射后最佳显像时间为3小时。99mTc-环丙沙星在松节油所致的非细菌性炎症中显像为阴性。正常幼猪和兔模型注射显像剂早期，放射性主要分布于心室、肝、脾、肺、肾等而胰腺、骨、肌肉、软组织、胃肠道无明显浓聚，故其对评估腹部细菌感染及矫形假肢感染有帮助。
临床上胰腺坏死区继发感染以大肠埃希菌最常见，混合感染亦较多，99mTc-环丙沙星可与多种革兰氏阴性或阳性细菌的DNA螺旋酶结合，从而浓聚于感染病灶内；而在正常胰腺或无菌性坏死区无明显浓聚。因此，99mTc-环丙沙星可以用于胰腺炎是否继发细菌性感染的判断。研究显示，该显像剂诊断胰腺坏死区继发感染的灵敏性和特异性都较高，分别达88.2%和83.3%，与其他骨关节炎症及实验研究的结果相近。
（二）99mTc-洛美沙星
洛美沙星和环丙沙星同属第三代喹诺酮类广谱抗菌药，化学结构相似，主要作用于细菌DNA促旋酶，使细菌DNA螺旋酶开裂，从而杀灭细菌，同时对细菌细胞壁有很强的渗透作用。
刘剑峰等探索了99mTc标记洛美沙星最佳条件，并进行了体外细菌结合分析和炎症小鼠模型体内分布实验。结果表明，99mTc-洛美沙星的标记率和放化纯满意，室温放置6小时内标记率和放化纯均大于95%。99mTc-洛美沙星为脂溶性物质，与金黄色葡萄球菌的体外结合呈现良好的时间和浓度梯度变化。99mTc-洛美沙星体内生物学分布与洛美沙星的体内生物转化过程相吻合，其在炎症模型小鼠体内主要分布于炎症组织及肾、肝、脾中，给药2小时后，炎症肌肉与对侧正常肌肉的放射性比值峰高为4.07 ± 1.02；提示99mTc标记后没有改变其生物活性。放射自显影显示，尾静脉注射2小时后为最佳显像时间，显像清晰，与体内生物学分布结果相一致。研究提示99mTc-洛美沙星可在细菌炎症部位高度浓聚，且滞留时间相对较长，具有比较理想的炎症显像剂生物学特性。
第七节 肿瘤特异性受体与多肽类显像剂
肿瘤是危害人类健康和生命的常见疾病，肿瘤研究已成为世界医学研究重点。目前为止，肿瘤发病的真正原因尚未明了，肿瘤的防治工作任重道远。肿瘤的早期诊断、早期治疗极为重要。
核医学显像是早期诊断的重要手段之一。18F-FDG是肿瘤PET显像的显像剂。利用恶性肿瘤细胞的异常增殖需要过度使用葡萄糖这一特点，葡萄糖代谢显像剂18F-FDG PET显像可显示肿瘤的部位、形态、大小、数量及肿瘤内的放射性分布。临床上18F-FDG在恶性肿瘤的诊断和良、恶性的鉴别诊断及临床分期、评价疗效、监测复发等方面具有重要价值。但肿瘤的18F-FDG摄取也受一些其他病理、生理因素影响，如局部血流量、含氧量、坏死和肿瘤周围炎性反应等，存在假阳性和假阴性。寻找能够特异性诊断肿瘤的显像剂是人们一直努力的方向。
肿瘤特异性受体显像是放射性核素标记的配体与相关肿瘤的特异性受体结合而使肿瘤显影的方法，它是一种无创伤性、在活体内从分子水平上研究肿瘤生物学特性的新方法，对探讨肿瘤病因、早期诊断、指导治疗和判断疗效具有重要的价值。
自20世纪70年代末起，人们对肿瘤单克隆抗体显像进行了大量研究，然而由于相对分子质量较大（150 000）及具有免疫原性，单克隆抗体在肿瘤诊断中的实际价值并不明显。
肽是由数个氨基酸通过肽键连接而成的小分子，可自然存在，也可人工合成。多肽具有组织渗透迅速、血液中快速清除、免疫原性低和合成方便等优点，是分子探针的理想靶向载体。针对肿瘤中特定肽受体的高表达，选择合适的肽类分子探针进行肿瘤特异性受体显像可以提高诊断的准确性和敏感性。大约15年前，放射性标记的生长抑素类似物（111In-DTPA-octreotide）被成功研制，并取代放射性标记单克隆抗体用于肿瘤受体显像，从而揭开了肿瘤定位诊断研究的新篇章。
十余年来，生长抑素受体显像在临床应用中取得了巨大成功，但其往往仅适于那些过度表达生长抑素受体的肿瘤，主要为神经内分泌肿瘤。为此，鉴于大多数常见肿瘤如肺癌、前列腺癌、乳腺癌等也可高水平表达另外一些调节肽受体，人们同样对这些受体在肿瘤受体显像价值进行了研究。当前肿瘤肽受体显像已经成为核医学研究的焦点，是最具前途的研究领域之一。主要肿瘤肽受体显像探针如表8-3所示：
目前，在肿瘤肽受体显像方面，研究较多的为整合素受体、胃泌素释放肽受体和胰高血糖素样肽受体显像等。其他一些肿瘤肽受体的显像研究也见报道，但为数较少。
表8-3 常见肿瘤特异性受体与多肽类显像剂
（一）整合素受体显像剂
肿瘤的持续生长、侵袭转移与血管新生密切相关。血管新生是指毛细血管从业已存在的血管周围生成的过程，它对肿瘤的生长和转移至关重要。无血管生长期肿瘤细胞的增殖速度与有血管肿瘤细胞的增殖速度并无差异，但是其细胞生存率与死亡率达到一个动态平衡，故肿瘤的体积保持在微小状态。研究表明，抑制血管新生可以使肿瘤停止生长甚至萎缩。与传统非靶向性化疗相比，抗血管新生治疗选择性作用于活化的内皮细胞和肿瘤细胞。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验表明，血管新生抑制剂可以有效减缓或阻止肿瘤的生长或转移。
血管新生是一个复杂的过程包括细胞、可溶性因子和细胞外基质（ECM）物质间的广泛作用。血管网络的生成需要经历不同步骤，首先活化血管内皮细胞释放出蛋白酶逐步降解周围已存在血管的基底膜，然后内皮细胞迁移入空隙，增殖并分化为成熟的血管。该过程受多种血管新生诱导因子调控。例如生长因子，趋化因子，血管新生酶，内皮细胞的特定受体以及黏附分子等。每一个过程都可能为诊断和治疗提供靶点。
毛细血管细胞中黏附分子整合素αVβ3的表达及其与特异性基质配体如含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）三肽等的相互作用在肿瘤血管新生和转移中起着关键作用。在血管新生过程中，内皮细胞表达的整合素调节细胞的迁移和生存。肿瘤细胞表达的整合素促进细胞侵袭和穿越血管壁，便于肿瘤转移。αVβ3整合素受体在活化的内皮细胞和肿瘤细胞中高度表达，但在正常的内皮细胞和多数正常组织中不表达，这为抗血管新生策略提供了潜在的靶点。
采用mAbs、环形RGD肽拮抗剂和模拟肽等抑制αVβ3整合素受体活性可以诱导内皮细胞凋亡、抑制血管新生并增加内皮单层的渗透性。多数动物实验表明整合素αVβ3活性的抑制与肿瘤体积的减小密切相关。
由于所有实体瘤细胞（乳腺癌，前列腺癌、肺癌等）成瘤过程必然伴随着肿瘤新生血管生成，整合素αVβ3作为肿瘤发生、发展过程中的共有物质，具有一定的特异性，因此整合素αVβ3不仅是肿瘤治疗潜在的分子靶点，而且也是分子成像的特异靶点。无创可视化且定量分析整合素αVβ3表达为确证肿瘤（肿瘤细胞和新生肿瘤血管）整合素水平，更适当地选择适于抗血管新生治疗的患者以及监测疗效提供了新的契机。Ellgela等利用靶向整合素αVβ3的微泡结合对比增强超声技术对肿瘤新生血管进行评价，观察到靶向性微泡更多地聚集在肿瘤微血管内，而在血管外几乎没有，非靶向性微泡则没有在微血管内聚集。Sipkin在动物实验中证实使用MRI和抗体修饰的顺磁性脂质体可方便地对整合素αVβ3表达进行显像。近红外荧光染料共轭的环状RGD肽能显示模型鼠皮下接种的整合素阳性肿瘤。上述方法可对肿瘤周围及内部的新生血管进行非侵入性检测，从而间接诊断肿瘤，但存在着敏感性低等缺陷。
含RGD序列的小分子肽多是肿瘤αVβ3受体强有力的拮抗剂，向多肽中引入不同的功能基团进行一定修饰，并用放射性核素标记，由于未改变这类多肽的空间结构，因此并不影响标记配体在体内外与αVβ3受体结合的亲和力与选择性。这类多肽不仅是具有潜在临床应用价值的肿瘤受体靶向显像剂，而且为进一步开展实体肿瘤受体靶向核素治疗研究奠定了坚实的基础。目前，放射性核素（18F，64Cu，68Ga，86Y，125I，99mTc和 111In等）标记的靶向整合素αVβ3的RGD肽类核素显像探针是研究的热点。
1.99mTc标记RGD肽类核素显像探针
锁耀宇等以HYNIC为双功能螯合剂，HYNIC为连接基，三（羟甲基）甲基甘氨酸（tricine）和三苯基膦 -3，3′，3＂-三磺酸三钠盐水合物（TPPTS）为协同配体，采用二步法制得99mTc标记HYNIC-c（RGDfk）环肽单体，并评价其在整合素表达阳性的肺腺癌严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠肿瘤模型中的活性。99mTc-HYNIC-c（RGDfk）在荷瘤裸鼠体内放射性分布及显像的研究结果表明，标记物体内稳定性良好，随时间延长肿瘤摄取逐渐增高，而血液、肌肉等非肿瘤组织的摄取逐渐降低，提高了肿瘤/非肿瘤（T/NT），增加了肿瘤组织的检出率。
王凡等选取RGD二聚体进行受体显像剂的研发，并在2个PEG-RGD模序之间引入2个PEG4，增加了RGD模序之间的长度和柔韧性。所得修饰物以HYNIC为连接基，三（羟甲基）甲基甘氨酸（tricine）和三苯基膦 -3，3′，3＂-三磺酸三钠盐水合物（TPPTS）为配合物进行99mTc标记得到99mTc（HYNIC-3PRGD2）（tricine）（TPPTS），简写为99mTc-3PRGD2。荷U87MG人胶质瘤及MDAMB435人乳腺癌模型研究初步表明该示踪剂在肿瘤的摄取较单体高，且滞留时间也较长，T/NT比值相对提高，有望用于整合素αVβ3表达阳性肿瘤的显像。
王峰等对99mTc-3PRGD2检测喉和鼻咽癌整合素αVβ3表达的可靠性进行了研究。荷HEP-2人喉鳞癌和CNE-1人鼻咽癌裸鼠2小时显像时T/NT值分别为2.08和1.54。体内放射性分布示：HEP-2和CNE-1肿瘤2小时放射性摄取值分别为4.56和1.69%ID/g；肿瘤与血液、肌肉的T/NT分别为6.37与4.44和2.49与1.86。T/NT比值与免疫组化评分相关性良好，提示99mTc-3PRGD2显像有望成为检测喉和鼻咽癌αVβ3表达的无创和有效方法。
目前，该显像剂已完成药盒化，标记简便，产率和放化纯可满足临床需求。非人灵长类动物显像示99mTc-3PRGD2在肾和膀胱中浓聚，提示99mTc-3PRGD2主要通过肾排泄。注射10分钟时可见心和肝中等放射性摄取，之后快速清除。99mTc-3PRGD2在血液中快速清除，注射10分钟、20分钟和60分钟后，血液清除率分别为17%、6%和1%。
放射性剂量估算表明，99mTc-3PRGD2全身平均有效剂量为 1.38 × 102mSv/MBq ± 4.89 × 104mSv/MBq。标的器官为膀胱壁（33.1μGy/MBq ± 1.91μGy/MBq），其次为肾（13.2μGy/MBq ± 1.08μGy/MBq）。其他脏器辐照剂量较低。研究中，未见动物有异常毒副反应发生。提示99mTc-3PRGD2使用安全，可用于进一步临床整合素αVβ3表达研究。
2.18F标记RGD肽类核素显像探针
（1）18F-Galacto-RGD：
Haubner等最初对环状RGD 五肽单体［-Arg-Gly-Asp-dTyr-Val-，c（RGDyV）］进行了125I标记。在检测裸鼠体内M21黑色素瘤、MaCaF乳腺癌和骨肉瘤的实验中，发现静脉注射探针10分钟后，虽然探针能聚集于肿瘤组织中，但此类探针在肿瘤中快速清除且在肝组织中滞留时间过长，不适用于临床患者。
RGD肽的乳糖化降低了亲脂性并相应地减少了肝的摄取。采用辅基18F-氟丙酸对相应肽进行18F标记，得到探针18F-Galacto-RGD。M21黑色素瘤移植瘤模型表明整合素αVβ3阳性肿瘤对18F-Galacto-RGD特异性摄取。18F-Galacto-RGD成为第1个非侵入的整合素αVβ3靶向示踪剂用于PET成像。对癌症患者进行的临床测试表明该示踪剂安全且能够特异性识别整合素αVβ3阳性肿瘤组织，并有很好的肿瘤/正常组织背景比值。动态模型评估分布容积值，发现在肿瘤组织中整合素受体浓度是正常组织的4倍。Beer等对16名乳腺癌患者（12个原发灶或4个转移灶）行18F-Galacto-RGD PET显像，结果表明该示踪剂能确定所有侵袭性病灶。11名头颈部肿瘤患者行18F-Galacto-RGD PET显像，12个病灶中有10个放射性浓聚，2个无明显摄取。病理学分析证实无放射性摄取的疑似肿瘤病灶为浅表性病变。19名实体瘤患者（骨骼肌肉系统，n = 10；黑色素瘤，n = 4；头颈部肿瘤，n = 2；胶质瘤，n = 2；乳腺癌，n = 1）术前行PET扫描。17个18F-Galacto-RGD摄取显著的病灶为恶性，另外2个良性病灶无显著放射性摄取。
除了肿瘤诊断和鉴定外，18F-Galacto-RGD在选择适宜抗血管新生治疗的患者和评价相应的疗效上也具有潜力。Schnell等对12名疑似或治疗后复发的恶性脑胶质瘤患者行18F-Galacto-RGD PET显像，结合活检发现18F-Galacto-RGD在肿瘤高度增殖和浸润的部位浓聚，但在坏死部位摄取不显著。Beer等，对化疗的肺癌患者同期行18F-FDG和18F-Galacto-RGD PET显像。治疗开始两个星期后，肿瘤糖代谢无显著变化，但肿瘤对18F-Galacto-RGD的摄取减少20%。
（2）18F-RGD-K5：
为了简化RGD18F标记步骤，同时减少肝摄取以有利于RGD显像剂推广使用，Mohan Doss等通过点击化学制备了18F-RGD-K5。18F-RGD-K5的制备分为两步，首先戊炔甲苯磺酸酯在冠醚（K222）和碳酸钾存在下与18F反应生成18F-戊炔；蒸馏后与RGD-K5-N3在硫酸铜、三［（1 -苄基氢-1，2，3-三唑-4基）甲基］胺和抗坏血酸钠反应生成粗品；HPLC纯化后得到产品18F-RGD-K5。
18F-RGD-K5有一个代谢稳定且强极性的1，2，3-反三氮唑基团可增加示踪剂通过肾流入膀胱的排泄率从而减少肝摄取。该示踪剂选择性地与整合素αVβ3结合（解离常数为7.9nmol/L）。模型鼠实验表明，尾静脉注射2小时后，U87MG人恶性胶质移植瘤与肌肉对18F-RGD-K5的摄取比值为5。提示18F-RGD-K5是潜在的肿瘤整合素显像剂。
健康志愿者试验表明，18F-RGD-K5在血液中代谢稳定，且从血液中快速清除，半衰期为12分钟。肾、膀胱、肝和胆可见示踪剂摄取，注射1小时后，上述器官的平均标准摄取值分别为20%、50%、4%和10%ID。使用4.8小时和1小时膀胱排空模型计算所得人体和膀胱壁有效吸收剂量分别为 31μSv/MBq ± 1μSv/MBq vs 376μGy/MBq ±19μGy/MBq 和 15μGy/MBq ± 1μSv/MBq vs 103μGy/MBq ± 4μSv/MBq。提示 18F-RGD-K5 主要通过泌尿系统排泄。膀胱壁为标的器官，多次排泄有助于减少人体和膀胱壁吸收剂量。18F-RGD-K5使用安全，适于临床整合素显像。
（3）18F-Fluciclatide：
鉴于多数肽在体内快速降解且在血浆中半衰期较短的特点，GE Health公司对源于噬菌体肽库的RGD类肽（ACDCRGDCFCG）进行了结构修饰。引入多双硫键并进行环化后，所得产物 18F-Fluciclatide（18F-AH111585）在体内稳定。反相HPLC测定表明，静脉注射60分钟后，人血浆中18F-Fluciclatide原型药的比例为74.48% ± 3.18%。Kenny等对7名乳腺癌患者共18个转移病灶行18F-fluciclatide PET显像，结果表明所有病灶都可检出。原发灶和转移灶与正常组织和血液的摄取比值显著。肺、骨、淋巴结等处的转移瘤均表现为高信号。
健康志愿者显像表明，18F-Fluciclatide安全耐受，适于临床使用。18F-Fluciclatide在血液和正常组织中快速清除，且主要通过肾排泄。18F-Fluciclatide的有效辐照剂量为26μSv/MBq，与常用的18F标记PET示踪剂如18F-FDG相当。
模型鼠试验表明，18F-Fluciclatide PET显像较传统疗效评价模式如肿瘤体积检测等更早期地监测抗血管新生药物的疗效。Battle等对荷人胶质瘤U87-MG裸鼠行Sunitinib治疗，测量肿瘤体积并定期行18F-Fluciclatide小动物PET显像。治疗2天后，肿瘤对示踪剂的摄取显著下降，提示血管新生受到抑制。而肿瘤体积在治疗7天后才呈下降趋势。Morrison等采用18F-Fluciclatide监测了VEGF-2抑制剂ZD4190在人肺癌Calu-6移植瘤上的疗效，同期行14C-FDG比较。结果发现，3种剂量ZD4190治疗下，肿瘤对18F-Fluciclatide的摄取较空白对照组显著减小且与MVD变化显著相关，而同期14C-FDG摄取无明显改变，提示肿瘤18F-Fluciclatide摄取值对ZD4190治疗敏感。
（4）18F-FP-PRGD2：
18F标记RGD肽单体示踪剂（18F-galacto-RGD，18F-AH111585等）虽可与某些肿瘤细胞表面的整合素αVβ3受体结合，但有时也存在着亲和力和肿瘤摄取值偏低等缺陷。为了增强肿瘤靶向性，同时获得更好的体内显像特性，人们利用谷氨酸将环RGD五肽单元进行连接，研发RGD肽二聚体和多聚体。与相应的单体相比，RGD肽二聚体和受体的亲和力几乎增加了一个数量级。研究证实，多聚化如RGD肽八聚体和四聚体虽可较二聚体增加受体亲和力，但在体内的本底值也相应地升高。因此，RGD肽二聚体引起了人们更多的关注。
通过对RGD肽二聚体进行聚乙二醇化修饰，Liu等制备了18F-FP-PRGD2。临床前实验表明，18F-FP-PRGD2的肿瘤与非靶摄取比值和体内药代动力学性能显著优于18F-galacto-RGD。荷人胶质瘤U87-MG裸鼠尾静脉分别注射18F-FPPRGD2和18F-galacto-RGD，60分钟后行小动物PET显像，两种示踪剂在肿瘤中的摄取值（%ID/g）分别为 2.80 ± 0.46 和 1.16 ± 0.06。Chin 等采用GE TRACERlab FXFN模块制备了适用于临床的18F-FP-PRGD2，并对健康志愿者进行PET显像。18F-FP-PRGD2优先通过肾脏和膀胱排出体外，在肠、甲状腺和脑室中可见少量放射性活度，而在头、颈、胸部和四肢未见放射性摄取。由于18F-FP-PRGD2在肺和乳腺处的本底非常低，因此，该示踪剂在这些部位确定肿瘤的成功性较高。临床试验表明，18F-FP-PRGD2安全耐受，其在体内的有效辐照剂量与18F-FDG相近，且无毒副作用发生。
Yang Sun等对酪氨酸激酶抑制剂ZD4190、融合蛋白血管抑制剂VEGF121/rGel、紫杉醇类纳米制剂Abraxane的早期疗效进行监测，以荷人乳腺癌MDA-MB435裸鼠为实验对象，给药后监测肿瘤体积并定期行18F-FP-PRGD2和18F-FDG小动物PET显像。第一次给药后肿瘤对18F-FP-PRGD2的摄取即显著降低，并和免疫组化结果相一致。而肿瘤体积在治疗5天始见显著减小。同期18F-FDG摄取值无显著变化。这表明18F-FP-PRGD2PET较肿瘤体积和18F-FDGPET更适宜早期监测抗肿瘤药物的疗效。
（5）18F-Al-NOTA-PRGD2：
目前，RGD 肽的18F标记主要使用辅基18F-SFB或18F-NFP。由于制备工艺耗时且烦琐，18F标记RGD肽示踪剂在临床上的推广应用受到限制。以18F-FP-PRGD2为例，其制备过程包括：QMA柱纯化18F、辅基（18F-NFP）的制备及纯化，偶联肽，两次HPLC纯化产品等。整个工艺耗时长（2～3小时）且烦琐，总体标记率低。
点击化学虽可简化对标记过程。但该方法需要对肽进行叠氮或炔基官能团修饰且需进行两步放射化学反应，有时还需挥发性18F-叠氮合成子。
18F离子易与金属（如铝）结合，生成的18F-铝配合物（18F-Al）可与螯合基团（如NOTA）连接。Liu等通过18F-Al和连接NOTA的RGD肽进行直接反应，制得18F-FAl-NOTA-RGD2。该过程无须QMA柱纯化、辅基的制备和HPLC纯化等，制备简便。
Lang等制备了与18F-FPPRGD2类似结构的示踪剂18F-FAl-NOTA-PRGD2，工艺大为简化，小动物PET显像表明18F-FAl-NOTA-PRGD2的药代动力学和显像性能与18F-FPPRGD2相似甚至更好。Yang等制备了18F-FAl-NOTA-PRGD2的配套药盒，便于标记。整个标记过程可在20分钟内完成，产率达40%，放化纯大于95%，可满足临床需要。志愿者显像表明，18F-FAl-NOTA-PRGD2PET显像图清晰，对比度良好，可检测出所有肺癌病灶，且平均SUV为2.90 ± 0.10。肿瘤与肌肉和血液的摄取比值分别为5.87 ± 2.02和2.71 ± 0.92。鉴于合成便捷且显像性能良好，18F-FAl-NOTA-PRGD2有望替代18F-FPPRGD2用于肿瘤整合素αVβ3受体表达PET显像。
（6）4-18F-TFMB-E［c（RGDfk）2］2：
无载体的18F-可与苯环邻位获对位存在的缺电子基团（如硝基）发生亲核取代反应，Jacobson等采用手动一步法制得4-［18F］氟-3-三氟甲基苯甲酰基-谷氨酸 -RGD 环肽二聚体（4-18F-TFMB-E［c（RGDfk）2］2），体外实验证明，其余整合素αVβ3受体呈高度亲和，适于肿瘤显像。潘栋辉等采用商品化的国产多功能氟标记模块，自动化合成了4-18F-TFMB-E［c（RGDfk）2］2。与手动法标记相比，操作时间缩短且操作简便，大大降低了操作人员的辐射剂量。荷人胰腺癌BxPC-3移植瘤模型micro-PET显像表明，示踪剂体内生物活性良好，主要通过肝肠循环进行代谢，肿瘤对示踪剂高度摄取且清除相对较慢。注射30分钟后，BxPC-3移植瘤对4-18FTFMB-E［c（RGDfk）2］2的摄取值达 4.0%ID/g，显著高于同期18F-FDG摄取值（1.6%ID/g），且肿瘤与对侧肌肉的摄取大于6。提示4-18F-TFMB-E［c（RGDfk2）］2可能在胰腺癌的鉴别诊断等方面发挥更重要的作用。
（二）胃泌素释放肽受体显像
胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）属于脑-消化道多肽家族。GRP主要作用于中枢和肠道神经系统，调节多种生理过程包括饱满感、温度调节、免疫功能等。胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing peptide receptor，GRPR）通过与其配体结合活化来发挥广谱的生理病理学效应，其中涉及肿瘤的发生、增殖、血管形成和侵袭。研究表明，GRPR在多种肿瘤中如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、小细胞肺癌和胃肠道肿瘤中更高表达，是肿瘤诊断和治疗的特异靶点之一。
铃蟾肽（bombesin，BBN）是一个14肽，见于两栖动物的组织。BBN和GRP的羧基端10肽序列中仅一个氨基酸残基不同，两者具有相似的生物活性。近年来，人们在放射性标记的BBN类似物的研制方面取得了重要进展，用于肿瘤GRPR显像。临床前实验表明，BBN类似物示踪剂与肿瘤高度亲和，靶/非靶比值满意，是潜在的GRPR类分子影像探针。
1.99mTc标记的BBN类示踪剂
Van de Wiele C通过Gly-5-氨基戊酸连接基将BBN残基（7～14）与N3S螯合剂偶合，并进行99mTc标记制得99mTc标记的BBN类示踪剂（99mTc-RP527）。体内实验表明，99mTc-RP527主要通过肾和消化道排泄，胸部可获取高对比度图像。但由于该示踪剂亲脂性较强，腹部肿瘤显像仍有缺陷。99mTc-RP527使用安全且特异性显示6个乳腺癌病灶中4个（包括淋巴结核骨转移）以及4个前列腺癌病灶中1个。99mTc-RP527在胰腺中摄取明显。Van de Wiele C对5名乳腺癌患者以及5名tamoxifen抗药性骨转移的乳腺癌患者行99mTc-RP527SPECT扫描，发现9名患者原发灶有8个对99mTc-RP527摄取，但tamoxifen抗药性骨转移肿瘤对示踪剂不摄取。免疫组化证实肿瘤放射性浓度程度与GRP受体表达程度存在显著相关性。
肼基烟酰胺（HYNIC）是常用的99mTc标记双功能螯合剂。Shi J等以HYNIC为连接基，三（羟甲基）甲基甘氨酸（tricine）和三苯基膦 -3，3′，3＂-三磺酸三钠盐水合物（TPPTS）为配合物对beta-Ala-BN（7～14）NH2进行 99mTc标记制得 99mTc（HYNICABN）（tricine）（TPPS）。荷人结肠癌裸鼠体内分布表明，该示踪剂主要通过尿路排泄，肝、肺、胃和消化道中放射性摄取较少。尾静脉注射30分钟后，示踪剂在肿瘤中的摄取值稳定达1.59%ID/g ±0.23%ID/g。注射1小时后，肿瘤与肌肉、肝和血液的放射性摄取比值分别为 2.37 ± 0.68、1.69 ± 0.41 和11.17 ± 3.32。99mTc（HYNIC-ABN）（tricine）（TPPS）在体内快速清除和代谢，注射1小时后尿液中已无原型组分。
2.68Ga标记的BBN类示踪剂
68Ga是常用的正电子核素之一（t1/2 = 68min，β+ 89%和EC 11%），较易通过68Ge/68Ga发生器生成。通过与含双功能螯合剂如NOTA、DOTA发生偶合反应，68Ga可方便定位标记肽。
Patrick Fournier等对 BBN（6～14）聚乙二醇化修饰得到NOTA-PEG-BBN（6～14），并通过68Ga标记制得 68Ga-NOTA-PEG-BBN（6～14）。荷瘤鼠尾静脉注射30分钟后，GRPR表达均呈阳性的PC-3人前列腺癌和T47D人乳腺癌移植瘤对示踪剂的摄取值分别为4%ID/g和2%ID/g，肿瘤与肌肉摄取比例为4～6。
为了增强示踪剂的亲和力，刘昭飞等用谷氨酸将RGD和BBN（7～14）连接制备成RGDBBN异源二聚体多肽，用双功能连接剂NOTA偶联RGD-BBN（7～14）后进行68Ga放射性标记制得双靶点分子探针68Ga-NOTA-RGD-BBN。荷PC-3人前列腺癌（GRPR +/整合素 αVβ3+）裸鼠体内分布表明，肿瘤68Ga-NOTA-RGD-BBN的摄取值（6.55%ID/g ± 0.83%ID/g，i.v.30 分钟）显著高于单体68Ga-NOTA-RGD和68Ga-NOTA-BBN的摄取值。68Ga-NOTA-RGD-BBN体内活性良好，肿瘤与肝和肾的摄取比值显著大于单体的对应值。68Ga-NOTA-RGD-BBN的肿瘤与肌肉摄取比值低于68Ga-NOTA-BBN但高于68Ga-NOTA-RGD。阻断及荷MDA-MB435人乳腺癌（GRPR-/整合素 αVβ3+）实验表明，68Ga-NOTA-RGD-BBN 有望成为一种广谱的用于GRPR-/整合素αVβ3+和GRPR +/整合素αVβ3+肿瘤诊断的显像剂。
Rogier P等对BBN（7～14）类似物DOTACHCO-Gly-4-氨苄基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH（AMBA）进行68Ga标记，制得68Ga-AMBA。荷人雄激素依赖性前列腺癌VCaP裸鼠micro-PET显像表明，尾静脉注射68Ga-AMBA后，肿瘤清晰可见。20分钟后，肿瘤对68Ga-AMBA的摄取值为6.7%ID/g ± 1.4%ID/g，显著高于18F-FCH对应值（1.6%ID/g ± 0.5%ID/g）。由于 VCaP 肿瘤可像大多数早期和晚期人前列腺癌一样表达雄激素受体且分泌PSA，因此，研究提示68Ga-AMBA可能具有临床诊断价值。
3.18F标记的BBN类示踪剂
在众多胃泌素释放肽受体示踪剂肿瘤模型中，前列腺癌应用较为广泛。前列腺癌死亡率位列全球男性癌症患者第二位。影像学的发展有助于癌症的早期诊断和治疗。
目前，18F-FDG是临床应用最广的PET示踪剂。通过监测葡萄糖代谢的异常，18F-FDG PET可准确判定肿瘤等疾病的病灶。与正常组织相比，前列腺癌细胞的葡萄糖代谢增加并不显著，18F-FDG在评价前列腺癌原发肿瘤的敏感性（57%）、特异性均不高，不能很好地鉴别炎症与肿瘤。
鉴于前列腺癌高表达GRPR，Michael Honer等制备了BBN类似物示踪剂18F-BAY 86-4367，并与18F-FDG对比考察该示踪剂在前列腺癌显像中的应用价值。荷PC-3裸鼠体内分布表明，尾静脉注射60分钟后，肿瘤对18F-BAY 86-4367的摄取值（6.19%ID/g ± 2.49%ID/g）显著高于 18F-FDG 对应值（2.44%ID/g ± 0.21%ID/g），18F-BAY 86-4367 的肿瘤与血液和肌肉的摄取比值显著高于18F-FDG对应值，分别为 18.55 ± 6.40 vs 6.67 ± 0.27，49.55 ±33.01 vs 0.65 ± 0.14。研究提示，BBN类示踪剂18F-BAY 86-4367可能较18F-FDG更好地诊断前列腺癌。
传统多肽的标记需通过与辅基（18F-SFB，18F-NFP等）反应间接完成，费时（2～3小时）且产率低。近年来，通过18F-Al配合物与含功能螯合剂如NOTA的肽行螯合反应，可便捷地18F定位标记肽。Ingrid Dijkgraaf等通过18F-Al配合物与NOTA-8-Aoc-BBN（7-14）NH2反应，制得 18F-Al-NOTA-8-Aoc-BBN（7-14）NH2，标记过程仅需 45 分钟，标记率和放化纯满意。体内外实验表明，18F-Al-NOTA-8-Aoc-BBN（7-14）NH2是特异性 GPRP示踪剂，PC-3人前列腺癌移植瘤显像效果良好。
目前，荷瘤裸鼠体内活性研究表明，BBN类示踪剂在肝、肠、胰和胃等腹腔器官中放射性浓聚明显，这阻碍了其在临床上的应用。江苏省原子医学研究所杨敏等合成了新型连接剂Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-AsnBBN（7～14）进行修饰制MATBBN（Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-D-Phe-Glnrp-Ala-Val-Gly-His-Leu-NHCH2CH3），并对其进行18F标记制得18F-FP-MATBBN。与未接连接剂的18F-FP-ATBBN相比，18F-FP-MATBBN亲水性显著增加。荷PC-3瘤裸鼠micro-PET显像示，尾静脉注射18F-FP-MATBBN 1小时后，肿瘤清晰可见。由于18F-FP-MATBBN主要通过肾代谢，且腹腔脏器放射性摄取显著低于18F-FP-ATBBN，因此18F-FP-MATBBN显像图的对比度和质量优于18F-FP-ATBBN。研究提示MATBBN标记化合物具有较好的临床应用价值。
（三）胰高血糖素样肽受体显像
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠道细胞分泌的一种多功能肽类激素，在调节葡萄糖稳态中发挥重要作用。GLP-1通过与受体特异性地结合，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生，使餐后血糖降低并维持在恒定水平。GLP-1还具有增强胰岛β细胞功能并促进其增殖的作用，不仅可以使初治的Ⅱ型糖尿病（T2DM）患者的血糖恢复正常，而且对磺酰脲类药物治疗失效者也有降低血糖的作用，在T2DM治疗方面具有良好的应用前景。
胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）在神经内分泌肿瘤如胰岛素瘤、嗜铬细胞瘤、胃泌素瘤等高度表达。小肠、大肠、乳腺、甲状腺、肾和肺内有少量GLP-1受体表达。肝、脾、淋巴结、肾上腺、腺垂体、前列腺、心脏、骨骼肌和脂肪组织则未见GLP-1R表达。近年来，GLP-1及其类似物核素标记显像的研究取得了很快的发展，为GLP-1R显像提供了分子影像探针。
GLP-1对二肽基酶敏感，在血中可被迅速降解（血浆半衰期为2分钟），这限制了其作为放射性药物的应用潜力。Gotthard等最初对GLP-1进行放射性碘标记，制得GLP-1受体分子探针123I-GLP-1，并应用于胰岛素瘤显像研究。结果表明123I-GLP-1虽可被鼠源性胰岛素瘤RINm5F摄取，但标记效率低，体内稳定性差，放射性核素易清除，肿瘤/背景摄取比值偏小。
Exendin-4是一种从美洲毒蜥唾液中分泌出来的一种GLP-1天然类似物。由39个氨基酸残基组成。与人GLP-1有53%的同源性。Exendin-4通过与GLP-l受体作用发挥几乎与GLP-1相同的生理活性。由于其缺乏DPP-Ⅳ酶解位点。能够抵抗DPP-Ⅳ的降解。因而半衰期较长，可达9.57小时左右。竞争结合实验研究发现exendin-4与受体的亲和力比GLP-1更高。目前，GLP-1受体靶向分子探针的研发致力于受体激动剂Exendin-4的放射性核素标记物。
111In 标记的 Exendin-4（111In-DTPA-exendin-4，111In-DOTA-exendin-4等）与GLP-1受体高度特异性亲和，可定位转基因小鼠Rip1Tag2中体积较小的胰岛素瘤。临床试验表明111In-DOTA-exendin-4 SPECT成功检测出6名患者体内CT无法显示的胰岛素瘤。但111In-DOTA-exendin-4在肾中高度保留（有效半衰期为31小时），这不仅额外增加了正常器官的辐照剂量，而且为了确证结果，早期扫描为阴性的患者还必须在3～7天后进行延迟显像。
Wild等以正电子金属核素68Ga对exendin-4进行了标记，并进行了模型鼠micro-PET显像。结果表明，68Ga-DOTA-exendin-4的药代动力学性能与111In-DOTA-exendin-4相似，但有效辐照剂量显著低于后者（0.0317mSv/MBq vs 0.155mSv/MBq）。68Ga释放出的正电子能量较高（1.9兆电子伏），空间分辨率只能达到3mm，这可能影响临床PET图像的质量。
18F具有接近100%的正电子效率，低正电子能量（0.64兆电子伏）和相对较短的物理半衰期（t1/2 = 109.7分钟）等特点，是理想的多肽标记和PET显像核素。Exendin-4肽不易直接18F标记，往往需要标记辅基间接标记。Dale O. Kiesewetter等在Exendin-4N端及C端分别接上半胱氨酸残基，制得cys0/40-Exendin-4，然后通过特异性巯基定位标记辅基18F-FBEM对修饰物进行18F标记制得GLP-1R分子探针18F-FBEM-cys0/40-Exendin-4。体外竞争结合试验表明，Exendin-4肽C端修饰物18F-FBEM-cys40-Exendin-4与GLP-1R的亲和力（IC50）显著高于N端修饰物18F-FBEM-cys0-Exendin-4（1.11nmol/L ± 0.057nmol/L vs 2.99nmol/L ±0.06nmol/L）。荷大鼠胰岛素瘤INS-1裸鼠micro-PET显像证实，肿瘤对18F-FBEM-cys40-Exendin-4的摄取值显著高于18F-FBEM-cys0-Exendin-4，注射1小时后，相应值分别为25.25%ID/g ± 3.39%ID/g和7.20%ID/g ± 1.26%ID/g。体内特异性实验表明18F-FBEM-cys40-Exendin-4在GLP-1R阳性肿瘤中高度浓聚，但在GLP-1R阴性肿瘤中无滞留，提示18F-FBEM-cys40-Exendin-4是特异性GLP-1R显像剂，可用于GLP-1R表达肿瘤如胰岛素瘤等的临床显像。
小 结
放射性核素标记的分子影像探针具有高敏感性、高分辨率以及可定量分析等优势，已经成为在分子水平上研究活体内病变机制和治疗效果的首选分子影像手段。随着新靶点的发现、新纳米材料的应用以及多模式显像的融合，越来越多的新型核素分子影像探针被研发出来。这将有助于分子影像的不断进步和成熟，为疾病的诊断、改善临床治疗、药物开发和个体化医疗提供有效手段。
（杨 敏）
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