第2章 肝脏生理学与生物化学

肝脏在形态结构上的重要特点之一，就是它具有肝动脉和门静脉的双重血液供应，而且还有丰富的血窦等特殊微细结构，使肝细胞与身体各部分之间的物质交换有非常方便的条件。从消化道吸收进体内的营养成分可以首先通过门静脉进入肝脏加以改造，有害的物质也可在肝脏加以处理，消除或减轻它对身体的不利影响；另外，通过肝动脉的血流运输，除可以使肝脏获得从肺部运来的充足氧来供它的活跃代谢过程所需，还可以和肝静脉一起沟通肝脏和身体其他各部的物质交换联系。

肝脏具有摄取、代谢、生物转化、贮存、合成和分泌等复杂的功能，通过血液循环与脑、内脏、肌肉等器官提供营养物质。肝脏是体内最大的代谢器官，体内有上千种化学反应在肝中进行。肝脏的代谢功能包括能量代谢，如糖、蛋白质、脂肪的代谢，肝脏的物质包括胆固醇、胆汁酸、磷脂、脂蛋白、氨和维生素代谢等。

肝细胞是肝脏物质代谢的中心，它能担当这样的中心作用是因为：①肝细胞含有丰富的线粒体，保证肝细胞的活跃代谢提供足够的能量（ATP）供应；②肝细胞含有丰富的内质网，包括粗面内质网、滑面内质网和高尔基复合体，使肝细胞具有合成蛋白质和物质代谢有关酶类合成的能力；③肝细胞有着丰富的溶酶体，含有大量的水解酶类和其他酶类，对细胞内物质的更新和细胞外破损组织细胞、代谢废物等的清除都有密切关系；④肝细胞含有大量过氧化物酶体，包括过氧化氢酶、过氧化物酶及氧化酶类，使肝细胞具有解毒功能。

一、蛋白质代谢

肝脏是合成与分泌蛋白质的场所，不仅蛋白质含量高，代谢极为活跃，而且更新速度也很快。人肝脏蛋白质的半寿期为7～19天。

（一）肝脏的蛋白质合成与分泌

肝细胞是血浆蛋白合成的主要场所，组成血浆蛋白质的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和异亮氨酸，必须靠食物蛋白质（或其他组织蛋白质分解）来供应。蛋白质的生物合成是一个非常复杂的过程，它不但需要充足的氨基酸作为原料，需要供给充足的能量，而且还要一整套极为复杂的合成装置和合成蛋白质的“图纸”。根据现代分子生物学研究，细胞内合成蛋白质的装置就是附着在内质网上的多核蛋白体和游离的多核蛋白体。前者主要是合成专供分泌到细胞外的蛋白质（如血浆蛋白），后者则合成细胞内的结构蛋白质和酶类。

细胞内蛋白质合成的过程，经过DNA的复制，将蛋白质合成的遗传信息通过转录过程抄录到mRNA，通过它将信息传递到核外的蛋白体上，再经过tRNA（转运核糖核酸）参与的翻译过程，使氨基酸按mRNA上的信息，装配成具有一定氨基酸顺序的多肽链，最后再经过适当的修饰加工，即可构成具有一定结构与功能的蛋白质（或酶）。

（二）血浆蛋白在肝细胞的运转及其向肝细胞外分泌

肝细胞合成的血浆蛋白质属于外输性或分泌性的蛋白质，它们是在粗面内质网上的多核蛋白体上合成，合成后沿着内质网内的腔道向下移动，经滑面内质网到达高尔基复合体，在那里形成分泌囊泡，并向细胞膜方向移动，最后与质膜融合，囊泡破裂而将合成的蛋白质向细胞外释放。

（三）肝脏在氨基酸代谢中的作用

肝脏是氨基酸代谢的重要场所。体内的氨基酸主要来源于两部分，即各组织内蛋白质水解产生的氨基酸和消化吸收的食物蛋白质分解的氨基酸。正常成人身体各组织和体液所含蛋白质总量约占体重的1/5，这些大量蛋白质都经常要更新，大约每天全身有300g蛋白质被水解为氨基酸，同时又有300g氨基酸被组织利用来合成新的蛋白质作为补充。

氨基酸分解代谢方式很多，但归纳起来主要包括脱氨基作用、脱羧基作用和碳链氧化分解三大类。脱氨基是氨基酸代谢的最主要方式，有氧化脱氨基、转氨基、联合脱氨基等，在通过血脑屏障时均由同一载体运转，彼此间存在竞争载体的作用。氨是脱氨基的主要代谢产物，对机体有毒，需在肝脏通过鸟氨酸循环合成尿素而排出。氨基酸脱氨后产生的丙酮酸除直接氧化成水和二氧化碳外，还可转变成糖和脂肪等。体内的氨基酸还可在肝脏被用来合成其他的含氮的重要生物物质，如嘌呤、嘧啶、谷胱甘肽等。

芳香族氨基酸（aromatic amino acid，AAA）在肝脏代谢，支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）在骨骼肌进行分解，BCAA/AAA正常比值是3.0～3.5。肝病时可出现氨基酸代谢障碍，急性肝炎，特别是急性重型肝炎患者血浆BCAA虽正常，但其余氨基酸包括AAA在内均升高，血浆BCAA/AAA比值仍显著降低。肝硬化时血浆苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和蛋氨酸增高，BCAA降低，BCAA/AAA比值降低更明显。BCAA/AAA比值与肝功能密切相关，BCAA/AAA比值愈低，提示肝功能愈差。蛋氨酸明显上升，常提示肝细胞坏死。游离型氨基酸可通过血脑屏障，干扰脑组织的正常代谢，可诱发肝性脑病发生。

（四）肝与脂蛋白代谢

血浆中的脂类同蛋白质结合，以可溶于水的脂蛋白形式存在于血浆中。脂类物质包括三酰甘油、磷脂、胆固醇及其酶和少量脂肪酸。血浆脂蛋白所含的蛋白质称为载脂蛋白，它可分为A、B、C和E组，A和C还可分为若干亚组，例如A-Ⅰ、A-Ⅱ，以及C-Ⅰ、C-Ⅱ和C-Ⅲ等。各种载脂蛋白不但组成的氨基酸种类与顺序不同，而且它们的功能也不同，如载脂蛋白B是与三酰甘油运输有关的蛋白质。乳糜微粒在小肠黏膜上皮细胞中形成，是三酰甘油的运输形式，还含有少量磷脂和胆固醇。乳糜微粒在循环中最后形成的残余颗粒，由肝细胞吞饮，在肝细胞内彻底处理。极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）是主要由肝脏合成的脂蛋白，它是内源三酰甘油的主要运输形式。在血液中的VLDL含载脂蛋白C达55%～60%，其余主要为载脂蛋白B，只有少量载脂蛋白E。高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）也是由肝合成的脂蛋白，它含蛋白约占50%，主要是载脂蛋白C、E和少量A₁，但在进入血液后，它的载脂蛋白A含量显著增高，约达总蛋白的85%，它可能是由乳糜微粒转移而来。VLDL和HDL的三酰甘油可来自肝内合成（血糖类），也可来自处理的其他脂蛋白。肝病时血清脂蛋白的变化主要有：

1.α脂蛋白

急性病毒性肝炎时，起病10天内血清α脂蛋白均消失，在重型病例，α脂蛋白则长时间消失。肝功能损害时肝脏合成的载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）异常，它与脂质结合能力甚低，而ApoA又是α脂蛋白中主要的蛋白分子。因此，在脂蛋白电泳上显示α脂蛋白减少或缺如。

2.前β脂蛋白

在门脉性肝硬化和急性肝炎早期往往降低，脂蛋白电泳上常消失，前β脂蛋白减少也与ApoA异常有关。

3.β脂蛋白

在门脉性肝硬化、胆汁性肝硬化、病毒性肝炎时往往不降低，脂蛋白电泳上显现浓宽的β带。

4.脂蛋白X（lipoprotein-X, Lp-X）

阻塞性黄疸时，血清中可出现一种特殊的脂蛋白，其存在于LDL部分，但其结构与性质却与LDL不同。正常人血清中不出现Lp-X，而无胆汁淤积的肝病患者则极少阳性，在肝外疾病时恒属阴性。

二、糖类代谢

（一）糖原的合成与分解

1.糖原合成

进食后有较多的葡萄糖输入肝脏和其他组织，可在这些组织中合成糖原。这些组织将小分子葡萄糖转变成糖原，不但有利于储存能源，而且还可调节血糖浓度，除葡萄糖外，其他单糖如果糖、半乳糖等也能合成糖原。由单糖合成糖原的过程为糖原合成。葡萄糖合成糖原，包括4步反应：

（1）

（2）

（3）

（4）

公式中的G代表葡萄糖，G_n代表原有的糖原分子，G_n+1代表多一个葡萄糖残基的糖原分子。第三步反应所需要的DTP可由UDP和ATP通过转磷酸基因作用而合成。UTP代表三磷酸尿苷，UDP代表二磷酸尿苷。

2.糖原的分解

6-磷酸葡萄糖在肝脏中至少有4条去路。

（二）糖的异生作用

由非糖物质转变为葡萄糖和糖原的过程称为糖异生作用。这些非糖物质主要是成糖氨基酸、乳酸、甘油和丙酮酸。在生理情况下，肝脏是糖异生的主要器官；饥饿和酸中毒时，肾脏也成为糖异生的重要器官。糖异生的途径基本上是糖酵解的逆行过程，糖异生的3种主要原料是乳酸、甘油和氨基酸。乳酸在乳酸脱氢酶作用下转变为丙酮酸，经羧化支路变成磷酸烯醇式丙酮酸，而后生成葡萄糖。甘油被磷酸化成磷酸甘油后，氧化为磷酸二羟丙酮，再循糖酵解逆行过程合成糖。氨基酸通过多种糖酵解代谢中的中间产物，如丙氨酸变为丙酮酸、天冬氨酸成草酰乙酸等，然后生成糖。

三、脂类代谢

脂肪与脂类（磷脂、糖脂、胆固醇和胆固醇酯等）总称为脂类。肝脏是脂类代谢的主要器官，包括脂类的消化吸收、运输、分解代谢和合成代谢，都与肝脏有密切关系。

（一）肝脏在血浆脂蛋白代谢上的作用

乳糜微粒（chylomicron，CM）是食物脂类消化、吸收后的主要运输形式。肝细胞在引入乳糜微粒残骸（rCM）后，通过肝脏脂肪酶催化剩余三酰甘油的水解，胆固醇酯（cholesteryl ester，CE）被酯酶催化其水解成胆固醇（cholesterol，Ch），或进一步变为胆汁酸（bile acid，BA），与UC一道从胆汁中排出。水解生成的脂肪酸等也供三酰甘油的合成，供肝脏生产新的脂蛋白的需要。脂蛋白主要在肝与小肠合成，因此，脂蛋白的动态受肝与小肠的制约。脂质通过脂蛋白脂酶和卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）进行代谢。血浆脂蛋白几乎是肝的合成产物。血浆脂蛋白几乎全由肝合成。在肝细胞内，首先引起脂质与蛋白结合。蛋白部分主要在粗面内质网，脂质的合成酶在粗面与滑面内质网均含有。Hamilton报道，磷脂和多肽在滑面内质网组成，成为磷脂蛋白复合体，此复合体向滑面内质网移动，在滑面内质网把TG摄取形成脂蛋白，并向Golgi装置移动，在分泌泡内浓缩后被释放入血，此即为极低密度脂蛋白。高密度脂蛋白也在肝合成被分泌，低密度脂蛋白是极低密度脂蛋白的代谢产物。

（二）肝脏在脂质代谢上的作用

肝脏有合成脂肪酸作用。乙酰辅酶A（CoA）羧化酶是合成脂肪的加速酶，这个酶体系需要乙酰CoA、CO₂、NADPH（还原型辅酶Ⅱ）和生物素等参加。

在人类胞液的脂肪酸合成酶系统是一个多酶复合体。在这个复合体中以脂肪酰载体蛋白为核心，周围排列脂肪酰转移酶、β-酮脂肪酰酶合成酶、β-酮脂肪酰酶还原酶和α，β-烯脂肪酰酶还原酶等多种酶蛋白。

肝脏不仅合成脂肪酸，同时又进行脂肪酸的β氧化。Mayes等用肝灌流试验发现，空腹时FFA的氧化亢进，为饱餐状态时FFA氧化的2倍。

（三）肝脏的胆固醇代谢

胆固醇主要在肝被合成，作为细胞膜的主要成分，并被利用合成胆汁酸、皮质类固醇。肝的胆固醇库为3～5g，肝每日合成胆固醇1.0～1.5g，合成胆酸1.8g/d。在正常情况下，胆固醇食物能抑制肝中胆固醇的合成，胆汁引流则促进肝中胆固醇合成，且发现胆固醇合成昼夜节律变化，而血浆胆固醇水平呈季节变化。

食物抑制人及动物肝脏的胆固醇合成为一个负反馈调节过程，这可能与胆固醇抑制甲基羟戊二酰CoA还原酶的生物合成和影响鲨烯转变为羊毛胆固醇有关。饥饿可明显降低胆固醇的合成，此也可能与甲基羟戊二酰CoA（HMG-CoA）还原酶的活性降低有关。胆汁盐反馈抑制胆固醇的合成。

肝脏是体内合成胆固醇的主要脏器，且由高密度脂蛋白转运入肝的胆固醇也在肝细胞转化和排出。每日约占全身胆固醇代谢总量的1/2是由肝脏氧化成为胆酸，继而合成胆盐，并还有一部分胆固醇直接作为胆汁成分与胆盐一起自肝经胆道入肠，大部分在小肠下端重吸收入肝，即所谓胆汁酸的肠肝循环。其余在肠道受细菌作用，还原成粪固醇而排出体外。

四、酶类代谢

（一）转移酶类

1.γ-谷氨酰转移酶（γ-GT, GGT）

GGT由微粒体合成，广泛分布于人体各组织中，依次为肾>胰>肝，三种脏器中GGT活性比约为100：8：4。GGT为膜结合酶，主要分布在分泌或吸收能力强的细胞膜，如肝内GGT活性主要集中于胆小管及胆管上皮细胞的管腔缘。胆汁中含高浓度GGT。分泌入胆汁的GGT主要有两型，一型相当于胆道碱性磷酸酶的颗粒碎片；另一型相当于与脂蛋白结合物胆道碱性磷酸酶。正常人血浆GGT活性甚低，主要来自肝脏。其活性与年龄、性别有关，男性高于女性，成人随年龄而增高；新生儿则高于成人5～8倍。在Sephacryl S-300柱层析中，血清GGT活力可分为三大类，即高分子组分（分子量> 1 000kD）、中分子组分（分子量为250～500kD）和低分子组分（分子量为120kD）。在正常血清中仅有少量高分子组成，而在阻塞性黄疸时高分子GGT则显著升高。

GGT总活性正常值为0～40U（Orlowski法）。结石或肿瘤引起的肝外胆道梗阻，病毒、药物、自身免疫等原因所致肝内胆汁淤积、病毒性肝炎急性期和慢性肝炎活动期、肝炎后肝硬化活动期及原发性肝癌时增高。同工酶高分子GGT（HM-GGT）主要用于诊断胆汁淤积，正常值< 4U/L。GGT-Ⅱ诊断肝癌。用聚丙烯酰胺凝胶梯度电泳可分出肝癌特异区带——GGT-Ⅱ，诊断阳性率约90%。

2.谷胱甘肽S-转移酶（glutathione-S-transferase, GST）

GST可在多种化合物的亲电中心催化谷胱甘肽的亲核加成，还有清除体内有机自由基作用。GST还与亲脂性化合物，如胆红素、胆酸、类固醇、药物等结合，可看成是细胞内一种结合与运转蛋白。肝内GST含量丰富。正常人肝内GST主要定位于细胞核，当肝细胞新生或增生活跃阶段GST含量增高，GST活性显著增高，常反映有肝细胞损伤。

同工酶分GST-α、GST-μ、GST-π。GST-α和GST-μ主要存在于成人肝脏，GST-π在消化道肿瘤时，如结肠癌、胃癌时明显升高，因此认为GST-π是消化系恶性肿瘤的标记物。

3.天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）

以磷酸吡哆醛或磷酸吡哆胺为辅酶，催化天冬氨酸和α-酮戊二酸转氨生成草酰乙酸和谷氨酸。此外，AST还在尿素合成、腺苷酸循环脱氨、苹果酸穿梭和嘌呤核苷酸合成中起重要作用。

AST广泛分布于人体各组织器官，部分来自线粒体，以心和肝脏含量最丰富。正常情况下，血液循环中AST的确切来源尚不清楚。血清AST以全酶和酶蛋白两种形式存在，半寿期为（17 ± 5）小时。

同工酶有ASTm和ASTs两种，都由通过S-S链相连的两个亚基组成，但两者的酶蛋白组成不同，ASTs由412个氨基酸组成多肽链，而ASTm的多肽链含401个氨基酸，且两者氨基酸排列上仅有48%雷同。用胃蛋白酶水解后，ASTs的N末端为丙氨酸，ASTm的N末端为丝氨酸。体内ASTm和ASTs总活力之比为1：1。正常人血清AST有4种不同形式，即ASTm全酶和酶蛋白，以及ASTs全酶和酶蛋白。

肝内ASTm参与三羧酸循环，ASTs参与糖酵解和糖异生。ASTm的作用与尿素合成有关。线粒体内的草酰乙酸不能通过线粒体内膜透出，需在ASTm作用下生成大量天冬氨酸，其中一部分透出线粒体，单向转入胞质，再在ASTs催化下重新生成草酰乙酸；另一部分参与鸟氨酸循环，最终生成尿素。DEAESephadex A-50柱层分析法测定，正常值< 5U。以线粒体损害为主的肝病，如酒精性肝病，Reye综合征等血清ASTm明显升高，有助于诊断。AST增高常见于肝、胆、胰疾病，一些心血管疾病如急性心肌梗死、急性心肌炎、肌病和一些传染病如伤寒、败血症、出血热等AST也可增高。

4.丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）

为体内主要的氨基转移酶之一。在ALT催化下，肝脏将丙氨酸转变为丙酮酸，再经糖异生作用生成糖。在肌肉和肠黏膜等组织中，ALT又可催化糖或其他氨基酸代谢产物的丙酮酸生成丙氨酸，然后将之释放到血液中。AST广泛分布于各器官组织中，其中以肝内最多。正常肝内ALT活性为血清内该酶总活性的1 000～10 000倍。同工酶也有ALTm和ALTs，两者之比为0.14～0.15。

由于肝内转氨酶为血中含量的100倍，如果释放的酶全部保持活性，只要1%肝细胞坏死，便足以使血清中酶活力增加1倍；又由于肝细胞内转氨酶浓度比血清高1 000～5 000倍，在肝细胞膜通透性增加时，即使无坏死，细胞内转氨酶也可泄漏入血中，致使血中ALT增高。任何原因引起的肝细胞损害均可导致血清转氨酶升高，包括各种炎症、胆道梗阻、心血管疾病、肌病、药物、中毒等。

正常情况下，ALT < 30U，AST < 40U。ALT/AST在正常人中平均为1.15，急性肝炎时ALT/AST降至0.56，至恢复期比值逐渐上升。病毒性肝炎时ALT/AST为0.31～0.63者预后佳，ALT/AST为1.20～2.26者多死亡。肝硬化时ALT/AST为1.7～1.8，肝癌患者约半数ALT/AST > 3.0。酒精性肝病时ALT/AST > 2.0。其他尚有己糖激酶（hexokinase）、卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）、鸟氨酸氨基甲酰转移酶（OCT）等。OCT与鸟氨酸循环生成尿素有关。LCAT与血浆游离胆固醇转化为胆固醇酯有关。己糖激酶在ATP存在下催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，也可使果糖、甘露糖及其他己糖磷酸化。

（二）氧化还原酶类

1.乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase, ADH）

ADH为含锌酶，以NDH+为辅酶，人体内以肝脏含量最丰富，主要参与肝脏对乙醇的代谢。乙醇氧化生成乙醛，可在体内进一步氧化为乙酸或生成乙酰CoA，经三羧酸循环彻底氧化供能，或成为合成脂肪酸、胆固醇的原料。

2.乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）

为一种含锌的细胞内可溶性酶，可催化L-乳酸氧化为丙酮酸。LDH广泛分布于人体各组织中，以心肌、肾、横纹肌、肝、脑、肺等组织内含量较多，红细胞内及肿瘤组织内亦可测得此酶。任何原因引起肝细胞损伤均可因LDH逸出引起LDH活性增高，病毒性肝炎血清LDH仅轻度升高，肝癌LDH测定缺乏特异性，当富含LDH的心肌、肾、血细胞和肺等组织损伤时，LDH也会升高，如见于急性心肌梗死、肺梗死、进行性肌营养不良、肌炎、溶血性贫血、白血病、肝以外恶性肿瘤等。

LDH是由H型（心型）和M型（肌型）两种不同亚基组成的四叠体，这两种亚基可以5种方式结合，形成LDH_1～5五种同工酶。AAAA型即LDH₅，主要存在于肝组织和横纹肌内，故也称M型；BBBB型即LDH₁主要存在于心肌组织内，亦称H型。因此，LDH₁升高反映心肌病变，LDH₅升高反映肝损害。

3.单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）

MAO广泛分布于体内各组织器官，尤以肝、肾、胃及小肠内含量丰富。不同组织内的MAO生理功能不同。肝组织MAO对各种胺类生物转化有重要作用，结缔组织MAO参与胶原纤维成熟最后阶段的架桥过程，即催化胶原分子上的赖氨酰或羟赖氨酰残基的ε-氨基氧化脱氨成醛基，促进胶原分子内和分子间的共价交联，形成稳定的胶原纤维。MAO伊藤法正常值< 30U。肝纤维化向肝实质内侵入时，约半数病例MAO增高。

4.谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase, GDH）

GDH催化L-谷氨酸脱氢生成相应的铜亚胺酸，后者再水解为α-酮戊二酸。GDH还可使缬氨酸、γ-氨基丁酸和亮氨酸等脱氢。上述这些反应是体内大多数氨基酸联合脱氨基的关键步骤，也是逆向反应生成非必需氨基酸的重要反应，又是连接氨基酸代谢、三羧酸循环和鸟氨酸循环的中心环节。GDH活性以肝内最高，其次为小肠、心肌、肾、骨骼肌、肺等。其细胞内定位60%～80%位于线粒体，在肝细胞几乎全部存在于线粒体内。

测定血清中GDH活力可作为肝损害较特异的指标。正常值为4.5U/L。急性肝炎极期明显上升，急性肝炎恢复期慢性肝炎活动期和肝癌时也上升。酒精性肝病时因以线粒体损害为主，故常明显升高。肝外阻塞性黄疸时GDH常明显增高。肝外疾病如血液病、胰腺疾病、进行性肌营养不良、手术、人工透析后等血清GDH也可升高。

（三）水解酶类

1.碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）

为一组生化特性不同、底物特异性广泛重叠的酶类，存在于人体肝、肠、胎盘、肾和白细胞等，定位于细胞膜。ALP可能与脂肪吸收和运输有关，另一作用为与骨钙化有关。ALP同工酶均为糖蛋白，分子量约为160kD，由两个亚基组成二聚体，两个亚基之间互为负反馈抑制，用聚丙烯酰胺凝胶梯度电泳（polyacrylamide gel，PAG）可分出ALP同工酶Ⅰ～Ⅶ。

2.胆碱酯酶（cholinesterase, ChE）

人和动物组织中有真性胆碱酯酶（AChE）和假性胆碱酯酶（PChE）。AChE存在于红细胞和神经组织中，PChE存在于血浆及肝、胰、子宫等许多非神经组织中。急性有机磷中毒时，胆碱酯酶活性常低于30%。约30%急性病毒性肝炎和中毒性肝炎病例血清ChE下降，脂肪肝时ChE常上升，血清ChE降低也见于营养不良、急性感染、贫血、心肌梗死、皮肌炎等。

3.5′核苷酸酶（5′nucleotidase, 5′NT）

5′NT存在于肝、小肠、脑、心脏、血管，可催化磷酸戊糖核苷酸类水解。5′NT主要存在于肝内小胆管和窦状间隙内。阻塞性黄疸及肝癌时其活力增高，肝细胞黄疸时正常或轻度升高。

4.亮氨酸氨基肽酶（leucine aminopeptidase, LAP）

LAP主要催化蛋白质和多肽N末端氨基酸水解为一种蛋白水解酶。广泛分布于人体内，以肾、小肠、肝、胰、心含量最多，胆汁中也有存在。在肝内主要存在于胆管和胆管上皮细胞，肝实质细胞内LAP活性较弱。正常值< 50U，胆汁淤积或肝癌时LAP明显增高，61%～85%的肝炎或肝硬化患者轻度或中等度增高。

5.腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）

ADA是一种氨基水解酶，广泛分布于人体内。盲肠、小肠黏膜和脾中含量最高，其次为肝、肾、肺、心、肌肉等组织。测定ADA能反映急性肝病残余病变或慢性肝损害，慢性肝病其肝硬化时ADA阳性率高于ALT阳性率。急性病毒性肝炎中80% ADA活性增高。慢性肝炎活动期ADA增高。向肝硬化过渡时ADA多数升高。肝炎后肝硬化、原发性肝癌ADA活力常明显增高，肝细胞性黄疸时ADA增高的阳性率为57.3%～80.9%，阻塞性黄疸时阳性率为16.1%～21.0%，因此对两种黄疸的鉴别有一定意义。但重叠很大。

五、胆汁及胆汁酸代谢

（一）胆汁酸（bile acids）代谢

胆汁酸是胆汁中的净化因子，由肝细胞从胆固醇经复杂过程而形成，主要在肝细胞的微粒体中进行（图2-1）。

正常胆汁中的胆汁酸有游离胆汁酸和结合胆汁酸两大类。以后者为主。游离胆汁酸主要有胆酸（cholic acid）、鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid）、脱氧胆酸（deoxycholic acid），尚有少量熊脱氧胆酸（ursodeoxycholic acid）和石胆酸（lithocholic acid）。前两者在肝内由胆固醇转化而来，后三者在肠道下部由肠道细菌将上述两种胆汁酸还原而成。它们分别与甘氨酸或牛磺酸结合，形成各种结合型胆汁酸，后者再与K+、Na+结合而形成胆盐。胆酸与鹅脱氧胆酸因为是未结合的，称为一级胆酸，与牛磺酸或甘氨酸结合的称为二级胆酸（胆盐）。一级胆酸1/4与牛磺酸结合，3/4与甘氨酸结合，胆盐占胆汁中固体成分的一半以上。在正常情况下，二级胆酸进入肠道，通过肠道细菌7α脱氢酶的作用分解成脱氧胆酸与石胆酸。二级胆酸（胆盐）可增强胰腺脂肪酶分解脂肪作用；乳化脂肪酸和甘油单酯成为水溶性清液；刺激肠细胞摄取脂肪酸，促进脂肪酸酯化为三酰甘油，此外，胆盐与脂肪酸和三酰甘油结合，形成混合性微胶粒。肝脏每天合成200～600mg的胆汁酸。排入肠道的胆盐在完成脂肪吸收之后，均有95%～98%的结合性，胆盐到达回肠末端被重吸收，经门静脉进入肝脏再利用，肝细胞将游离型再合成为结合型，称为胆盐的肠肝循环。在回肠末端结合型胆汁酸主动重吸收。肠道里的石胆酸多以游离型存在，故大部分不被吸收而排出。由于胆盐的肠肝循环，因此大部分胆汁酸保存于体内，每天仅有2%～5%（200～600mg）随粪便排出体外。在肠肝循环中的总胆汁酸为2～4g，每天可循环6～12次，每天有12～18g胆汁酸通过胆道系统、小肠、门静脉循环回到肝脏。

随胆汁流入肠道的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时，又在小肠下端及大肠受到肠道细菌作用，有一部分转变成次级胆汁酸。在肠道各种胆汁酸平均95%被肠壁重吸收。结合型初级胆汁酸在回肠主动重吸收，游离型次级胆汁酸在小肠各部和大肠被动重吸收（图2-2）。

胆汁胆固醇是胆汁的重要成分。它约占正常胆汁中脂质的8%。胆固醇的来源不清楚，可能代表过多物质的排泄，或者可能是肝细胞膜更新的结果。胆汁淤积时血清游离胆固醇浓度高。慢性胆汁淤积时除胆固醇合成增加外，还有低密度脂蛋白的大量增加，后者部分是由于脂蛋白LP-X异常所致。

新近研究指出，胆汁变为胆汁流与三种因素有关：①依赖胆盐的因素，胆汁流的形成有赖于胆盐的分泌。当胆盐分泌时造成一定的渗透压，使胆汁排泄，称为胆盐依赖性胆汁流。②依赖Na+的因素：与Na+的排泄及依赖钠的酶系统（Na+-K+ATP？）有关。所以，又称非胆盐依赖性胆汁流。③胆管分泌的因素：某些激素，如胃泌素、缩胆囊素、胰泌素、高糖素等有促进毛细胆管胆汁流的作用。

（二）胆汁酸的功能

胆汁酸分子内既含亲水性的羟基，同时又含疏水性的甲基、烃核及脂酰链，羧基的空间配位又全属α型，故胆汁酸的立体构型具有亲水与疏水两个侧面，使分子具有界面活性的特征，能够降低油/水两相之间的表面张力，使疏水的脂类在水中乳化成3～10μm的微团，促进脂类物质的活化吸收和维持胆固醇在胆汁中呈溶解状态。如胆汁中胆酸盐减少胆固醇增高或胆汁中胆汁酸盐及卵磷脂与胆固醇的比值降低（< 10：1），则导致胆汁中出现胆固醇结石。

胆汁酸对结肠黏膜上皮细胞有促进cAMP形成作用，使结肠分泌水增多。如有胆汁酸盐肠肝循环障碍，则过多的胆汁酸进入结肠，可导致胆盐性腹泻。胆汁酸盐可促进肠道铁的吸收，这是由于胆汁酸盐结构中7α-羟基和/或12α-羟基对Fe2+有高亲和力之故。

Sung体外试验证明，胆汁酸盐有细胞毒及抑菌作用。疏水性强的胆汁酸盐，如牛磺脱氧胆酸及脱氧胆酸的钠盐比亲水性较强的胆汁酸盐如牛磺胆酸钠，对大肠埃希菌及肠道球菌的抑菌作用更明显。

六、胆红素代谢

胆红素是人类胆色素的主要成分，由血红蛋白和其他含血红蛋白质中卟啉部分正常分解代谢的最终产物。正常成人每日形成3 420～5 130μmol的胆红素，一日最高量可达25 650μmol，其中80%～85%来自衰老红细胞破坏所释出的血红蛋白。大部分红细胞的破坏主要在脾网状内皮细胞内进行。小部分红细胞则在循环系统被破坏。胆红素形成后，部分在血清中和蛋白结合，因此分成游离型和结合型两种胆红素，前者大部分由肝细胞摄取，在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合，然后再被释放至血中。在血浆中每一白蛋白分子有1个高亲和力胆红素结合部位以及1～2个弱亲和力结合部位，正常时1g白蛋白往往附着27.4μmol胆红素，正常时1L血清中有1 026μmol/L左右的胆红素被输送；另外一部分胆红素和球蛋白结合，主要与β脂蛋白结合。

（一）胆红素在血液中转运

胆红素释入血浆，立即与白蛋白结合，与胆红素结合的氨基酸残基主要为赖氨酸残基，其次是丝氨酸和苯丙氨酸残基。胆红素以结合状态转运，可有效防止其穿过细胞膜，进入组织中，避免产生毒性作用。

在正常生理条件下，胆红素与白蛋白结合主要为非共价的可逆结合，但在肝性黄疸高胆红素血症患者，大部分血浆胆红素以共价键与白蛋白紧密结合，形成δ胆红素，有两种形式，一种是酯型δ胆红素，是一个丙酸基的侧链与白蛋白结合，另一种丙酸基的侧链与糖醛酸结合。血清δ胆红素半衰期（t_1/2）为12～14天，与白蛋白半衰期（17～23天）相接近，δ胆红素不能被肝摄取，也不能被肾小球滤过，因此在血循环中停留时间较长。这就是在长期的胆汁淤积解除后，尿胆红素很快消失而血浆胆红素仍保持较高水平的原因。

（二）肝细胞对胆红素的摄取

胆红素进入肝细胞内，主要与一种能结合有机阴离子的胞液蛋白，连接蛋白（ligandin）结合，目的是防止胆红素从肝细胞扩散出去或防止进入其他细胞结构区域。进入肝细胞胆红素70%～80%与葡萄糖醛酸酯结合，20%～30%与单葡萄糖醛酸酯结合，仅少量与葡萄糖或木糖结合。在内质网中，葡萄糖酸残基（GA）与胆红素的丙酸侧链结合。胆红素与葡萄糖醛酸酯的结合，必须有尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）作为葡萄糖醛酸的供体，由葡萄糖醛酰基转移酶催化进行，胆红素分子中加入糖基后，胆红素的水溶性增大，与白蛋白的结合力则明显降低，从而可被排入胆道系统。反应步骤如下：

1．

2．

注：UDPG，二磷酸尿嘧啶核苷葡萄糖；UDPGA，尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸；DPN，辅酶Ⅰ；DPNH，还原型辅酶Ⅰ；UDP，二磷酸二氧嘧啶核苷。

目前认为肝细胞摄取胆红素与Y、Z蛋白有密切关系，提出其是胆红素转送的重要因子。Y蛋白在细胞内可起到与多种底物结合的作用，它与偶氮基致癌物结合蛋白Ⅰ和氢化可的松代谢产物结合蛋白Ⅱ有同样的性质，故又称为连接蛋白（配合基素，ligandin）。还可与肝内谷胱甘肽结合，对非结合、结合胆红素都有高亲和力。免疫学的研究证明，连接蛋白主要存在于肝细胞的细胞液、小肠黏膜的非杯状细胞和近端肾小管的细胞。Z蛋白是一种可溶性酸性蛋白质，PK为57，分子量为12kD，是一个主要为β-螺旋形二级结构无糖基。它对胆红素的亲和力与Y蛋白相同，但其在肝内的浓度较低，以致结合容量也低。总之，Y、Z蛋白在肝细胞对胆红素的转送中起到重要作用，Y蛋白和胆红素结合力强，其结合不受任何药物的抑制，但Z蛋白见到竞争结合，这意味着Y蛋白为第一受体，Z蛋白为选择受体可能。

（三）肝细胞对胆红素的转送

肝细胞内胆红素的摄取至胆管被排泄的途径尚不明了。胆红素的运输从肝细胞经过胆小管膜而进入胆汁是一个浓缩的、由载体促成的能量依赖的过程。在活体内对鼠肝在荧光显微镜下观察，当静脉注射荧光素或铀后15～30秒在肝细胞中出现，20～70秒在毛细血管中出现，而用3H胆红素注射后发现大部分是分布在肝微粒体中。目前一致认为胆红素被肝细胞膜吸收，到达肝细胞膜的微绒毛，胆红素经微绒毛吸入到细胞质内，并依靠饮液泡将胆红素运输到细胞质的内质网处起结合作用，然后再依靠溶酶体将结合胆红素运到毛细胆管部排出。肝细胞只能排泄结合胆红素，而不能排出游离的胆红素，故胆汁中的胆红素几乎是结合型的。

结合胆红素排入胆汁后，胆汁中双葡糖醛酸酯胆红素（dBc）占85%～90%，单葡糖醛酸酯胆红素（mBc）占10%～15%。胆汁中尚有少量的葡萄糖苷胆红素、木糖苷胆红素以及游离胆红素存在。结合胆红素通过肝胆管和胆总管进入肠道。在小肠末端和结肠末端，dBc和mBc中的葡萄糖醛酸残基（GA）被厌氧菌水解、脱下，胆红素大部分变为粪胆素，经还原为粪胆原从粪便中排泄，小部分由肠道重吸收，形成肠肝循环，重吸收的粪胆原90%以上被肝细胞摄取，重新变为直接胆红素（结合胆红素），并重新排入胆汁，其余部分则进入体循环，经肾脏过滤形成尿胆原，从尿中排出。但在接触空气后可自发氧化，生成相应的尿胆素。

七、激素代谢

（一）胰岛素

1.肝脏参与胰岛素的摄取和分解

胰岛素经门静脉进入肝脏后40%～50%在肝内被分解，正常人肝脏分解胰岛素的速率为1 000U/min。特异性胰岛素酶可特异性催化胰岛素分解。谷胱甘肽-胰岛素转氢酶，在谷胱甘肽存在下还原、切断胰岛素的二硫键，把胰岛素灭活。

2.胰岛素对肝的影响

胰岛素对肝脏的作用是多方面的，主要有：①促进肝细胞再生，胰岛素抑制腺苷酸环化酶（cAMP），激活磷酸二酯酶，使细胞内cAMP降低，环磷酸鸟苷（cGMP）升高，促进细胞分裂。胰岛素进入肝细胞质核、微粒体、线粒体、肉质网和高尔基体促进DNA、RNA和蛋白合成。表皮生长因子和胰高血糖素在促进肝再生上与胰岛素有协同作用。②促进糖氧化和糖原合成，抑制糖异生。③促进蛋白合成，抑制蛋白质分解。

（二）糖皮质激素

1.肝脏对糖皮质激素的作用

肝脏可通过多种形式影响糖皮质激素的代谢：①合成糖皮质激素结合蛋白，包括皮质醇结合球蛋白、白蛋白和α1酸性糖蛋白。②降解、灭活糖皮质激素：肝细胞质表面有高亲和力的蛋白质受体，能结合血中皮质类固醇，并将其在细胞质内降解。③转化作用：外源性皮质素进入体内后即向皮质醇转化。泼尼松在体内也要经11β羟脱氢酶作用转化为泼尼松龙才能发挥作用。

2.糖皮质激素对肝脏的影响

糖皮质激素促进肝细胞合成代谢，增加蛋白质合成，起到促进肝细胞再生作用。促进肝内糖异生，增加蛋白质合成，促使肝细胞摄取血中的脂肪酸和胆固醇。

（三）甲状腺激素

1.肝脏对甲状腺激素的作用

甲状腺激素入血后，95%以上与血浆蛋白结合，包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）、甲状腺激素前白蛋白（TBPA）和白蛋白。其中以TBG结合甲状腺素的亲和力最大，能结合75%的甲状腺激素。以上这些结合蛋白均由肝脏产生。在肝脏存在一种特殊的蛋白质，能与血浆蛋白竞争性地结合甲状腺激素。当血中游离甲状腺激素增加时，肝对其摄取也增加。进入肝细胞质后，分布于细胞质核、线粒体、微粒体和可溶性成分中，且均为T₄> T₃。甲状腺激素在肝脏通过结合起来和脱碘两个机制进行转化和降解。

2.甲状腺激素对肝脏的影响

甲状腺激素可促进肝脏的物质代谢，增加耗氧量和产热量。其作用包括：①对糖代谢的影响：生理剂量的T₃可促进糖原合成，而大剂量T₃则可使糖原分解增加；②对脂类代谢的影响：甲状腺激素可直接增加或通过儿茶酚胺间接增加β羟-β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的活性，加上甲状腺激素增加糖、脂肪、蛋白质的分解代谢，为合成胆固醇提供能量，促进胆固醇的合成、排泄和转化；③对胆汁流的影响：甲状腺激素增加肝细胞质膜的流动性，还有促进胆酸的生成作用，起到利胆作用。

（四）雌性激素

1.肝脏对雌性激素的作用

①肝脏合成雌性激素的运载蛋白：包括白蛋白质、性激素结合球蛋白、皮质醇结合球蛋白（CBG）均在肝脏产生。血浆中的雌性激素与上述蛋白结合后才能在血中运输。②雌激素的转化与降解：肝脏能将雌激素前体睾酮转化为雌激素。③雌激素在肝中通过甲基化方式进行降解。

2.雌激素对肝脏的影响

①促进星状细胞分裂，增强其吞噬作用；②增加肝细胞内RNA的含量及其合成，促进核酸和蛋白质合成，刺激肝脏合成多种运载蛋白；③增加糖原的生成；④雌激素可刺激肝对内源性三酰甘油的合成和释放，促进肝脏摄取血中LDL中的胆固醇，降低血中的LDL-C，提高HDL-C浓度。

（五）雄激素

1.肝脏对激素代谢的影响

①合成雄激素运载蛋白：由睾丸分泌的雄激素进入血循环后，大部分与肝脏产生的蛋白质结合，包括白蛋白质和性激素结合球蛋白（SHBG）特异性结合。②转化和降解：由睾丸、卵巢、肾上腺等分泌的脱氧异雄酮在肝、脂肪、皮肤及神经组织内转化为睾酮后才有活性。肝脏是降解睾酮的主要器官。17β-羟类固醇脱氢酶催化，睾酮脱氢形成△4雄烯二酮，△4雄烯二在△4还原酶催化作用下A环△4双链还原，形成5α或5β-雄烷二酮。在3β-或3α-羟类固醇脱氢酶催化剂下，3-酮与3-羟衍生物相互转化，生成原胆烷醇酮、雄酮与异雄酮，在肝内主要与葡萄糖醛酸或硫酸结合，主要由肾脏排泄。睾酮还可在肝中羟化，形成2β、6β、11β和12α-羟衍生物；也可在D环脱水形成△16衍生物。

2.雄激素对肝脏的影响

主要作用为促进肝内蛋白质合成。在转录水平调节蛋白质合成，促进核蛋白质体大亚基rRNA和mRNA合成，使体内呈正氮平衡。

八、维生素D缺乏与肝病

多数专家对维生素D缺乏定义为25（OH）D水平低于50μmol/L。25（OH）D水平在52～72μmol/L时，可被视为维生素D相对缺乏；25（OH）D水平≥75μmol/L时，可视为维生素D充足；25（OH）D水平≥374μmol/L时，可认为可引起维生素D中毒。

根据上述定义，有人估计全球有10亿人维生素D缺乏或不足，在美国和欧洲老年人40%～100%存在维生素D缺乏。儿童和年轻人也是维生素D缺乏的高危人群。在妊娠和哺乳期妇女，维生素D缺乏也很常见，尽管妊娠期间进食维生素强化食物，如鱼、牛奶，至分娩时73%的妇女和80%婴儿有维生素D缺乏（25（OH）D水平低于50μmol/L）。

维生素缺乏与肝疾病：

1.维生素D缺乏与胆汁淤积

肝病时，尤其是胆汁淤积性黄疸患者骨质疏松或骨软化是慢性胆汁淤积患者的主要肝外表现，60%患者有骨密度降低，20%患者有非创伤性骨折。这类患者常有维生素D吸收不良和钙吸收障碍，引起肝性骨营养不良。肝性骨营养不良其特征是骨形成减少和骨吸收增加。发病机制包括Ca2+、维生素D、维生素K、胆红素代谢异常、内皮生长因子（IGF-1）缺乏、吸烟、饮酒、活动少、营养不良和低体重指数等。终末期肝病骨质疏松的患病率为9%～60%，特别在胆汁淤积性肝病维生素D吸收不良对骨代谢的直接影响可能是主要的发病机制。慢性肝病时，患者的皮肤光转换功能是正常的，因此肝脏中维生素D转化为25（OH）D₃的途径受损是引起维生素D缺乏的主要机制。

2.维生素D缺乏与癌症

前瞻性回顾性流行病学研究指出，25（OH）D₃水平低于50μmol/L，与结肠、前列腺和乳腺癌的危险性增加30%～50%相关，且病死率较高。临床上维生素D缺乏与结直肠癌和乳腺癌的相关性报道较多，与肝癌的相关性报道较少。护士健康研究队列32 826名研究对象分析显示，结直肠癌的比值比与血清25（OH）D₃的中位值呈负相关。在参加妇女健康倡议研究的研究对象中，基线25（OH）D₃浓度低于30μmol/L者在8年随访期间的统一口径直肠癌危险增加253%。日本Nagata等报道，维生素D缺乏与肝肿瘤发生有关。

3.维生素D缺乏与肝硬化

Natr等对118例慢性肝病患者的维生素D水平进行检测发现，92.4%的患者存在某种程度的维生素D缺乏，其中1/3为严重缺乏。在肝硬化患者维生素D缺乏更为常见。酒精性肝硬化引起维生素D缺乏系因酒精刺激肾上腺皮质引起皮质素的分泌，抑制1,25（OH）₂D₃向小肠黏膜细胞移动，减少结合钙蛋白的生物合成，通过影响维生素D代谢，使骨形成减少和骨吸收亢进，引起骨质疏松，酒精还可导致钙和镁的缺乏，促进骨质疏松发生。原发性胆汁性肝硬化时肝脏25羟化酶缺乏，使25（OH）D₃降低；1α羟化酶损害，使1,25（OH）₂D₃产生减少；25（OH）D₃肠肝循环中断等因素引起维生素D缺乏，但护骨因子（osteoprotegerin，OPG）/核因子κB配体系统受体激活物在肝性骨营养不良上的作用尚不能肯定。

4.维生素D缺乏与代谢相关脂肪性肝病

Targher等研究60例由活检证实的MAFLD和60例健康人作对照，发现MAFLD患者25（OH）D₃血清浓度比正常人显著低，低25（OH）D₃与脂肪肝的组织学严重度、炎症坏死和纤维化紧密相关（P< 0.001）。今后需要进一步研究维生素D缺乏在MAFLD上如何发挥作用。

5.维生素D与肝移植

目前有关肝移植与维生素D缺乏之间的相关性研究报道不多。Guiohelaar等研究原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎360例成人背驮式肝移植（OLT）后长期追踪观察，发现术后4个月时出现骨量减少，如果肝移植成功，肝功能恢复和性腺功能改善，因此多数患者移植后骨疾病也将减轻。

（池肇春）