第一章　分子核医学与多模态影像概论

自1895年伦琴发现X线到放射学的形成，1896年贝可勒尔发现铀的放射现象，1898年居里夫人从沥青铀矿中成功地提取放射性同位素，至20世纪初建立核医学示踪技术以来，人类就开始了利用射线诊治和研究疾病的历史，也宣告医学影像学的诞生。20世纪中期以后，随着超声显像和磁共振成像技术的相继问世，尤其是计算机技术应用于医学影像领域，逐步形成了以放射学显像、核医学显像、超声及磁共振成像为主体的现代医学影像学科，标志着一个现代化、数字化、信息化影像时代的到来。放射学显像从普通透视和X线片的大体解剖形态影像发展到当今的CT影像、功能CT、数字减影血管造影（digital substraction angiography，DSA）和数字X射线摄影（digital radiography，DR）；核医学也从20世纪50年代初期的黑白直线扫描机、60年代的γ照相机、70年代的单光子发射计算机断层（emission computed tomograph，ECT）到现在 SPECT/CT、正电子发射断层（positron emission tomography，PET）和PET/CT、PET/MR等多模态分子成像的广泛应用；超声显像从早期的A型超声到二维、三维超声显像、彩色多普勒显像以及四维超声显像；磁共振技术虽然诞生较晚，但发展非常快，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）分析等一些新的技术得到广泛应用（图1-1）。医学影像技术从单纯的临床诊断应用，发展成为诊断与治疗并重、影像介导治疗的现代医学影像学，从而改写了医学影像学科只是一个医技科室的历史，医学影像学科也代表了现代尖端技术应用于医学的典范。

此外，光学成像的发展也为生命科学的基础研究和临床前分子影像的发展提供了重要手段，成为分子影像的重要组成部分，主要包括荧光显像、生物发光成像、近红外成像、切连科夫光学成像等。近年来，光学影像也开始应用于临床，特别是在手术导航的应用。

在过去100多年里，各种影像技术的兴起与发展，都经历了初创时期、发展时期和现代影像的不同阶段，影像的质量发生了质的变化，从过去的平面影像发展为断层影像，由静态图像到动态图像，从单纯的解剖形态影像到功能影像乃至当今的解剖与功能融合的多模态分子影像，其影像分辨率也由过去的厘米级发展到毫米、微米级水平。可以说，从解剖分辨率的角度来讲，现代的医学影像技术已经发展到了很高的境界，甚至可以说达到了无可挑剔的水平，因为再将解剖分辨率提高到微米级以下已经没有多大的临床实用价值。但是，人们并没有就此满足，医学的发展又赋予影像医学的医师们新的课题，就是除了能显示脏器或组织精细的解剖学形态变化的同时，还希望反映出病变的生物学、生理学功能，如病变血流、各种不同的生物分子及代谢信息，能够了解到细胞内的生化反应和生物学过程，为病灶的定性提供参考，甚至从基因水平早期诊断疾病。为此，20世纪90年代国际上提出了分子核医学与分子影像的概念。从理论上讲，许多疾病发生、发展的本质是某些基因发生了改变，从而引起机体组织或细胞发生生理、生化水平的分子变化，继之导致代谢、功能、血流变化，最后引起解剖形态学改变，临床上出现一系列疾病表象，形成疾病。因此，分子影像的目标是在组织发生解剖形态改变之前发现疾病，探讨疾病病因以及疾病发生、发展过程中机体组织细胞的分子基础，为疾病的预防和干预提供依据，也是实施精准医疗的重要内容。

然而，就目前的功能影像和分子影像而言，仍然存在很多问题，与分子影像的目标还有较大差距。尽管分子影像的探测敏感性高于常规解剖形态影像，但是分辨率相对较低，难以获得精确的定位和形态学信息。为此，进入21世纪，多模态影像的发展实现了分子和功能影像与解剖形态影像的同机融合，优势互补，成为当今分子影像的主流设备，包括以SPECT/CT、PET/CT和PET/MR为代表的多模态分子影像仪器已成为临床诊断不可缺少的工具。

近十多年来，生命科学领域每天都在发生变化，也标志着分子医学时代的到来，新的概念和热点名词层出不穷，而这些新的热点大多与分子影像密切相关，如分子医学、纳米医学、个体化医疗、精准医疗、诊疗一体化、影像组学与影像基因组学、基因与报告基因显像、靶向诊断与治疗、人工智能、移动医疗、互联网医疗等，这些也为分子影像的发展带来了新的契机。

第一节　医学影像学的发展与回顾

一、常规X线技术

常规X线技术是医学影像技术中最古老、应用时间最长、临床应用范围最广的显像技术。自从1895年德国物理学家伦琴发现了X线，获得他夫人第一张手指骨骼照片开始，人类揭开了医学影像技术的序幕。经过100多年的不断发展，影像医学仪器与技术都发生了革命性的变化，然而X线摄片及其基本的原理至今仍是医学影像技术的基础，也是临床上许多疾病诊断最基本的方法，在此基础上衍生出来的重要技术和方法更是有目共睹。在CT技术应用于临床之前，常规X线技术是医学影像的主导方法，发挥了无可比拟的重要作用，可以说，没有常规的X线就没有现代的DSA、CT、DR等先进的显像技术。随着计算机技术的发展，常规的X线技术也正在逐步告别传统的X线片显像，已经从模拟的影像走向数字化影像时代，当今广泛使用的直接数字X射线摄影（direct digital radiography）正是典型的代表，从而大大改善了影像质量。

二、CT技术应用进展

CT的发展十分迅速，1967年，英国电子工程师豪恩斯菲尔德（Hounsfield）开始研制CT，1972年第一台用于头部检查的CT诞生，1974年全身CT问世。早期的CT由单束X线发射，一两个探测器采集数据，发展到现在电子枪发射电子束，多排探测器采集信息，目前高达320层螺旋CT和双源螺旋CT已广泛应用于临床，速度不断加快，分辨率也不断提高。CT的进一步发展也改变了过去仅断层显像的功能，借助于计算机软件还可实现无创性CT内镜、CT冠脉血管造影、CT灌注显像、CT心脏显像、CT引导穿刺活检等功能。CT技术的发展无论是扫描速度、扫描范围、辐射剂量，还是图像分辨率均有飞跃的进步。CT之所以发展如此迅速，就是因为具备好的图像质量和高分辨率、广泛的应用范围和良好的经济效价比，其对临床医学的影响可谓各种影像技术之冠。近年来，双源 CT（dual source CT，DSCT）的应用，为无创性心脏CT显像提供了良好的手段，由于显像速度的提高、采集信息量的增加，电子束CT（electron beam，EBCT）大大改善了显像的时间分辨率，克服了常规CT心血管显像时受高心率影响的不足。使用平板探测器CT取代目前的单排或多排探测器，一次扫描可以获得某个特定解剖范围的整体扫描，而不是现在的单层或多层扫描，这种技术称为容积CT扫描（volume CT）技术；此外，超宽检测器的多层面螺旋CT，应用256列超宽检测器的扫描设备采集可获得大范围的容积信息，突破以往从16层、32层至64层等采集逐步升级模式。目前的CT功能显像除了可以精确显示脏器或组织的解剖学结构之外，利用注射造影剂后在毛细血管内通过时引起的脑组织密度的改变，还可以显示毛细血管染色情况，即CT灌注显像，获得造影剂通过脑组织时的时间密度曲线，临床上根据此曲线可进一步获得峰时时间（peak time，PT）、平均通过时间（mean transit time，MTT）、局部脑血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）及局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）等定量指标，使得CT灌注显像在脑缺血的早期诊断方面显示良好的应用前景。

随着影像组学的发展，对于常规CT影像的判断也不局限于通过肉眼对CT的形态和密度变化进行定性判断，而是通过对病灶的分割，提取CT的密度、形态和容积等海量纹理特征信息进行精确数据分析，实现人工智能诊断，并与其他组学信息进行整合分析，用于指导肿瘤精准治疗和疗效与预后评估。

三、磁共振成像技术的发展

1973年，当世界第一台CT扫描仪仅发布一年后，磁共振（magnetic resonance，MR）的先驱之一，罗伯·洛赫尔和他的同事们在荷兰的中心实验室开始了最初的磁共振研究，并得到了著名的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。1978年世界上最强大的一台长达1m的0.15T磁体诞生。磁共振成像从过去的低磁场到高磁场以及功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI），对于某些疾病的诊断弥补了CT技术的一些不足，且没有电离辐射的危害，是20世纪80年代后医学影像技术的一大飞跃。磁共振成像进一步的发展和应用将开发出磁共振快速实时成像、显微磁共振成像以及同质同性抑制技术、磁共振波谱分析等。先进的磁共振实时功能成像可以像PET一样研究脑的认知功能变化、脑动脉血流，如血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD），甚至可取代常规的脑PET血流显像。通过应用对磁化敏感效应十分敏感的T₂^*加权像以及脱氧血红蛋白和含氧血红蛋白之间的磁化敏感差异，获得功能信号，从而反映各种生理或病理刺激情况下，如手指运动、语言活动、声觉与视觉以及疼痛刺激时，大脑相应的功能区动脉血流灌注增加、信号增强改变，从而研究神经功能与网络连接。但是，与PET脑代谢显像不同的是，应用磁共振功能显像获得的脑功能区信号实际上是来自功能区活动引起的毛细血管内或小静脉内的血液流量的变化，还不是脑实质细胞生物分子的变化和真正意义上的功能区信息。

磁共振也可像CT一样静脉注射造影剂后进行脑灌注显像，临床用于缺血性脑血管疾病的早期诊断，判断缺血是否为可逆性，缺血早期当血流量降低到一定程度时，弥散加权像即可发生改变、平均通过时间（MTT）延长。通过灌注磁共振和弥散磁共振成像有助于鉴别脑组织可逆性缺血与坏死，并观察梗死中心与正常组织之间的“半暗带”，所谓半暗带实质上类似于“冬眠心肌”，该区域的脑组织因缺血使得神经元的活动停止，但细胞仍然存活，如果局部供血及时建立其功能可以恢复，若半暗带不能及时恢复血液供应，则将进一步发生缺血坏死，最终丧失其功能。通常弥散磁共振主要显示梗死部分，而灌注磁共振可以显示梗死和缺血半暗带的总和。

近年来磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）分析取得了显著成绩，除氢质子MRS外，在3.0T系统已开发了多种核频波的功能，目前可使用的有 ³¹P、³He、⁷Li、¹³C、¹⁹F、¹²⁹Xe、²³Na波谱等。将磁共振上每一个像素的乳酸盐、肌酐或胆碱等代谢产物的波峰波谱和幅度进行数模转换波谱显像，可以得到一幅相应物质的波谱图，将波谱图与常规磁共振图像进行图像融合，能同时观察到解剖信息和代谢产物信息，用于评价神经功能活动以及某些肿瘤疾病的治疗效果。

扩散张量显像是增加采集方向（6～55个方向），克服显像结构内的水各向异性扩散特征的显像方法，目前主要用于脑白质束显像。由于采集方向增加和分辨力提高，现已可获得三维的白质束图像。功能磁共振成像（fMRI）已经在高场设备上普及，多层显示的脑功能显像、实时显示的fMRI、3D重建的fMRI等已用于临床。

此外，利用外源性磁共振靶向探针，如顺磁性金属离子Gd，或铁磁性和超顺磁性粒子SPIO等标记的某些特异性分子进行磁共振分子成像，可以对许多疾病的早期诊断、代谢和细胞示踪等发挥重要作用。但是限于MRI探测化学分子的敏感性较低，还难以应用于临床。

四、核医学功能与多模态成像的发展

自1951年Cassen发明直线闪烁扫描机用于甲状腺核素显像以来，核医学的显像仪器发展也十分迅速。1952年David Kohl发明了扫描机光点打印装置，1959年他又研制了双探头扫描机进行断层扫描，并首先提出了发射式重建断层的技术，为日后发射计算机断层显像（emission computed tomography，ECT）的研制奠定了基础，并在1972年应用三维显示法和¹⁸F-脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）测定了脑局部葡萄糖的利用率，David Kohl也被人们尊称为发射式断层之父。1953年Robert Newell发明了聚集准直器并首先提出了“nuclear medicine”一词。1957年安格研制出第一台γ照相机，核医学影像从此逐步走向现代化，并由静态影像进入动态影像阶段。20世纪80年代单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）应用于临床，并从单探头发展为双探头、三探头，多探头符合线路；20世纪90年代正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）应用于临床，2000年PET/CT以及SPECT/CT问世并用于临床，2010年末PET/MR一体机已由实验室走向临床，核医学影像从静态到动态，由平面到断层，从单纯的功能影像发展为先进的解剖/分子功能融合影像，不仅是不同影像设备的融合，也是不同影像学科的融合，也为分子影像的成熟与发展奠定了基础，成为21世纪影像医学发展新的里程碑。

由于核医学的ECT以显示脏器或组织血流、代谢和功能为优势，但解剖分辨率相对较差，而放射学的CT和MRI虽然具有较好的解剖分辨率，但对于代谢与功能的评价存在不足，因此，新型的集PET与CT于一体的PET/CT、PET与MRI于一体的PET/MR或SPECT与CT于一体的SEPCT/CT等多功能显像仪器问世，现已成为核医学的主导设备广泛应用于临床。以PET/CT为代表的多功能分子显像仪一次显像不仅能清楚显示病变部位的解剖学结构的细微改变，同时还能观察该部位的代谢或血流变化，从而帮助判断病变性质，最大限度发挥不同显像方法的优势，克服各自的不足，从而使得反映解剖学结构的影像与反映代谢与血流为主的功能影像成功地实现了同机图像融合（image fusion）。PET/CT的应用使医学影像技术进入了一个新的阶段，目前的机型均配备了多排高速螺旋CT，通常为16～64排CT，其CT还可单独使用。可以预料，在今后的几年内，集PET与MRI于一体的PET/MR也将会在临床上得到广泛应用，从而使得PET与MRI两类不同信息实现了同时、同步采集，尤其是采用了TOF技术的PET/MR，大大改善了仪器的图像质量，从而避免了两种影像采集的时差对图像融合配准的影响。

近年来，PET探测器的轴向视野也逐渐增大，由于目前多数PET/CT一个床位的探测视野仅20～25cm，需要配合扫描床的移动才能进行全身显像，从而不能进行全身四维图像采集，而国产轴向视野达2m的全身PET探测器装置的研制，不需要扫描床移动的情况下即可实现全身实时四维PET动态成像，结合全数字式探测技术的应用，以PET为代表的分子影像将会得到进一步发展。

五、超声影像的发展

20世纪40年代国外开始了A型超声波人体组织探测研究，1942年奥地利的Dussik率先用A型超声波探测颅骨，1951年Widl等研制出B型超声扫描仪，1954年Hertz等研制成M型超声心动图仪，1963年华中科技大学同济医学院附属协和医院的王新房教授开始致力于超声心动图研究，在胎儿超声心动图、心脏瓣膜病心动图诊断，发明了双氧水声学造影，在超声发展领域做了大量开创性工作，被国际上公认为中国超声心动图发展的先驱者。1972年Bom研制出电子线性B型超声扫描仪，1982年Bomme等研制出彩色多普勒。超声影像在半个多世纪中发展非常迅速，从A型超声到二维超声发展到三维、四维超声显像和三维彩色多普勒显像。介入超声显像、超声引导组织活检、超声声学造影以及腔内超声技术的发展更加拓宽了超声显像的应用领域，随着声学造影剂的发展，特别是利用携带某些病变组织抗体的微泡造影剂进入体内后能与相应抗原特异性结合的原理，可以达到特异诊断某些疾病的目的，如血栓、粥样斑块和肿瘤病变，实现超声分子成像。另一方面，利用造影剂作为载体携带某些治疗药物，在显像的同时通过药物控释也达到治疗某些疾病的目的。

超声显像的最大优势是方法简便、仪器设备相对便宜、检查费用低，便于临床上广泛推广使用。此外，超声影像具有很好的解剖分辨率，常规显像即可探测1～2mm的病灶，尽管超声分子影像的发展前景并不乐观，但是超声影像以其自身独特的优势将是许多疾病临床诊断的首选影像技术。

六、脑磁图

初期的脑磁图（magnetoencephalography，MEG）为单磁通道传感装置，在探测研究脑功能活动时必须不断移动探头，其检测结果重复性差，无法进行深入的脑功能研究。随着计算机技术及医学影像信息处理技术的发展，MEG的应用与研究取得了较大进步。20世纪80年代已发展成7磁道传感装置，并用于癫痫诊断和一些脑功能研究。20世纪90年代设计出全头多磁道传感装置计算机信息处理系统和抗外磁场干扰功能，能准确反映脑磁瞬时功能状况，已用于癫痫、脑肿瘤、小儿神经疾病等临床应用与神经科学的研究。脑磁图测量法是一种非创伤性的脑功能检查，目前已用于颅脑手术前的脑功能定位，癫痫灶定位等。

第二节　分子核医学与分子影像

分子影像（molecular imaging）是随着医学影像技术的发展，并融入现代分子生物学的先进成果而形成的新的研究领域，也是分子医学发展的必然产物。20世纪90年代，基因组计划的实施，人类完成的基因测序，对基因的结构有了深入了解，被称为结构基因组学时代；进入21世纪，人类开始基因功能的研究，探索基因序列变异、基因组表达调控以及模式生物学和生物信息学等，对基因的功能又有了深入的了解，人类进入后基因组时代或功能基因组学时代。分子影像是功能基因组学研究的深入发展，从而实现了在活体进行分子示踪监测，为某些疾病的诊断提供基因异常表达水平和功能的信息，从而为疾病的生物学分型和精准诊疗提供重要依据。分子影像学是医学影像技术的进一步发展和深入的结果。关于分子影像学的确切定义目前有多种表述，但是普遍认为，分子影像是从分子水平和细胞水平对人体和其他生物系统的生物过程和特征进行可视化和测量的影像。也就是说，无论采用何种显像技术，显像的靶标是细胞表面受体、转运载体、抗原、细胞内的酶及信使RNA、细胞乏氧与凋亡等，只要是对发生在分子和细胞水平的生物过程进行显像的技术都可称为分子影像。而分子核医学（molecular nuclear medicine）则是以放射性核素标记的某些特异的生物分子为探针或示踪剂（显像时也称为显像剂），从体内或体外观察细胞内生物学过程的技术，分子核医学是分子影像的重要组成部分，核医学分子影像也是目前最成熟的分子影像，许多方法已经广泛应用于临床，例如应用放射性核素标记的代谢底物进行代谢显像，标记单克隆或微型抗体进行放射免疫显像和放射免疫治疗，标记配体和多肽进行受体显像和治疗，标记某些反义寡核苷酸进行基因显像等，其中代谢显像、受体显像和放射免疫显像等已经成为临床诊断不可缺少的方法。此外，分子核医学还包括利用放射性核素标记的特异性靶向药物进行的核素靶向治疗和以示踪技术为基础的体外分子示踪等。由此可见，分子核医学不仅是分子影像诊断，还包括放射性核素靶向治疗，如应用¹³¹I、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁸Re等核素标记的单抗进行的放射免疫显像和治疗一体化，又称诊疗一体化（theranostics），分子核医学也包含受体放射分析等某些体外分析技术。

分子影像与分子核医学的区别：分子影像是由核医学、超声、光学和磁共振等分子影像诊断组成的分支学科，一般不包括治疗；而分子核医学不仅包含了以核素示踪技术为基础的分子影像，还包括放射性核素分子靶向治疗和体外放射分析技术。

分子影像的本质是建立在功能影像基础之上的成像技术，目前不仅在肿瘤学、认知科学、行为科学、神经传递以及神经退行性疾病的诊断和研究中发挥重要作用，在心脏病学的应用也呈快速增长态势。血管的生物学研究为显示动脉粥样硬化斑块提供了新的靶点，从而有可能实现早期诊断和预防性的治疗监测；细胞标记与示踪有助于肿瘤或炎症的定位；报告基因显像和标记干细胞显像还可进行体内干细胞示踪研究，监测移植干细胞的定位、分化与迁徙等。这些技术将为疾病的早期诊断、疗效监测与预后评价，探讨疾病的病因与发病机制、诊疗决策以及药物筛选与开发等提供重要分子基础，而且还为疾病个体化医疗和精准诊疗提供有价值的分子或生物学信息，从而改变传统的诊疗模式和治疗方法。

分子影像学也被称为是一种能监测疾病发生的分子学途径的学科，其包括的内容广泛，涉及的学科众多，分子影像学的形成，使得影像医学中相对独立的不同专业实现了融合，朝着相同的目标发展。

一、分子影像学形成的基础

分子核医学与分子影像的形成具有丰富的理论基础和方法学基础，这是与传统影像学所不同的。常规X线CT、MRI等主要依据的理论是病理学基础，基于病变组织密度或成分的变化。而分子影像则不同，主要是基于疾病的生理、生化的变化。由于依据的理论基础不同，其探测的方法学基础也不同。

（一）分子影像学的理论基础

无论是应用分子核医学的显像原理，还是利用功能磁共振成像、超声和光学成像获得的分子影像，它们所依据的共同理论基础是“分子识别（molecular recognition）”，如果离开了分子识别的基础建立起来的影像严格意义上讲不是分子影像。分子识别指生物大分子核酸和蛋白质分子的相互辨认，两者之间彼此匹配、镶嵌互补和分子上化学基团的相互作用、非共价结合等，如抗原和相应特异性抗体分子之间的相互识别等。在分子核医学影像中，尽管不同的技术和研究手段所依据的方法学原理各不相同，但是其共同的理论基础都是“分子识别”。包括利用标记的单克隆抗体为显像剂显示体内某种抗原而建立起来的放射免疫显像技术，是抗原抗体之间分子识别的结果；利用标记配体与体内的受体结合进行的受体显像、多肽类药物与相应靶细胞受体的结合也是建立在配体与受体之间的分子识别基础上；反义探针与癌基因的分子识别则是建立在核苷酸碱基互补上；酶与底物的识别也同样具有分子基础。因此，分子识别也是分子影像学的重要理论依据之一，这是有别于分子影像与功能、形态影像的重要标志。分子影像所使用的分子探针或示踪物都是建立在与靶器官或靶组织的某些分子的特异性结合基础之上的，因此，分子影像不仅可以反映解剖形态的改变，更是分子水平的功能改变。

随着医学影像技术的迅速发展，通常将诊断性影像分为解剖形态学影像和功能分子影像两大类，其中形态解剖学是以X线、CT、超声和MRI为代表，在检查过程中常使用mmol级血药浓度的造影剂，具有较好的对比度，非常高的空间分辨率，但是在组织结构发生变化（如肿瘤生长）之前常难以探测到病灶，故其敏感性较低，难以探测到μmol、nmol乃至pmol级的微量化学物质。而当今的分子影像技术如PET或SPECT使用的示踪剂为nmol（nano molar）级的血药浓度，具有较高的敏感性，因此有可能在结构改变或其他影像模式探测到病灶之前即可从分子和细胞水平进行显像。由于某些靶组织中的蛋白质浓度较低，如肿瘤、细胞的受体蛋白质，获得特异性成像需要高灵敏的分子探针来探测这些结构，故通过PET、SPECT具有较高物理敏感性的仪器很容易探测出来，而MRI、CT等受固有物理敏感性的限制难以探测到这种微量蛋白浓度的变化，光学成像（OT）也受到穿透深度较低的限制影响其应用（图1-2）。

PET和SPECT的优势是敏感性高，可以探测到低至pmol、nmol级的微量化学分子，但是分辨率却不理想，尽管目前的PET装置其分辨率有了较大改善，但是其空间分辨率仅可达到3～5mm，小动物PET可达1mm；同样，尽管CT、MRI解剖形态影像的发展，其分辨率已达到了μm、mm水平，但是对于微量化学分子的变化却不敏感，仅能探测到μmol乃至mmol水平，与PET和SPECT相比相差几个数量级。因此，将CT、MRI影像与PET、SPECT影像融合是医学影像发展的必然，多模态影像的发展充分发挥分子影像能够显示疾病过程的病理生理学变化，而CT、MRI具有形态学上高分辨率优势，两类影像模式的融合实现优势互补。目前推出的新型PET和SPECT均已配备了诊断级CT，从过去的单排定位CT到最新的64排诊断级螺旋CT，也不同程度地弥补了不同影像的不足。其中，PET/CT融合影像是目前增长最快的影像技术，近几年PET/MR也已开始用于临床，尤其是对于头部、腹部、心脏等软组织和脊柱病灶的显像较PET/CT显示出明显的优势，可以说是真正的高分辨率影像与高敏感性的示踪技术有机的结合。MRI除了有高分辨率优势外，通过改变不同的序列成像、磁共振波谱分析以及磁共振增强扫描还可获得多参数的生理功能信息，用于疾病的诊断和鉴别诊断。融合影像的发展将有可能检测到疾病早期的发生过程，从而为成功的治疗干预提供了可能。由于分子影像从分子水平对疾病进行定性与定量，也使得临床医师对患者的治疗和早期治疗反应进行分层和量化，并进一步影响到治疗方案的选择及特异性靶向治疗的合理性评价。分子影像学与传统的影像不同之处还在于它展示的是分子异常的探针，而不是这些分子改变所导致的最后结局的影像。

分子影像的成功应用主要得益于结构成像的迅速发展，也得益于核素显像、MRI和超声影像技术等功能影像的出现为患者从器官血流、代谢功能的诊断和预后估计迈出的重要一步。当前分子靶向诊断和靶向治疗越来越受到人们的重视，而分子靶向诊断是靶向治疗的基础，从理论上讲只有特异性的靶分子或靶组织能够通过分子影像技术可视化与量化，才可能成功的建立靶向治疗方法。

（二）分子影像学的方法基础

尽管不同的分子影像学技术其显像原理有不同，但建立各种不同的分子影像技术其共同的方法学基础大致都要包括两个方面：一是寻找分子靶标（molecular target），如受体、基因、抗原等；二是需要制备特异的分子探针（molecular probe），即针对体内的这些靶分子设计的不同探针。什么是分子探针？可以理解为从分子水平探测生物体中生理、生化及病理信息的示踪物，在核医学分子影像中也可称为显像剂、显像药物、标记化合物或示踪剂，分子探针也包括某些特异分子介导的磁共振造影剂和超声造影剂等。因此，分子探针所探测到的信息是细胞内某种或某些特定分子的信息，如细胞内基因的表达、抗原含量、受体密度与功能的变化、酶的表达以及信号转导等。从目前发展的趋势来看，分子影像发展的关键也是分子探针的研发。

分子影像的特点是对病灶进行定位、定性和定量检测，尽管已显示出良好的前景，但也面临激烈的挑战，特别是在肿瘤的定性评估方面，由于肿瘤的异质性，不同的肿瘤有不同的靶分子，同一种肿瘤也可能存在不同的靶分子，使用一种或几种探针很难对肿瘤的不同分子进行全面而特异性的显示，因此给临床上制备分子探针带来了巨大困难和成本投入，而特异性显像剂和/或造影剂的研制也成为制约分子影像发展的关键因素。

过去十多年中，放射性核素标记抗体及其片段等特异性诊断方法的建立取得了一定进展，但是总的来说，其靶与非靶比值相对较低和血液清除较慢而影响了应用。其他的特异性靶向技术还包括标记蛋白质、肽、寡核苷酸等。近几年来，PET和SPECT已经成功的用于分子显像，使用的分子探针如¹¹¹In、⁶⁸Ga、^99mTc标记的单克隆抗体及其片段、多肽（如生长抑素类似物-奥曲肽、前列腺特异性膜抗原-PSMA以及整合素受体显像等）以及蛋白质如^99mTc-annexin Ⅴ（膜联蛋白V）等都应用临床。相比之下，CT、MRI和超声的特异性显像探针发展较慢。限于组织穿透力的影响，光学成像仍然是小动物研究的常用工具。光学探针成像在手术中导航或通过内镜进行空腔器官的体内成像与引导活检等已有某些成果的应用，但光学成像在人体内无创性的应用还比较少。

实现疾病特异性成像要求显像剂在感兴趣区与特异的靶分子不断的结合和浓聚，标记的底物以及报告探针能用于显示酶的活性、受体或转运体的表达，但新的显像剂在转化到临床应用之前，需要多步实施，包括靶的选择、化学合成和临床前试验等。靶的确认可以通过分子组织分析或筛选法完成，如噬菌体展示等。目前研究的分子探针主要有合成的大分子（macromolecules）、微型体（minibodies）、纳米粒子（nanoparticles）、肽复合物和其他复合物等。新的分子探针在应用到人体内之前都需要进行靶亲和力优化和药代动力学研究，影像信号的放大可通过靶向过程中受体的内化、转运机制或酶与标记产物的相互作用而增强（即磷酸化去氧葡萄糖）。假如一种蛋白质在自然情况下不出现，则报告基因显像不仅能提供基因转染后表达的高生物学差异，而且与酶或转运体活性结合的组织特异启动子还具有信号放大效应。在新的分子探针研究过程中，通常会产生大量的候选者，但是只有少数能通过临床前评估转化为临床应用，在进入临床应用之前均要按照管理规定进行深入的毒理学评价等。

可以预料，分子影像学的发展将极大地促进分子介导靶向治疗的进步，成为新世纪治疗学的一次革命，近年来，应用¹⁷⁷Lu 标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）不仅用于前列腺癌的分子影像诊断，还可应用于前列腺转移灶的靶向治疗，在德国已得到较广泛应用并取得很好的疗效；放射性核素标记的奥曲肽治疗神经内分泌肿瘤也有较多的应用。分子影像学的发展也将为现代生物治疗（如基因治疗、免疫治疗以及细胞移植治疗等）监测与研究提供可靠的手段。

二、分子影像学的主要研究领域及进展

在分子影像中，核医学分子影像包含的内容非常广泛，而且正在不断发展和逐步走向成熟。当今核医学分子影像研究较多且具有应用前景的技术主要有代谢显像、受体显像、重组单抗片段或微型抗体的放射免疫显像、多肽类放射性药物显像、细胞凋亡显像、乏氧显像以及标记反义探针基因显像和报告基因显像等。利用这些标记分子在体内能选择性与病变细胞的靶点特异性结合的特点，不仅可用于分子水平的显像诊断，如果将发射γ射线的单光子或正电子的放射性核素换成发射α或β射线的放射性核素，还可用于放射性核素靶向治疗。

近年来，研发集分子影像早期诊断与靶向治疗一体化（theranostics）的药物已成为新型放射性药物研究的重要方向之一。其主要研发策略包括肿瘤的核素分子影像诊断与核素治疗一体化、磁共振分子影像与光动力治疗一体化、超声微泡分子影像与化疗一体化以及多模态分子影像与核素或化疗一体化等是当前研究较多的策略。在诊疗一体化研究中，应用¹⁷⁷Lu 标记的前列腺特异性膜抗原（¹⁷⁷Lu -prostate-specific membrane antigen，¹⁷⁷Lu-PSMA）治疗前列腺癌及其转移和¹⁷⁷Lu 标记奥曲肽（¹⁷⁷Lu -DOTATATE）治疗神经内分泌肿瘤是最成功的例子，在初步的临床应用中取得很好的疗效，在欧洲已经进入Ⅱ期临床。该领域的发展使得以诊断为主的分子影像发展成为诊断与治疗并重的新策略，尤其是受体介导的核素靶向诊断与治疗、抗体介导的核素靶向诊断与治疗以及基因介导的靶向治疗等将会得到迅速发展和应用。

（一）核医学分子影像

在分子影像学中最重要的研究领域有两个方面，一是受体研究，二是基因研究。在临床上以代谢、功能以及解剖学结构异常为表现的各种疾病其本质都是在受体或基因水平变化（或生化变化）基础上的具体表现。目前的分子影像研究方法也包含了核医学分子影像、MRI、超声以及光学分子影像（图1-3），特别是多种模式分子影像的融合也是当今分子影像发展的方向。

1.受体显像

受体是指细胞膜或细胞内的一些能首先与生物活性物质（例如药物、神经递质、激素和抗体等）相互作用的生物大分子。受体显像（receptor imaging）是利用放射性核素标记的某些配体能与靶组织中某些高亲和力的受体产生特异性结合，通过显像仪器显示其功能与分布的技术。由于体内受体的含量极少，例如脑内的受体含量仅占全脑的1/100万，因此，目前应用其他的显像技术无法显示出来。核医学受体显像为在生理情况下，研究人体受体的分布（定位）、数量（密度）和功能（亲和力）提供了唯一的、无创伤性手段。特别是神经受体显像已经成为某些神经精神疾病（如Parkinson病）诊断和研究的重要手段。受体显像是分子核医学的重要内容，用放射性配体显像受体，是分子核医学开拓的一种精细的诊断领域，它可以“为观察细胞间和细胞内的生物学过程提供窗口”，特别是观察执行基因编码指令的蛋白质生化过程。受体的研究涉及细胞之间和细胞与其他分子之间的识别，信息跨膜转导（或传递）和细胞的生理、病理反应等生命基本现象。许多疾病的发生往往反映在受体数目和亲和力的改变、信息转导功能的异常，而这些均与受体基因缺陷和突变有关。受体显像可以应用显像仪器在活体内直接探测到受体的密度、功能与分布，这也是目前在活体内获得受体功能与分布信息的唯一方法。

受体显像的发展也促进了受体介导的放射配体治疗的研究。配体与相应的膜受体结合，除了能传递细胞信息、引起细胞发生生理、生化改变等生物效应外，还可通过内化（internalization）过程与受体一起不断地进入细胞内。进入细胞质的配体和受体可在溶酶体酶的作用下被降解，而受体也可再循环返回至胞膜，成为影响和调节细胞膜受体浓度的重要环节。某些配体与受体之间的结合还可诱导细胞凋亡，若用合适的放射性核素标记能抵抗生物降解的特异性配体，则放射性配体通过与受体结合而聚集在细胞质内，利用其放射性核素衰变时发射的射线，便可有效地杀伤细胞，达到治疗某些肿瘤疾病的目的。

近年来，应用多肽类放射性药物进行受体显像也是分子核医学研究的重要课题。在生物进化过程中，氨基酸始终起着枢纽作用，它是包括分子信息、信息转导以及识别/转化单元等在内的一个巨大阵列的结构单元。小至一个氨基酸，大至一个多肽、蛋白质分子，在生物学信息网络中都起着重要的作用。肽类放射性药物的优点是：分子量小、在血中清除快、穿透能力强、与受体的亲和力较高，容易得到较清晰的显像；此外，肽比较容易合成（小的可用肽合成仪，大的可用基因重组技术），用于显像只需取大分子肽与结合有关的部分肽段，并可根据标记的需要将其与受体结合无关的羧基端延长，为放射标记提供方便，在核医学显像与治疗中有重要的发展前景。

目前，许多受体显像已经用于临床，如神经受体显像已用于神经系统疾病的诊断，如多巴胺受体及其转运体显像用于帕金森病的诊断等；在恶性肿瘤方面，放射性核素标记的奥曲肽生长抑素受体显像用于神经内分泌肿瘤的诊断，核素标记的RGD整合素受体显像用于评价新生血管的形成，核素标记EGFR应用于EGFR高表达肿瘤显像等，为恶性肿瘤生物靶向治疗患者筛选提供依据。

2.基因显像

患者的基因型总是可以由生化过程来表达的，核医学分子影像利用放射性示踪药物不仅可以观察到体内生化过程的变化，而且有可能将这种以某种生化过程的变化为表型的疾病与其相关的基因型联系起来，从而使人们对于疾病的认识以及诊断和治疗提高到一个崭新的水平。如何与基因型相关联，目前的核医学分子影像研究已提供了希望。动物实验表明，用放射性核素标记的反义探针可以显像乳腺癌以及不同的癌基因高表达的肿瘤。随着生物学技术的发展而建立起来的新的显像方法，不仅促进了分子核医学的形成，也为医学影像技术走向“分子影像”时代迈出了第一步。

应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸，引入体内后，通过体内核酸分子杂交而与相应的靶基因结合，应用显像仪器便可观察其与病变组织中过度表达的目标DNA或mRNA发生特异性结合过程，显示特异性癌基因过度表达的癌组织，定位和定量特异的靶基因，从而达到在基因水平早期、定性诊断疾病的目的，这种以显示癌基因为基础的反义显像（antisense imaging），使肿瘤显像进入了基因水平，成为核医学显像中具有发展前景的技术，也有可能成为未来“分子影像学”的重要组成部分；另一方面，利用聚集于靶基因局部的放射性核素发射的射线，破坏相应的致病基因，引起DNA链的断裂和损伤，以达到靶向基因放射治疗目的。

自从DNA的研究开始至今，分子生物学已经有了巨大的发展，人类基因库计划已描绘出人类基因的初步草图，以提供人类基因组中90%的碱基配对序列。然而，人类还需要进一步弄清楚这些基因与蛋白质制造之间的关系，以及所制造的蛋白质有何功能，基因的突变或缺失与导致疾病之间的关系，通过改变某些基因进一步探讨机体所产生的生化反应或表现，从而了解其表现与基因间的关联，为疾病的分子诊断和生物治疗计划的制订与监测提供重要信息。在这些研究领域中，分子核医学影像研究将会发挥愈来愈重要的作用。

基因重组技术将可以产生治疗疾病机制的特殊蛋白质制造基因连接在病毒的DNA上，利用携带治疗基因的病毒“感染”患者，从而将治疗基因感染到患者细胞的染色体DNA上，并转录到mRNA，进而制造此特殊蛋白质用以治疗疾病。分子影像将有可能监测携带治疗基因的病毒是否成功感染患者，以及是否会成功转录到mRNA上，作为监测基因治疗的重要手段。同时，人们还可以在重组治疗基因的病毒DNA上同时插入一段报道基因（report gene），治疗基因与报道基因共表达，只要能探测到报道基因在患者体内出现，就能推论治疗基因的成功植入与表达。

3.代谢显像

代谢显像（metabolism imaging）是核医学显像的一项重要内容，可以说，在分子影像学领域中，代谢显像是目前最为成熟的技术，并已广泛应用于临床诊断。最重要的代谢显像剂为¹⁸氟-脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG），由于它的重要性及其应用前景，Wagner教授在美国第43届核医学年会上将FDG命名为“世纪分子”（molecule of the century）。¹⁸F-FDG代谢显像在临床上的主要用途，一是肿瘤的早期诊断与分期、转移与复发监测、疗效与预后评价等；二是神经、精神疾病以及脑功能的研究，代谢显像能准确了解正常情况下和疾病状态的神经细胞的活动及代谢变化，并可用于研究不同的生理条件刺激下或思维活动状态下大脑皮质的代谢情况，是大脑行为研究的重要方法，可谓是一种“活体自显影”；三是研究心肌细胞的活性，可以区别心肌的病变是坏死，还是可逆性缺血（如冬眠心肌），为冠心病患者血运重建治疗的成败提供重要的依据，被认为是判断心肌细胞活性的“金标准”。此外，在分子影像研究中，反映氧代谢以及氨基酸、脂肪酸、胆碱、乙酸和核苷酸代谢显像也已用于临床，不同的代谢显像可以用于不同疾病的诊断和互补。

4.放射免疫显像与治疗

放射免疫显像（radioimmunoimaging，RII）与放射免疫治疗（radioimmunotherapy，RIT）一直是核医学界关注的技术，由于传统的放射免疫显像技术有许多技术难题未解决而影响到临床的应用，如产生HAMA、分子量大血液清除慢、T/NT比值低、穿透能力差等。人们一直探索抗体片段和微型抗体的研究，如 Fab′、F（ab′）₂、Fab、ScFv（单链抗体），甚至超变区肽段（分子识别单元）。ScFv是由重链可变区与轻链可变区连接起来的多肽链，分子量大约为Fab的一半，但其亲和力和特异性与Fab相同。ScFv的肿瘤穿透能力为完整抗体分子的100多倍，F（ab′）₂和微型抗体。Fab 的穿透力居中，在血中的半减期仅0.5小时，其清除速率为Fab′、Fab的5倍。ScFv能均匀分布于肿瘤，而完整抗体分子则主要聚集于接近血管部分。ScFv的T/NT高达40，为Fab′的3倍和Fab的2倍。

近年来微型抗体的研究取得了重要进展，前期的研究结果显示出良好的生物学和药代动力学特性，具有前景的技术主要有以下几种：

（1）affibody：

近年来 affibody（亲合体）引起了人们的广泛关注，affibody的功能类似于抗体，但其分子量很小，仅有7 kD左右，其结合位点与抗体相似，而且稳定性比抗体好，耐高温，可以大量生产，价格低。目前研究较多的有放射性核素¹⁸F标记针对抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的 aff ibody分子影像探针，用于肿瘤HER2表达的分子显像。Sörensen等应用⁶⁸Ga-ABY-025 affibody PET/CT显像用于乳腺癌转移灶的HER2表达显像，结果表明，PET显像的SUV值与组织活检HER2 积分有很好的相关性（r = 0.91，p ＜ 0.001），其HER2表达阳性的病灶放射性摄取是阴性病灶的5倍且无重叠，为乳腺癌患者生物靶向治疗对象的筛选提供了重要依据。

应用放射性核素分子显像无创伤性的探测EGFR在恶性肿瘤的表达，可以为患者提供影响治疗决策的诊断信息。Tolmachev等应用¹¹¹In标记靶向EGFR的蛋白Z_EGFR：1907的affibody分子，用于EGFR表达的放射性核素显像。肿瘤模型显像结果表明，静脉注射¹¹¹In-Z_EGFR：1907后24小时，肿瘤与血液比值高达100，提示放射性核素标记的affibody分子是探测恶性肿瘤EGFR表达具有前景的分子探针，尤其是近年来⁶⁸Ga的应用使得正电子核素标记抗体更方便，应用PET/CT显像的分辨率更高。

（2）微型抗体或纳米体：

双链抗体（diabody）也是目前研究的热点之一。研究证明，¹⁸F标记的抗HER2 diabody能够与乳腺肿瘤细胞产生的HER2受体结合用于肿瘤显像。也有报道应用¹⁸F标记的抗癌胚抗原（CEA）T84.66微型双功能抗体用于肿瘤模型的显像。这种微型双功能抗体比天然抗体的分子量小很多，因此体内清除迅速。应用基因工程技术生产的抗体（片段）都可以称为基因工程抗体，目前的基因工程抗体都是在单链抗体的基础上改进的，如diabody，miniantibody（微型抗体），scFv2等。单链抗体主要来源于抗体库筛选以及从杂交瘤细胞中克隆抗体轻重链进行组装获得。现在较多的用人源抗体库，筛选人源单链抗体，而很少采用鼠源的抗体。由于微型双功能抗体对靶抗原亲和性高，因此还可应用放射性核素标记后进行恶性肿瘤治疗。

此外，有关纳米体（nanobody）也有较多研究，nanobody是一种分子量为15kD的小分子，制备针对某些肿瘤高表达受体的nanobody行核素标记后可以用于肿瘤特异性分子影像诊断。研究发现，在不同的肿瘤均可见到内皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的高表达，而这种致癌受体的表达为免疫显像诊断和治疗开辟了新的途径。体内外的研究表明，^99mTc-8B6纳米体能够与EGFR高表达细胞的EGFR选择性结合，在鼠肿瘤模型SPECT显像中显示出肿瘤病灶较高的摄取（5.2% ± 0.5%），具有特异性高、血液清除迅速（半清除时间1.5小时）的优点。应用^99mTc-8B6纳米体SPECT显像能够分辨出体内中、高度EGFR过度表达的肿瘤，其良好的生物分布特性适合于体内肿瘤的显像诊断。

5.细胞凋亡显像（apoptosis imaging）

程序性细胞死亡又称细胞凋亡。凋亡可以发生在炎症、新生物形成、梗死的发生和发展过程中，在许多疾病状态，凋亡可以是减低（如癌症发生时），也可增强（如许多胶原性血管疾病发生时）。凋亡细胞的死亡与细胞坏死不同，凋亡是一种可诱导的有机组织死亡的能量需求形式，其细胞的消失不伴有炎症反应出现，而坏死则是混乱无序的，没有能量需求，导致局部炎性改变，常继发于突发的细胞内成分释放；凋亡可以由于细胞核受到严重损伤，如γ或X射线照射或线粒体内受到各种病毒侵袭等诱导产生，此外，也可通过外部的信号诱导，如fas配体与fas受体之间的相互作用诱导。过去对细胞凋亡的监测主要是通过流式细胞仪在体外进行，而通过仪器对活体组织的凋亡细胞进行显像则是近年发展起来的新技术，对于某些疾病治疗药物的设计与研究、治疗效果监测是非常有用的。

细胞膜上磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）的异常表达是用于凋亡监测目的的靶物质，35KD的磷脂蛋白（annexin Ⅴ，又称膜联蛋白）对细胞膜上的磷脂酰丝氨酸微分子具有很高的亲和力。annexin Ⅴ可以通过螯合剂HYNIC（hydrazinonicatinamide）和N2S2与^99mTc直接耦合到巯基基团上进行放射性标记。当已凋亡细胞的表面表达出特异的脂质蛋白——磷脂酰丝氨酸时，则提示为细胞凋亡的信号。annexin Ⅴ是一种生理蛋白，几乎在所有的哺乳动物均可见到，据报道，它与细胞膜磷脂酰丝氨酸的亲和力可达10^-9，因此，当annexin Ⅴ与细胞膜磷脂酰丝氨酸结合时可作为巨噬细胞吞噬残存凋亡细胞的一个信号。annexin Ⅴ凋亡显像在肿瘤学具有潜在的应用价值，如果癌症治疗成功，肿瘤细胞就会逐步被诱导至凋亡的通道，通过给患者静脉注射核素标记的annexin Ⅴ后行γ照相就能在该肿瘤部位见到“热区”，因而可显示治疗的早期反应。动物实验资料已经表明，annexin Ⅴ显像能够确定肿瘤发生细胞凋亡的时间，在欧洲的临床试验初步结果也表明，annexin Ⅴ显像能提供比CT扫描病灶大小的改变更早的信息。在程序性细胞死亡的最初几个小时内，放射性标记的annexin Ⅴ即可浓聚在受到凋亡的细胞。据此，治疗效果就能在几小时内使用annexin Ⅴ显像确定，而不必通过常规的CT需要在治疗后6周观察病灶大小的变化来判断疗效。一组9例淋巴瘤患者的研究报告表明，经过放射治疗后72小时内肿瘤病灶annexin Ⅴ的摄取增加，而对治疗无反应的患者则无摄取。有人在非小细胞性肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和肉瘤患者实施化疗过程中也发现，某些患者在接受第一疗程化疗后1～3天内局部^99mTc-annexin Ⅴ聚集增加，经过一年期随访发现治疗后摄取增高者，其病情和生存期改善均较好。在体外实验研究中，也证明^99mTc-annexin Ⅴ可与凋亡的细胞结合。凋亡显像除了用于肿瘤治疗效果监测外，也用于心脏移植排斥反应监测、急性心肌梗死与心肌炎的评价等。此外，用于凋亡显像的放射性药物还有^99mTc-SAAC-PSBP6、¹⁸F-2-（5-氟 -戊基）-2-甲基丙二酸（¹⁸F-ML-10）、¹⁸F-CP-18等。临床前的研究表明，¹⁸F-ML-10 PET/CT显像可能是预测鼻咽癌放疗敏感性具有前景的方法。¹⁸F-CP-18是一种新的基于caspase-3底物的细胞凋亡PET显像剂，其在肿瘤组织的摄取与caspase-3/7的活性具有相关性。

（二）CT与分子影像

1.PET/CT的应用

PET/CT是集CT与PET于一体的多功能显像仪器，应用PET研究体内代谢已经得到公认，也是目前最成熟的分子影像，但是单纯的PET影像是一种功能影像，其图像解剖分辨率较低，不能清晰地显示代谢异常的病灶所处的精确解剖部位，而CT则正好相反，虽然其有很高的解剖分辨率，但是却不能很好反映细胞或组织的功能，因此，将两种仪器结合起来，相互弥补各自的不足，最大限度的发挥各自所长。利用CT反映脏器或组织的解剖形态变化，而且可以对PET影像进行衰减校正和病灶定位，PET则观察其相应部位的代谢、功能或血流变化，应用计算机软件将两种不同类型的图像融合起来观察，从而实现了同机图像融合（image fusion）。PET/CT显像是目前临床应用最广、最成熟的多模态分子影像技术。

2.动物CT与PET/CT的应用

微型CT（micro-CT）是临床前小动物分子显像的研究常用设备。X线微型CT是最初普遍使用的能产生3D图像的微型构造体系，该系统可以在给予不透辐射的造影剂后，能在完整的啮齿动物器官或来自大动物和人体的活检组织中描绘出局部的分布。当前使用的微型CT能通过三种方式获得这些标本的分子传输和蓄积的定量影像：①通过使用重元素而不同于使用碘，将其附着于感兴趣的分子上或代替那些分子，指示剂在生理学隔室的蓄积，以及运输到隔室或从这些隔室运出，都可以通过对这些造影剂进行空间分布显像进行定量分析；②通过常规基于X线衰减的CT显像的高空间分辨率还能够对发射的γ射线进行衰减校正，以改善放射性核素断层显像（SPECT和PET）的定量性能，并准确描绘出已知的指示剂选择性浓聚区的生理学空间（spaces），同样，在2D影像其他影像形式的局部功能（例如随后从同一标本获得的组织学切片），也能够提供基于CT三维微结构的协同结合作用；③通过使用如K-边缘扣除影像技术的方法，X线荧光显像，不同类型的散射X线显像以及在X线通过不同组织速度的变化结果，如折射和周相移动（phase shift），提高X线CT影像对比的敏感性与特异性。这些X线显像法的应用能提高影像的对比度，充分开发其应用潜能。因此，不透辐射指示剂的开发，扫描机硬件和图像重建以及分析软件的研究将是非常必要的。

（三）光学分子显像

光学分子影像在生物医学研究中发挥了重要作用，目前应用较多的包括荧光标记细胞的荧光显像用于细胞示踪研究，利用生物发光成像进行活体小动物的光学分子成像。近年来，切连科夫光学成像和光声成像也得到迅速发展，为光学分子的临床应用带来了新的契机。

光学分子显像（optical molecular imaging）分为荧光显像（fluorescence imaging）和生物发光显像（bioluminescence imaging）两种，特别是荧光光学断层成像（optical fluorescence tomography）是分子影像学取得的重要进展。荧光显像技术采用荧光报告基团进行标记，通过激发后应用荧光显微镜观察细胞或直接对浅表器官或小动物进行显像，常用的有绿色荧光蛋白（GFP）、红色荧光蛋白等，红光的穿透性在体内比蓝绿光的穿透性要好，近红外荧光为观测生理指标的最佳选择，荧光显像具有费用低廉和操作简单等优点。生物发光是用荧光素酶（luciferase）基因标记细胞或DNA，然后引入荧光素作为报告探针用光学检测仪器进行显像。通常生物发光显像较荧光显像的敏感性高，作为体内报告源，生物发光的优点是不需要激发光的激发，它以酶和底物的特异作用而发光，且便于定量分析，更适合于整体小动物的分子显像研究，荧光显像更适合于活体细胞的分子显像。

两种显像均具有较高的敏感性，其共同缺点是探测深度较差，尤其是荧光显像。光学显像的穿透深度只有几厘米，用它来进行全身显像检查受到限制，但光学显像技术与内镜技术结合将会发挥重要作用，将光学显像探测器置于内镜的一端送入人体，将光学显像剂放到所要观察的部位，如空腔器官或血管内，即可以进行体内的光学显像检查。

光学显像在生命科学领域的应用非常广泛，可以观测到疾病或癌症的发展进程以及药物治疗的反应，研究病毒、构建转基因动物模型、siRNA、干细胞示踪与监测、基因治疗的监测、细胞凋亡以及蛋白质相互作用等，尤其是在以下方面具有较好的应用前景：

1.肿瘤疾病

临床上，光学成像在前哨淋巴结和腋下淋巴结的探测具有很好的应用前景。光学探针应用于乳腺成像的研究也得到迅速发展，可将光学乳腺成像技术与MRI结合用于乳腺肿瘤的诊断。此外，双标记探针及其在介入放射学领域的应用价值将为光学成像提供更多发展机会，借助导管、穿刺等手段将探针引入到检查部位进行光学成像，或在其他影像的引导下进行光学传感器的放置，克服了光学成像穿透性差的难题，有望应用于临床。

2.亲梗死荧光显像

应用荧光探测技术无创伤性的描绘出完整组织的分子信息，这种生物兼容性的特异荧光探针和蛋白是体内荧光探测的一种高灵敏影像技术。这种荧光物质在梗死周围能够发光，尽管可受到体内血红蛋白和水吸收的影响，但是这种光子仍然能在组织中穿透几厘米到达光谱窗，通过对探针分布的无创性显像建立光成像技术，实现荧光介导的分子断层显像（FMT），并利用深部组织荧光激活作用进行基因异常表达的三维显像，具有较高的敏感性。

3.细胞分子生物学影像研究

Price等人通过荧光标志物显示细胞内蛋白质活性，能进行自动高效、多标记细胞显像，进行亚细胞影像定位和模型分析。这种基于细胞影像信息与详细分子结构和配体-受体结合模型相结合仪器的价值是不可忽视的。可用于抗癌药物的筛选、肿瘤生物学的组织分子模型与临床的相互关系以及细胞分子相互作用研究等。

4.切连科夫光学成像

切连科夫发光断层成像（Cerenkov luminescence tomography，CLT）是近几年发展起来的一种新的光学成像技术，该成像的原理是利用放射性核素发射的带电粒子在物质的介质中运动的速度大于光速时而产生荧光，利用光学成像设备进行的光学成像，光学信号强度与放射性核素的活度和发射的射线信号强度有很好线性相关。切连科夫成像通常与核素SPECT或PET显像共用一个探针，将放射性核素标记的分子探针引入体内后，在进行核素SPECT或PET/CT显像的同时，利用光学成像仪器行切连科夫成像，而不需要另外引入光学显像剂，具有成像时间短，有较好的敏感性和空间分辨率的特点。在生物医学研究中具有良好的应用前景，并有可能为肿瘤患者的诊断、分期、疗效评价和手术导航提供更多的生物学信息。

切连科夫光学成像（Cerenkov luminescence imaging，CLI）可利用许多临床应用的同位素在放射性衰变过程中产生的光进行成像。虽然越来越多地用于无本底成像和深部组织光动力治疗，但是切连科夫发光在体内的应用受限于组织的穿透力。Zhao等使用量子点（quantum dots，QDs）作为光谱转换器，可以将切连科夫紫外蓝光转换发射近红外光，且在体内很少散射或吸收少。组织模型实验表明，在近红外（NIR）量子点的存在情况下，能增强穿透深度和增加发射切连科夫发光的强度。为了实现这一理念的体内成像应用，研究者们开发了三种类型的近红外量子点和⁸⁹Zr双标记基于脂质微胶粒、纳米乳和高分子纳米平台（nanoplatforms），使得放射性核素的传送和光谱转换的量子点效率最大化，并成功的用于前列腺癌鼠模型的肿瘤和淋巴结自发光纳米粒显像。

在早期乳腺癌中，大多数女性的主要治疗选择是保乳手术（BCS）。因而有更精确的技术来评估术中需要切除的边缘显得尤为重要，对平均20%的患者需要进一步手术达到清晰的边缘。切连科夫光成像（CLI）将光学与分子影像相结合，通过检测¹⁸F-FDG发射的光进行光成像和PET显像，其分辨率高、光学成像设备体积小将是乳腺癌保乳手术中准确估计肿瘤边界很有前景的技术。Grootendorst等对22例术前45～60分钟接受了5MBq/kg ¹⁸F-FDG注射的浸润性乳腺癌患者进行了研究，并应用150MBq ^99mTc-微胶体γ探测进行了前哨淋巴结活检（SLNB）。第一组10例患者用来优化成像协议，其余12例患者被纳入分析数据集。结果显示，12例患者中10例CLI有肿瘤辐射升高，平均辐射和肿瘤-本底比值分别为560光子/（s·cm²·sr）± 160光子/（s·cm²·sr）和2.41光子/（s·cm²·sr）± 0.54光子/（s·cm²·sr）。所有15个可评估的肿瘤边界都能在CLI和病理组织学清晰显示。边缘距离一致性和评估者之间的一致性都非常好（κ = 0.81和0.912），在所有的患者前哨淋巴结（SLNs）均成功检测。对员工的辐射剂量低，每次操作外科医生接受的平均辐射剂量为 34μSv ± 15μSv。可以认为，术中 ¹⁸F-FDG CLI对保乳手术术中评估低风险肿瘤边缘是一种很有前途的方法。

5.光声成像与光热治疗

光声成像（photoacoustic tomography，PT）是近年来发展起来的一种无创性医学成像技术，它结合了纯光学成像的高对比度和纯超声成像的高穿透深度特性，从而提供高分辨率和高对比度的组织成像。华盛顿大学著名生物医学光学专家汪立宏（Lihong V. Wang）教授等将深部组织的吸收光转变成了声波，当宽束短脉冲激光辐照生物组织时，位于组织体内的吸收体（如肿瘤病灶）吸收脉冲光能量后，引起升温膨胀，产生超声波，并能被体表的超声探测器接收到该超声波信号，重建出组织内光能量吸收分布的图像。因此，光声成像技术探测的是超声信号，反映光能量吸收的差异，充分地结合光学和超声这两种成像技术的优点，克服了纯光学成像在成像深度与分辨率上不可兼得的缺点，又克服了纯超声显像在对比度和功能方面的不足。汪教授等建立了多种光声技术并用于乳腺癌患者的前哨淋巴结活检术、黑色素瘤、消化道肿瘤诊断及化疗反应的早期监测。

在肝癌在诊断中，无典型丰富血供特征且小于10mm的病灶传统影像面临较大挑战，需要穿透强和空间分辨率高的成像能力。新兴的光声断层成像为无创性肝癌检测提供了较好的诊断效能。此外，近红外荧光成像引导肝切除术亦证明能够识别毫米级的结节。因此，合适的光声和荧光双模态成像探针有利于患者的早期诊断和完全切除。Guan等制备了吲哚菁绿载金纳米棒脂质体核壳纳米颗粒（Au@liposome-ICG）行双模式集成成像策略，这些纳米粒子具有优异的生物相容性，高稳定性和增强的双模式成像信号，探讨了在原位肝癌小鼠模型的肿瘤检测和手术指导的有效性。组织学分析证实，该分子探针在肝癌的检测和指导切除具有较高准确性，这种新颖的双模态纳米探针对肝癌的早期诊断和术中导航具有重要意义，具有很大的临床转化潜能。

近年来，涉及光热治疗（photothermal therapy，PTT）诊疗一体化（theranostic）的纳米药物引起人们的关注，并有希望成为临床上传统治疗的替代品。然而，诊疗一体化纳米药物普遍存在不稳定性和复杂的纳米结构阻碍了临床应用的潜力。Zhang等构建了一个三萘嵌二苯酰亚胺（terrylenediimide，TDI）-聚（丙烯酸，TPA）为基础的纳米药物（TNM）平台用作一种内在的诊疗一体化制剂，寻求在生物医学中的应用研究。结果显示，所制备的纳米药物平台具有强大的纳米结构和高达41%光热转换效率。利用光声纳米药物内在的诊疗一体化特性可用于多光谱光声断层成像和光声介导的肿瘤光热消融治疗的探索，表明纳米药物可以成功地利用内在的诊疗一体化制剂用于光声成像引导有效的肿瘤PTT，因此，该纳米载药平台有着巨大的临床转化潜力。

6.光学成像用于术中导航

准确的术前检测和术中导航（intraoperative navigation）的成像技术对肝癌手术的成功有重要的影响。然而，在诊断和手术治疗过程中使用任何单一的成像模式都难以达到满意的性能。Chen等合成了一种新颖的双模态MRI-近红外荧光（NIRF）探针，并验证其在肝癌鼠模型应用的可行性。该探针是用脂质体包覆的靶向肿瘤RGD肽（Arg-Gly-Asp peptides）并与NIRF染料（吲哚菁绿，ICG）相连接的超顺磁性氧化铁（SPIO）纳米颗粒（SPIO@Liposome-ICGRGD），通过MRI-近红外荧光双模态成像用于肝癌和肝内转移灶的术前诊断和术中导航。结果显示，静脉注射该分子探针后，MRI和荧光图像能清晰显示出肿瘤病灶。在术前诊断中，注射探针后MRI获得的造影剂与噪声比值为31.9 ± 25.4，有助于小肿瘤的检出（0.9mm ± 0.5mm）。而在近红外荧光成像，注射后72小时最大肿瘤与本底比值为2.5 ± 0.3，且能在术中有效的捕捉到微小肿瘤病灶（0.6mm ± 0.3mm），提示这种新颖的MRI-NIRF双模态探针显像是一种非常有前景的技术，能够更精确的检测肝肿瘤病灶并在术中将其切除。

该技术的进一步发展对于心血管疾病、肿瘤疾病、基因表达、干细胞移植、药物代谢、免疫学以及细菌与病毒学研究将发挥重要作用。

（四）磁共振分子影像

近些年来，功能MRI（fMRI）研究取得了显著成绩，尤其是脑功能的显像研究方面。脑功能的研究一直是医学界关注的重要课题，正常大脑的结构和功能、各种病变时的机制和变化规律、大脑的潜能开发等还有待进一步探讨。目前除了PET之外，研究脑功能的新技术主要包括CT灌注显像、MR灌注显像、扩散加权以及扩散张量显像、波谱分析及显像、血氧水平依赖显像等。MRS与常规MRI、MRA、弥散显像、灌注显像、fMRI相结合，可以得到解剖、生理、病理、血流动力学、生化和脑功能等信息。灌注显像可以提供与脑微循环有关的血流动力学参数，用于评价脑梗死、肿瘤、炎症以及脱髓鞘病变。扩散加权显像对脑梗死和脱髓鞘病有较高敏感性。扩散张量显像能完整客观定量水分子各向异性扩散的空间特性和状态，对脑白质纤维的研究及与白质有关的疾病研究有广泛应用价值，通过白质纤维束显像可显示病变与神经传导之间的关系。

许多制备相对简单的聚分子MRI造影剂可能很容易获得且用途广泛，而且与CT显像时应用碘的必需浓度相比，其钆离子的使用浓度大约低100倍。低于60kD分子量的造影剂能通过肾脏排泄适合于肾脏功能显像研究，亲水性和分子量较大的造影剂很适合作血池造影剂，而疏水性变易构性的多聚核糖核苷酸氨苯氧烷类药物枝晶核可制备肝脏造影剂。将造影剂与单克隆抗体或抗生物素蛋白（avidin）连接可作为特异性肿瘤造影剂，还能用作钆中子俘获治疗或与放射免疫治疗联合的治疗药物。

MRI是极具发展前景的技术，利用MRI微米级的超高分辨率、无限的穿透深度和极佳的软组织对比度优势，加上fMRI、磁共振波谱、磁共振弥散以及某些特异性的MRI分子造影剂的应用，可获得某些病变组织精细解剖结构与生化变化信息。

1.磁共振分子影像的类型

根据显像的原理不同，MRI分子影像技术可以大致分为两类，一类是以水分子为对象的分子影像技术，二是以非水分子为对象的分子影像技术。

（1）以水分子为对象的分子影像：

以常规水分子中的质子为成像对象来间接反映机体内某些分子过程，如利用磁共振波谱（MRS）分析某一组织内肌酸、三磷酸腺苷、无机磷酸、胆碱、乳酸等代谢产物共振峰的变化，这些产物均直接参与脑的能量代谢，其浓度的变化可以反映脑能量代谢功能状态；脑肿瘤表现胆碱浓度增高，反映肿瘤细胞生长伴有细胞膜的降解；脑肿瘤区乳酸浓度增加，提示肿瘤内部有缺血、缺氧及乳酸堆积，这些定性与定量信息对于临床治疗决策有重要参考价值。其他具有发展前景的fMRI技术还有MR灌注成像、扩散加权以及扩散张量成像、血氧水平依赖成像等，这些以水分子为对象的影像技术虽然比较简单，其应用也比较成熟，不需要附加的条件即可应用于临床，但是缺点是特异性较差，严格地讲只是一种MR功能成像，提供的是组织或病灶的生理学信息。

（2）以非水分子为对象的MRI分子影像：

是一种使用MRI分子造影剂的成像。利用外源性分子探针进行磁共振成像，获得某些靶组织中特定分子（如抗原、受体和基因表达）的变化，比常规以水分子为对象的分子影像将更为特异和准确，但是技术难度也较大，对造影剂要求高，制备复杂，需要研发特异性的MRI分子影像探针或MRI分子造影剂，这也是近些年MRI分子影像研究的重要方向之一。目前MRI分子造影剂或分子探针研究主要有以下几种：

1）钆（Gd）离子螯合物分子探针：

是一种顺磁性分子探针，产生T₁阳性信号对比。Gd造影剂具有一定毒性，游离Gd具有较高的毒性，可致肝脏坏死，还可引起肾源性系统纤维化（NSF），使用时需要高度重视。

2）二价锰（Mn）离子分子探针：

应用较少，高浓度的锰离子具有生物毒性，还不能用于人体。

3）超顺磁性氧化铁颗粒（superparamagnetic iron oxide，SPIO）或超微超顺磁性氧化铁（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）分子探针：

能产生较强的T₂阴性信号对比，通常SPIO的直径大于40nm，而USPIO的直径＜ 40nm，穿透力强，有利于跨膜转运。USPIO等造影剂本身没有靶向性，需要在磁性纳米材料表面修饰靶向分子，避免巨噬细胞吞噬，如在其表面包被特异性的多肽、配体或抗体等，使其具有靶向性主动与某些特定的靶分子结合，从而达到显示或观察特定组织细胞受体或抗原的异常高表达的目的。

4）其他分子：

利用¹⁷O标记氧气吸入后研究脑氧代谢及脑功能，将¹²⁹Xe连接生物分子探针（如生物素等）进行MR化学位移分子成像等。

2.磁共振分子影像的应用研究

具有靶向性的磁性纳米粒子是磁共振分子影像研究的热点，尤其是针对恶性肿瘤细胞表面存在的某些肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或肿瘤血管生成的抗原，可以在磁性纳米材料上修饰相应的单克隆抗体，达到主动靶向肿瘤细胞的作用，以反映肿瘤抗原的高表达；同样也可针对肿瘤表面存在某些高表达的受体蛋白质，在磁性纳米材料上修饰相应的受体配体，达到选择性靶向肿瘤受体的目的，以显示肿瘤受体的高表达，用于肿瘤的诊断和指导治疗。不同的肿瘤表达的受体也不同，如乳腺癌细胞及其转移灶常有雌激素受体的高表达，某些肿瘤有叶酸、转铁蛋白、肽类、各种激素类受体的高表达等。同样的机制也可用于基因表达显像和干细胞移植的监测。

Moats等人应用11.7T微型磁共振（micro-MRI）进行裸鼠脑肿瘤模型的研究，通过造影剂定量分析肿瘤的大小和生长情况，以评价抗血管源性肽（antiangiogenic peptide EMD 121974）治疗的变化。空间和时间控制的基因转染的表达是有效实施基因治疗的先决条件之一，Guilhon等人应用热敏启动子（promoter）的方法在全身临床型MRI系统的引导下实施了定点预置时间-温度轨迹的实时反馈控制聚焦超声（MRI-FUS）技术，在鼠移植肿瘤模型上进行控制基因表达的研究，使用稳定性修饰的C6神经胶质瘤细胞系携带人热休克蛋白70（HSP70）启动子控制胸腺嘧啶核苷激酶（TK）和绿色荧光蛋白（GFP）融合基因。体外研究表明，在细胞核内蛋白产物的不同条件和部位，热休克都诱导出很强的TK-GFP基因表达，提示加热40℃以上的区域有很强的局部诱导，而且在加热周期末的温度图与提高TK-GFP表达之间有很好的一致性。

在临床肿瘤学实践中，治疗效果的评价传统依赖于前后的解剖学影像进行比较，治疗成功是通过解剖影像上估计肿瘤大小改变来评估。探索特异的参数或综合指标从细胞的或生理学水平反映组织改变，则是影像学研究的重要领域之一，以便在完成治疗之前即可得到治疗反应的早期标志。然而，肿瘤对治疗干预的反应可以是各种各样的，影像技术的应用能够在肿瘤组织内帮助描绘诱导治疗的空间异质性，以证实有关特殊区域对治疗是起反应还是有耐受。扩散MRI是根据水分子活性测量肿瘤的反应，水的移动性可反映细胞水平的组织结构变化。

癌基因治疗是一个活跃的研究领域，它依赖于将治疗因转移到肿瘤细胞并成功表达，治疗反应以及部位、数量和转基因在体内的表达持续时间的无创性的评估，准确评估基因表达关系到癌基因治疗方案的制订，推动基因转染方案的优化与剂量的标准化。Rehemtulla等人发明了一种含有治疗转基因的酵母胞核嘧啶脱氨酶（yeast cytosine deaminase，yCD）和光学报告基因（luciferase）的腺病毒载体，将该载体注入神经胶质瘤肿瘤内，随后行解剖学和扩散加权MR显像，以分别定量评估肿瘤治疗效果和细胞杀伤空间差异。此外，生物发光显像用以评价基因表达的持续时间和数量。随着yCD/5-fluorocytosine（5FC）基因的治疗，MRI显示肿瘤生长率明显减少，在应用5FC治疗过程中平均肿瘤扩散值也明显增加。肿瘤扩散变化的空间差异能够通过扩散MRI观察肿瘤组织内由于非均匀性的释放和/或治疗yCD转基因表达而出现的局部治疗效应。另外，体内生物发光显像探测到荧光素酶基因的表达，结果表明yCD/5FC治疗脑肿瘤的决策是有效的，而且显示出应用多形分子和功能影像评估基因表达与治疗效果的可行性。

MRI已发展成为精细而无创伤的显像方式，除了能够提供高分辨的解剖图像外，而且也能获得转基因动物的功能影像，美国马萨诸塞总医院分子影像中心Bogdanov等人发明了一种新颖的顺磁性寡聚底物（oligomerization of paramagnetic substrates）MR信号放大（MRamp）进行分子靶的MRI研究，其方法是基于酶介导的顺磁性底物多聚体可进入高磁性弛豫的原理，底物能使钆与苯酚持续性共价键螯合，然后作为电子供体在过氧化物酶的作用下，酶促过氧化氢减少。而经过修饰的单体在原子的弛豫呈三倍增加迅速浓缩为顺磁性寡聚体（R1/Gd）。其主要用途包括过氧化物酶微量分子显像、酶联免疫吸附分析法配体模型探测，这种酶敏探针的发展有望应用于包括体内特异分子靶在内许多领域。MRamp技术的特殊优势之一是相同的顺磁性底物对于确定各种附着于不同抗体上的酶分子靶或其他亲靶分子都具有潜在的用途。

肿瘤微环境的乏氧是血管生成（angiogenesis）的主导因素，血管生成可通过动态对比增强MRI（DCE MRI）来确定。Kim等研究了浸润性乳腺导管癌患者DCE MRI灌注参数与血管生成和预后因素之间的关系，使用直方图分析获得IDC灌注参数（Ktrans，kep和ve），计算 25th、50th和 75th百分位数值，并分析与微血管密度（MVD）、血管内皮生长因子（VEGF）和常规预后因素的相关性。MVD与ve50之间为正相关（r = 0.33），大于2cm肿瘤的Ktrans 50高于小于2cm的肿瘤者，在多变量分析表明，Ktrans 50有12.8%的解释受肿瘤大小和MVD的影响，但Ktrans 50与肿瘤大小和MVD之间有显著相关性。可以认为，DCE MRI灌注参数用于预测肿瘤血管生成和侵袭性的潜在成像生物标志物。

MRI也可用于细胞凋亡的检测，应用金属造影剂标记的annexin-Ⅴ MRI也像核素一样观测到细胞凋亡现象。Schellenberger等应用微粒子annexin Ⅴ-CLIO进行MRI凋亡显像，其机制与核素标记annexin Ⅴ显像相似，将annexin Ⅴ与交联的氧化微粒子（crosslinked iron oxide，CLIO）结合，在功能性超顺磁共振基础上建立了微粒子特异靶向MRI。每个CLIO微粒子上通过二硫化物平均连接2.7 annexin Ⅴ蛋白，应用抗癌药喜树碱诱导凋亡，混合的Jurkat T细胞（65%正常细胞和31%凋亡细胞）与annexin Ⅴ-CLIO温育并应用到磁化柱上，几乎可以完全去除（＞ 99%）凋亡细胞。在MRI模型实验，将未处理过的对照细胞（12%凋亡细胞，35%正常细胞）与annexin Ⅴ-CLIO（分别含 Fe 1.0μg/ml、0.5μg/ml和 0.1μg/ml）或与未标记的CLIO进行温育，即使是在最低的浓度试验，喜树碱处理过的细胞与未处理的细胞相比信号明显降低。而未修饰的CLIO则没有明显的引起凋亡细胞信号改变，因此应用annexin Ⅴ-CLIO磁共振成像，即使在很低的磁性底物的情况下也能够辨别出细胞悬液中的凋亡细胞，annexin Ⅴ与CLIO的结合为磁共振成像探针检测凋亡提供一种新的策略。

3.磁共振分子影像的主要不足

MRI的优势是分辨率高（µm级），而缺点是敏感性低（µg分子级），与核医学分子影像敏感性（ng或pg级）相距较远，低剂量的MRI造影剂难以获得高质量的影像，而大剂量分子造影剂的使用势必带来生物安全的担忧，目前在分子影像探针信号放大方面的研究因未取得令人振奋的结果而限制了其临床应用。此外，超过3T以上的高磁场MRI虽然可以获得更好的图像质量，但是在人体使用是否安全还有待研究。因此，目前MRI分子影像除了部分以水分子为成像对象的fMRI可以应用于人体外，其他均停留在动物实验阶段。

（五）超声显像技术与分子影像学

超声显像在诊断与治疗中发挥着双重作用。尽管大量的有关分子影像的研究都集中在MRI和核医学影像，然而围绕着临床和研究领域的多样性，超声显像也仍然受到了极大的关注。近年来，超声分子影像也得到迅速发展，通过显示靶向微泡不仅能提供特异结合的目标靶，还可在局部通过超声使微泡破裂后释放治疗药物达到靶向治疗目的。超声显像有别于其他分子影像方法的主要特点是：①能进行实时显像；②与MRI和核医学显像比较相对短而有效的显像程序；③对患者最小的不适而无创伤；④费用低；⑤应用广泛。超声显像具有许多其他影像不能获得的潜在优点，应用商品的超声生物显微系统（biomicroscopy systems）能够获得的分辨率小至30～60μm，虽然不是细胞水平的，但是确实比MRI和PET好很多。超声显像诊断的潜能正随着临床的需求而增长，主要的研究范围包括血管生成（内生的和治疗的两者）、血栓探测、有破溃危险的动脉粥样硬化斑块确定以及炎症标志的探测与定量。大部分工作都涉及对比增强超声的应用。在许多情况下，对比是以微泡（microbubbles）形式，最初是作为血池造影剂而发展起来的。造影剂实际上是与红细胞大小相同充满气体的微泡。为了使其在循环中较长时间存留，气泡与表面活性物质、蛋白质、聚合体或某些其他物质装入胶囊内。一旦生产出这种泡沫，可以不充填气体，而是充满其他物质如药物，生产出非常有吸引潜力的靶向药物载体。其他对比增强超声显像的方法包括特定分子影像微粒子的使用，微粒子非常小，当它们在血流中循环时其本身是不可能被超声所见到，这就是为什么流动的微粒子不能成为有效的血池对比造影剂的原因。但是，如果这些粒子结合到某个表面，就像一面镀银的镜子一样，你不能看到一个微粒子，就如你不能看到一粒镀银的谷粒。然而，当粒子聚集在一起的时候，表面就成为更强的反射，血液与覆盖表面之间声学阻抗的差异使得表面在声学上反射更强，因此可通过超声进行探测。

1.肿瘤血管生成显像

大多有趣的研究都是围绕利用超声探测肿瘤相关血管生成的潜力，美国弗吉利亚大学的研究者们报道了应用微泡靶向对比增强超声（CEU）显像，发现在恶性神经胶质瘤鼠模型的新生血管内皮有完整的表达。他们发现，α_vβ₃靶向微球CEU能无创伤性的早期发现肿瘤的新生血管形成，通过与血容量和流速改变联系起来分析，就可为肿瘤血管生成的生物学提供有用的诊断信息。使用对比超声灌注显像发现，灌注或血容量反映的血管形成的数量与靶向微泡产生的信号量之间有非常好的相关性。值得兴奋的是还能在很小的肿瘤边界外围正常组织探测到新生血管的形成。通过超声显像发现，邻近肿瘤的正常组织初始的生长恰好可证明提供肿瘤营养血管的血管生成表型（angiogenic phenotype）。Forsberg等人在人黑色素瘤动物模型应用血管生成（angiogenesis）分子标志物测定了肿瘤新生血管的对比增强超声情况，发现对比增强超声测定的肿瘤新生血管与免疫组化获得的环加氧酶（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达是一致的。

在肿瘤学领域广泛开发的治疗药物涉及抑制肿瘤相关血管生成的策略，对比增强超声显像对于临床有效的监测抗血管源治疗反应将发挥潜在的重要作用。在心血管内科，早期探测血管生成的能力还有助于早期确定刺激血管扩张或缺血组织生长（内生血管形成）的分子治疗反应。目前已经成功的建立周围血管疾病的鼠模型，以监测内生血管形成，随访缺血组织的自然侧支循环建立和血管形成情况。在向肌肉组织运送生长因子等刺激血管形成治疗过程中，超声显像能够在血流增加之前即可探测到很强的微泡信号，借此预测血管源的反应和内生或治疗性血管形成。

肿瘤的微环境非常复杂，针对单一靶点的化疗通常远远不够，影响诊疗效果，多靶点协同治疗是肿瘤治疗的新策略，因此针对肿瘤新生血管和肿瘤细胞的多重靶向治疗无疑会获得更好效果。利用超声靶向破坏微泡（ultrasound targeted microbubble destruction，UTMD）技术可在高声压下产生剧烈空化，通过物理特性破坏肿瘤微血管，减少肿瘤血流灌注，其靶向性好，而且安全、高效、不产生抗药性，如同时载带抗肿瘤化疗药物则可显著提高抑制肿瘤生长的效果。近年来，开发稳定、载药量高的新型超声响应性药物载体已经成为研究热点。其中，介孔氧化硅纳米粒子（mesoporous silica nanoparticle，MSN）具有比表面积大、孔隙率高的特点，是目前具有应用前景的无机药物载体，具有良好的临床转化前景，有可能成为实现多靶点协同治疗肿瘤的方法。

2.易破溃动脉粥样斑块探测

超声在心血管疾病另一潜在用途是确定易破溃的动脉粥样硬化斑块，易破溃斑块常伴随有炎症和促炎症标志物（proinflammatory markers）浓聚增加，应用对比增强超声显像能对其进行诊断。靶向微泡超声造影还能探测左心房血栓脱落导致的血栓、栓塞以及心房纤颤。

3.肠道炎性疾病

对比增强超声已用于评价几种炎症疾病，包括肠道炎症的诊断与监测。其方法是应用对活性白细胞或细胞黏附分子如P选择素（P-selectin），血管细胞黏附分子（VCAM），或细胞间黏附分子（ICAM）具有靶向作用的微泡进行超声显像。对比增强超声显像能够在症状出现之前早期发现炎症复发病灶以及进行肠道炎性疾病治疗效果的随访观察。

4.治疗的应用

对比超声显像在治疗中的应用有巨大的潜在优势，通过超声波产生的能量可用于治疗气穴（cavitation）损伤。Unger等发明了一种微泡技术以增强气穴效应，他将能被超声波分解的物质涂覆于泡沫上进入体内后黏附于血凝块表面实施超声治疗，用于治疗与血栓有关的疾病，包括心肌梗死、脑卒中、深静脉栓塞以及肾透析后的血栓症患者，这种方法也可对肿瘤进行增强气穴损伤的治疗。超声与微粒子技术结合应用可将治疗药物释放到肿瘤组织中，因此，超声治疗技术的发展焦点是通过微粒子和超声技术释放药物达到抗血管源性治疗。

超声介入的基因治疗：比较简单的方法是应用微泡对比增强超声运载或释放基因治疗药物，其中一种策略是在感兴趣的表面实施微泡爆破，使得治疗基因（或药物）释放进入微循环，在MRI的指导下，应用聚集超声产生治疗性的高热，因为温度是控制基因表达、局部药物释放、药物运载增强、消融和其他治疗学策略的关键因素。聚集超声为到达靶向性高热提供了无创性的方法，但是，有效的温度传导是取决于包括组织成分和血流灌注等多种因素，MRI由于在绘制温度图和特征性的解剖确定方面具有指导作用。在MRI引导下，对改良的神经胶质瘤肿瘤细胞系应用聚集超声（FUS）实施无创性温度敏感的基因启动子局部控制治疗，将MRI温度测定法与聚集超声的耦合，有利于实时定向和温度监测。MRI指导下的聚集超声还能自动、清晰的控制温度的调节，确保在温度轨迹下对感兴趣区进行影像指导下的分子治疗，如药物释放、基因治疗与药物活化（drug activation）治疗等。

正如一些超声医学专家所说，超声显像没有必要与其他分子影像去竞争，因为超声是一种独一无二的影像形式或作为其他影像方法的补充。也就是说，你不会使用超声显像去了解肺癌或者冠状动脉的斑块破裂，但是你可以使用超声去了解颈动脉、前列腺和乳腺情况，而且可以获得有用的信息，而MRI在其他方面更有用，如观察微粒子、听觉反射与顺磁性。在外科手术过程中，超声还可以帮助寻找肿瘤边界和评价淋巴结是否需要切开，因此超声显像是其他影像方法的补充，超声显像还可在床边进行迅速而简便的检查，而且几乎每个医师都有一台机器，这是其他影像所难以达到的。

（六）遗传影像学与分子影像

遗传影像学（genetics imaging）是指用影像学的方法来研究遗传对不同个体所产生影响，是分子遗传学与影像学相结合形成的新兴学科。利用神经影像技术研究不同基因变异型人群间脑功能及结构差异，理解大脑、行为及遗传之间的相互关系，通过影像学手段阐明精神疾病的生物学机制，在活体直观地反映疾病发生、发展过程中脑功能与结构的改变，寻找精神疾病的影像学客观依据，建立精神疾病分子功能影像临床大数据库，为疾病的超早期诊断提供敏感的分子生物影像参数。在遗传影像学研究方面，fMRI、PET/MR以及影像组学分析等相结合将会发挥重要作用。

第三节　展 望

分子影像作为一种新兴的成像技术，给影像学医师带来了全新的理论和思维，人们对医学影像学的认识逐步由传统的形态影像思维，转向功能分子影像和多模态影像的思维。分子核医学与分子影像经过了20年的发展，取得了许多重要的进步，但是仍然还没有成熟，正如一些影像学专家所言“分子影像在进步但仍有障碍，分子影像已经比梦想更现实，但是在个体化医疗中的应用还存在一些问题。过去人们认为，分子影像是由一些奇怪的科学家在他们医院的地下室从事的某些玩老鼠的工作，仅是化学家和生物学家感觉良好而不可使用的放射学。而今，这一认识已经在逐步改变，许多分子影像技术已经开始显示出巨大的潜能，正改变某些疾病的临床诊疗策略，为个体化医疗和精准医疗的实施提供重要的分子信息。

分子影像之所以具有较强的生命力和发展前景，是基于几乎所有的非创伤性疾病都是从细胞和分子水平开始的，而且疾病最早的征象是发生细胞的DNA或者分子受体水平的变化，某些组织将出现重塑（remodeling）最终引起症状，并被患者感觉出来，如何早期、快速和灵敏地诊断这类处于分子水平变化的疾病，分子影像可能将是唯一的希望。

可以认为，无论是CT、MRI、超声影像还是PET和SPECT，目前任一单独的影像都不可能解决临床所有问题，高分辨的图像必将损失敏感性，而高敏感性影像则分辨率都较差，因此，具有优势互补的多模态成像（如PET/CT、PET/MR等）将成为今后医学影像发展的方向。同样，在分子影像探针方面，每一种探针也只能执行某一特定的功能，目前还没有一种探针能够反映不同的分子信息，这就要求针对不同的靶分子、不同的分子信号制备不同的分子探针，这些都极大的制约分子影像的发展和广泛使用，也提高了分子影像的成本。当然多功能的分子探针研制也不是不可能的事情。

分子影像学在临床上最重要的作用将是为疾病的诊断和治疗提供分子水平的个体化生物学信息，为个体化医疗提供决策依据。生物医学的进步正在逐步推动临床治疗学的发展，新的诊疗方法正朝着直接针对疾病病因的受体、基因、抗原或抗体甚至微环境等分子靶的探测和治疗。由于使用放射性核素示踪剂的SPECT和PET能够反映组织细胞的不同代谢、生理学和分子特征，因而也成为最有希望的方法。这些特征既是分子影像的优点，也是制约发展的弱点，因为分子影像使用的药物仅在很少一部分人受益，而患者表达的是不同的疾病，其分子靶也不相同，难以用同一种分子药物去探测和治疗不同的疾病。需要医生考虑的是，如何预先选择哪些患者群将会从这些分子影像中受益。分子影像大多比较昂贵，怎样才能不浪费患者的金钱而从中获益。此外，一种新的诊断产品研制成功需要巨额的投入，药物公司更愿意推出一些具有广阔应用范围和有轰动效应的药物，而成本高、用量少的分子探针或放射性药物往往不受公司的重视。

随着信息技术、生物学技术、计算机技术以及人工智能的迅猛发展，可以预料，将来的医学影像的格局会发生巨大改变，医学影像的发展趋势将是多模态、多参数、多尺度影像，结合特异性强、亲和力高的分子影像探针和基于影像组学分析的人工智能诊断，影像学医师也不会像目前这样每天坐在固定的影像科室签发报告，而是在互联网平台和移动医疗平台的支撑下，管理多个影像中心平台、进行跨区域的远程阅片或会诊，为临床提供精准诊疗的个体化信息。

多模态分子影像的发展需要不同影像学科的融合，也给影像医学的医师及其培养提出了新的要求，放射学医师需要花更多的时间学习和掌握分子生物学，掌握分子影像学的基本知识，对分子医学及相关的生物化学、生理学、药理学知识有较深刻的认识；而核医学医师需要更多地学习解剖学和形态影像。总之，分子影像已不只是一个梦想，它已经成为临床可以获得和使用的现实，分子影像对于个体化医疗概念的临床转化是一种重要的工具和桥梁。人们渴望更多的临床可用的分子成像技术问世，成为临床诊疗中不可缺少的工具，真正实现疾病的早期或者超早期诊断，甚至在人体内显示单个细胞的病变，然而这一切现在仍然还是一个梦想。

（张永学）

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