第四节 肾脏的生理
肾脏通过肾小球滤过，肾小管的重吸收及分泌功能，生成尿液，排泄代谢产物；调节体内水、电解质及酸碱平衡，维持内环境的稳定。肾脏还具有内分泌功能，合成分泌肾素、促红细胞生成素、1α-羟化酶等。肾脏是许多内分泌激素降解场所，如胰岛素、胃肠激素等；还是肾外激素如甲状旁腺素、降钙素等的靶器官。
一、肾小球滤过功能
1.肾小球滤过机制
循环血液通过肾小球的滤过膜被超滤进入肾小囊内而形成原尿。肾小球滤过屏障由肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜和肾小囊脏层上皮细胞三层结构组成。正常成人两侧肾脏滤过膜的总面积约为1.5m2以上。滤过屏障能选择性地滤过水、无机盐及一些有机物。物质的分子量大小及带电荷状况决定了其通过滤过屏障的能力。分子量在7kD以下的物质都能自由地通过滤过屏障，分子量在70kD上的物质滤过率极低，分子量在7～70kD的物质滤过能力随分子量的加大而逐渐减小。物质的带电荷状况是决定其滤过能力的另一个重要因素。肾小球内皮细胞表面、基底膜和脏层上皮细胞表面都存在带负电荷的物质。因而，带负电荷的物质受到滤过屏障的排斥而滤过能力较低。
2.肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）
指单位时间内（每分钟）经两肾肾小球滤出的血浆液体量。肾小球毛细血管滤过作用的动力来源于肾小球有效滤过压。肾小球有效滤过压=（肾小球毛细血管内静水压+肾小囊内液体渗透压）-（血浆胶体渗透压+肾小囊内压）。在肾动脉压力上升、出球微动脉阻力增加或血浆渗透压下降等情况下，有效滤过压增大，GFR也上升。反之，在入球微动脉阻力增加、肾小囊内压力升高及肾血流量减少等情况下，GFR随之下降。此外，肾小球滤过率还取决于滤过屏障的通透性和滤过面积。机体可通过收缩或舒张系膜细胞来调节滤过面积，从而减少或增加GFR。
3.肾小球滤过率的计算
肾小球滤过率受很多因素如性别、年龄、体表面积、蛋白质摄入量等的影响，在正常人群中即使用性别、年龄及体表面积校正后变异度仍可达15%左右。如果某一物质可自由滤过肾小球，而且不被肾小管重吸收、分泌、合成和降解，那么这种物质的清除率就可以体现GFR。菊粉清除率法至今仍然是实验中和临床上经典的测定GFR的方法。但于临床中采用菊粉清除率法计算GFR十分不便，因此常用血肌酐浓度来估算GFR水平。肌酐由肌肉产生，为肌酸的终末代谢产物，人体以较为恒定的速度产生和释放肌酐入血，因此血液中肌酐浓度一般保持恒定。血肌酐浓度和GFR的水平大致是成反比的。但血肌酐受很多因素影响，例如肌肉容积减少时，血肌酐生成会相应减少，肾衰竭时，血肌酐会过高估计GFR。女性妊娠期有效循环血量升高，肾小球滤过率高，正常情况下，血肌酐应较未妊娠时稍低，肾功能减退时血肌酐也会过高估计GFR。肌酐清除率估算GFR比较简单易行，可以根据24小时尿中肌酐的含量及当天一次血肌酐的浓度来估算GFR。但是，由于肾小管能分泌少量的肌酐，采用此法估算的GFR要比实际GFR水平高10%左右。也可通过肌酐清除率（Ccr）计算公式：①Cockcroft-Gault（CG）公式，Ccr（mg/dl）=[（140-年龄）×体重（kg）]/[72×血清肌酐（mg/dl）]，（女性再乘以 0.85 校正）。 该公式因其数据主要来源于肾功能正常人群，在肾功能损伤较重的患者或肥胖及水肿人群中，会过高估计GFR，且变异较大。②肾脏病膳食改良试验（MDRD）推荐公式，GFR（mg/dl）=186×（SCr）-1.154×（年龄）-0.203，（女性再乘以 0.742 校正）。MDRD公式对于血肌酐>221.0μmol/L的患者仍然精确，对慢性肾脏病患者的研究发现，其精确性高于CG公式。
放射性核素标记的对比剂如99m锝-二亚乙基三胺五乙酸（99mTc-DTPA）95%通过肾小球滤出而不被肾小管吸收，检测其排泄过程，不但可以较为方便地测得GFR，而且可以分别观察单肾的功能，放射剂量低，可同时进行Y显像，因此成为临床应用广泛的肾脏显影剂。非放射性核素标记的对比剂目前常用的为非离子碘对比剂碘海醇（Iohexol），其只经肾小球滤过，不被肾小管重吸收及排泌，几乎100%从尿中以原形排出，但碘过敏者不能应用此种对比剂。有报道比较两种公式及对比剂所测GFR，以99mTc-DTPA清除率为标准，碘海醇清除率与其相关性最好，CG公式与MDRD公式随着肾功能减退程度加重而相关性逐渐下降。
血清胱抑素C是一种含122个氨基酸、分子量13kD的蛋白质，它是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一，体内合成相当恒定，不受炎症或肿瘤、肌肉容积、性别的影响，仅从肾脏清除，可经过肾小球自由滤过，不被肾小管排泌，可在近曲小管被重吸收并降解，对于评价肾功能是很好的指标。使用胱抑素C评价GFR的敏感性及特异性分别为94%和95%，其对肾功能不全的GFR评价能力高于肌酐。
4.肾血流量与肾小球滤过率的调节
（1）自身调节机制：
当平均肾动脉压波动于80～180mmHg（1mmHg=133.322Pa）范围内时，肾血流量能保持相对稳定，这是由于肾脏具有自身调节功能。一般认为，肾脏的自调节功能是通过两种机制实现的：肌源性机制和管球反馈。肌源性机制是当肾血管灌注压升高时，肾入球微动脉血管平滑肌因压力升高而受到的牵张刺激加大，使平滑肌的紧张性加强，阻力加大。反之，平滑肌舒张，阻力下降。管球反馈是由球旁器结构介导的，当肾小球滤过率增加时，到达远曲小管致密斑的小管液的流量增加，Na+、K+、Cl-离子的转运速率也就增加，致密斑将信息反馈至肾小球，使入球和出球微动脉收缩，肾血流量和GFR恢复正常。反之，流经小管液的流量减少，RBF和GFR增加至正常水平。
（2）肾交感神经的作用：
入球微动脉和出球微动脉血管平滑肌受交感神经支配。正常状态下，交感神经系统对肾血流动力学指标影响较小。当交感神经兴奋时（如出血、缺氧、剧烈运动、情绪激动等状况下），能促使入球和出球微动脉收缩，增加肾血管阻力，从而减少肾血流量。
（3）其他因素的作用：
GFR还受其他多种因素的影响，如肾内合成或循环而来的肾素-血管紧张素、内皮素、血栓素A2、白三烯等可促进肾血管收缩，而前列腺素E2、前列腺素I2、一氧化氮、缓激肽等物质可以舒张血管。
二、肾小管和集合管的物质转运功能
1.转运方式
根据转运机制不同，物质在肾小管上皮细胞内外的转运方式可分为扩散、易化扩散、原发性主动转运、继发性主动转运、内吞、溶剂拖曳等。
（1）扩散：
是指小分子物质顺着电化学梯度经细胞膜上特殊的通道进出细胞。不需要能量供应。
（2）易化扩散：
也是顺电化学梯度的转运方式。需要特殊的细胞膜蛋白协助转运。具有特异性、易饱和性和可竞争性等特点。
（3）原发性主动转运：
是指物质直接利用腺苷三磷酸（ATP）裂解产生的能量，通过膜蛋白逆电化学梯度进入细胞膜另一侧。提供能量的膜蛋白有质子泵、Na+-K+泵和Ca2+泵等。
（4）继发性主动转运：
也是逆电化学梯度的，利用协同转运的另一物质（通常为钠离子）的转运所产生的能量来供能而不直接利用ATP供能。
（5）内吞：
是指某些大分子物质与细胞表面特异性受体结合后，细胞膜逐渐内陷，形成包绕该物质的膜性结构，并完全脱离入细胞液内。内吞作用是一个主动的过程，需要ATP供能。
（6）溶剂拖曳作用：
是指水被重吸收时，水的流动会带动所含的各种小分子物质朝同一方向运动。这种作用是非特异性的，不需要额外供能。
2.肾小管重吸收、排泌功能
（1）钠离子的重吸收：
滤出的钠离子有65%左右由近端肾小管重吸收，25%左右由髓袢（亨利袢）重吸收，10%左右由远端肾小管及集合管重吸收，只有不到1%滤出的钠离子由尿液排出。钠离子转运的动力来自肾小管上皮细胞底侧膜上的Na+-K+-ATP酶。该酶将肾小管上皮细胞内的钠离子入肾小管间质，使肾小管内钠离子保持在低浓度，并形成细胞内负电荷状态，利于钠离子从管腔重吸收。参与钠离子重吸收的转运蛋白很多，在近端小管主要有Na+-H+反向转运蛋白、Na+-葡萄糖共转运蛋白、Na+-氨基酸共转运蛋白等，在髓袢升支粗段主要有Na+-K+-2Cl-共转运蛋白使小管液中1个Na+、1个K+、2个Cl-同向转运至细胞内，呋塞米可抑制Na+-K+-2Cl-共转运，所以也抑制Na+、Cl-重吸收。在远端小管和集合管主要是钠离子通道和Na+-Cl-共转运蛋白等。该部位对Na+、Cl-和水的重吸收可根据机体水和盐的平衡状况进行调节。
（2）氯离子的重吸收：
氯离子重吸收依赖于钠离子的重吸收，各段肾小管重吸收氯离子的百分比与钠离子的相似。重吸收氯离子的能量也间接来源于位于底侧膜上的Na+-K+-ATP酶。参与氯离子转运的转运蛋白主要有Cl--HCO-3反向转运蛋白、K+-Cl-共转运蛋白、Na+-K+-2Cl-共转运蛋白、氯离子通道、Na+-Cl-共转运蛋白等。
（3）水的重吸收：
正常状况下，肾小球滤出的水有65%左右在近端小管重吸收，10%左右在髓袢重吸收，24%左右在集合管重吸收。各段小管对水的重吸收能力与其对水的通透性相关，近端肾小管上皮细胞对水的通透性好，很低的渗透压梯度就能促使水在近端小管上皮细胞被重吸收。①近端小管上皮细胞所吸收的水占滤出水的比例与其所吸收的溶质比例相当，都为65%左右。因此小管液为等渗液。②髓袢降支对水的通透性也很高，但髓袢降支不吸收钠和氯离子，因此髓袢降支内渗透压逐渐升高。髓袢升支内的小管上皮只重吸收钠和氯离子，却不吸收水分。髓袢升支和降支对水和钠通透能力的差异及其特有的“U”字形解剖结构是尿液浓缩的重要基础。远端小管对水和钠的通透能力与髓袢升支相似，钠和氯离子被进一步重吸收，而水分不被吸收，因此远端小管末端的原尿渗透压进一步降低。③集合管只吸收少于10%的钠和氯离子及约24%的水分，但却是机体调节水、钠平衡的关键部位。与其他肾小管上皮固定的水通透性不同，集合管主细胞的顶侧膜上分布有水通道蛋白，对水的通透性受血浆中抗利尿激素（ADH）的调控。当血浆ADH水平升高，ADH能与远曲小管和集合管上皮细胞管周膜上的V2受体相结合，通过Gs蛋白与膜内的腺苷酸环化酶耦联，使ATP转变为cAMP，激活胞质内蛋白激酶A，通过微管、微丝的功能活动使胞质内含水通道蛋白的囊泡与管腔膜融合，囊泡膜上水通道蛋白嵌入管腔膜，并使水通道开放，从而提高管腔膜对水的通透性。当血浆ADH水平降低时，水通道蛋白数量相应减少，水的通透性也相应降低。
（4）钾离子的重吸收与排泌：
肾脏对钾的排出量取决于肾小球滤过量、肾小管对钾的重吸收量和分泌量。远端小管和集合管钾的分泌量是最重要的因素，也是机体调控钾离子排泄的主要部位。钾离子主要是由皮质集合管上的主细胞分泌的。主细胞底侧膜上的Na+-K+-ATP酶能将组织间隙中的钾离子泵入细胞内，形成细胞内高、管腔低的浓度梯度，钾离子顺着浓度梯度经由腔侧膜上的钾离子通道分泌入管腔。钾离子的排泄量受体液中钾离子浓度、醛固酮分泌量、肾小管腔液流量等一些因素的影响和调控。
（5）氢离子（H+）的分泌和碳酸氢根离子（HCO3-）的重吸：
H+和 HCO3-构成了体内最重要的缓冲体系。肾脏通过重吸收HCO3-和分泌H+以及分泌氨，对机体酸碱平衡的维持起重要调节作用。HCO3-能自由滤出肾小球，其中绝大多数都会被肾小管重吸收。碳酸酐酶在HCO3-的重吸收中起了重要的作用。近端小管上皮细胞通过 Na+-H+交换使 H+进入小管液，与HCO3-合成H2CO3而被重吸收。远曲小管和集合管的管腔膜上存在质子泵和H+-K+-ATP酶，可主动分泌H+。
氨的分泌也是肾脏调节酸碱平衡的重要机制。肾小管上皮细胞内的谷氨酰胺在谷氨酰胺酶作用下，生成NH4+。细胞内NH4+与NH3+H+两种形式处于平衡状态。NH4可通过上皮细胞顶端Na+-H+反向转运蛋白进入小管液，NH3可通过单纯扩散进入小管腔或细胞间隙。
（6）葡萄糖和氨基酸的重吸收：
正常人尿中不含葡萄糖，滤出的葡萄糖被肾小管上皮细胞完全重吸收。葡萄糖在肾小管上皮细胞的重吸收需要钠依赖性葡萄糖转运蛋白协助，是一个继发主动转运过程。当血浆葡萄糖浓度进一步达180mg/100ml时，肾小管重吸收葡萄糖量不再增加，葡萄糖就从尿中排出。此时的血浆葡萄糖浓度称为肾糖阈。氨基酸主要在近端小管被重吸收，也是依赖Na+重吸收的继发主动重吸收。
3.尿浓缩功能
尿液浓缩发生在远端小管和集合管，髓袢的形态和功能是形成肾髓质渗透浓度梯度的重要条件。髓袢的“U”形结构及原尿在髓袢中的流动形成渗透压的逆流倍增机制。由于髓袢降支吸收水分，使降支内渗透压升高，而髓袢升支吸收钠、氯离子后，渗透压降低，肾小管腔液体流动，髓袢降支底部高渗的管腔液流入髓袢升支底部，使髓袢升支内形成上低下高的渗透压梯度。髓袢降支顶部又有新的低渗的管腔液注入，也形成上低下高的渗透压梯度。这样的过程反复进行，最终髓袢内各段管腔液及周围组织间液都形成一个上低下高的渗透压梯度。逆流倍增机制形成的渗透压梯度对于集合管尿液重吸收和浓缩起了重要作用。
尿素循环在髓质渗透压梯度形成方面也起了非常重要的作用。尿素从肾小球滤出后，约50%在近端小管顺浓度梯度被重吸收了。而髓袢、远端小管、皮质集合管及髓质集合管起始部都不能重吸收尿素。随着水分在集合管的重吸收，小管液中的尿素浓度已达到了很高浓度。尿素从小管液向内髓部组织液扩散，使内髓部渗透浓度进一步加大。
肾髓质直小血管的逆流交换机制对维持肾髓质渗透压梯度也起了非常重要的作用。肾髓质直小血管与髓袢及集合管平行走向，也形成“U”字形。随着直小血管由外髓向内髓深入，管腔中所含离子及水分依靠扩散作用与间质组织液进行交换，也形成了外低内高的渗透压梯度。直小血管的这种结构，使其带走的肾间质溶质和水分保持在较低水平，使髓质渗透压梯度得以维持。
髓质渗透压梯度形成后，流经髓质集合管的管腔液在足够的ADH作用下，就能够被充分浓缩。在人类，尿液所能浓缩到的最大渗透压值约为1 400mmol/L。
4.肾小管功能检查
尿比重、尿渗透浓度反映肾小管浓缩稀释的功能。尿比重是尿液与纯水重量的比值，反映单位容积尿中溶质的重量。正常尿比重在1.015～1.025，最低最高比重差应大于0.010。尿渗透浓度反映尿中溶质分子和离子的总数，通常不受大分子物质如尿糖和尿蛋白等影响，准确性高于尿比重。禁水8小时尿渗透浓度应>550mmol/（kg·H2O）。固定的低比重尿或低渗透浓度提示远端肾小管功能下降。尿pH、尿可滴定酸检测、氯化铵负荷试验等可反映肾小管酸化功能。尿酶如N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG），碱性磷酸酶及尿低分子蛋白如β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白、α1-微球蛋白等的检测可反映近端肾小管损伤程度。
三、肾脏内分泌功能
肾脏可通过自分泌、旁分泌和胞分泌等形式发挥局部及全身的调节作用。分泌的激素包括血管活性激素和非血管活性激素。前者主要包括肾素-血管紧张素、前列腺素、激肽等。非血管活性激素包括1α-羟化酶、促红细胞生成素等。
1.肾素-血管紧张素系统
肾素主要在肾小球旁复合体的球旁细胞中合成和贮存。在肾上腺、睾丸、卵巢和腺垂体等都有肾素的分布。肝脏合成和分泌的血管紧张素原在肾素的催化作用下分解产生十肽的血管紧张素Ⅰ（ATⅠ）。ATⅠ在肺脏产生的血管紧张素转化酶（ACE）作用下转变成血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）。ACE还可抑制激肽释放酶的作用，使缓激肽形成减少。除ACE途径外，还存在非ACE途径催化ATⅠ转化为ATⅡ，包括激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶、糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶等。血管紧张素原尚可越过ATⅠ，在组织蛋白酶G、组织型纤溶酶原激活剂作用下直接转变成ATⅡ，此途径称为非肾素途径。肾素的分泌受到入球微动脉压力改变、肾小管液流量变化、肾交感神经及ATⅡ反馈抑制等多重调控。
ATⅡ对全身血流动力学的作用表现在可以使血管平滑肌细胞收缩、促进醛固酮分泌、促进儿茶酚胺释放等，使有效循环容量增加和血压升高。在肾脏可以促使肾小球入、出球微动脉收缩，一般情况下出球微动脉的收缩作用大于入球微动脉，GFR增加。还可以使系膜细胞收缩，刺激其增殖，使细胞外基质增多，并可刺激生长因子、血浆纤溶酶原激活物抑制物的表达，促使肾小球硬化。
ATⅡ受体至少分为两类：AT1和AT2受体。在人类肾小球细胞中只有AT1受体而无AT2受体。AT2受体主要位于肾上腺、子宫、卵巢、血管内皮细胞和脑组织中。ATⅡ与AT1受体结合后，通过耦联G蛋白刺激磷脂酰肌醇二磷酸水解，产生两个第二信使：三磷酸肌醇和二酰甘油，动员细胞内储存钙，活化蛋白激酶C等，从而产生上述ATⅡ对全身及肾脏作用。
阻断ATⅡ的药物包括血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和ATⅡ的1型受体拮抗剂（AT1RA），ACEI可以降血压同时改善胰岛素抵抗、降低尿蛋白，延缓肾脏疾病进展。AT1RA可下调转化生长因子β表达，减少细胞外基质积聚、阻止肾小球硬化和间质纤维化。
2.活性维生素D3
体内维生素D来源于两个方面，一为皮肤内维生素D前体，经紫外线照射，转换为维生素D3；二为肠道吸收的食物中的维生素D。循环中的维生素D被肝脏摄取，经25-羟化酶作用转变为25（OH）2D3，后者与维生素D结合蛋白结合转运至肾脏，在肾近曲小管细胞线粒体内1α-羟化酶作用下生成 1，25（OH）2D3，即活性维生素 D。 1，25（OH）2D3可促进小肠吸收和转运食物中的钙与磷；促进钙和磷酸盐从骨中动员入血，增加血钙、磷浓度，并与PTH协同对骨的吸收；促进钙磷在肾近曲小管重吸收，使血钙磷升高；还可反馈抑制甲状旁腺PTH的合成和分泌。维生素D通过作用于上述靶器官而发挥调节钙磷代谢的生物作用。维生素D缺乏时，骨骼的发育、矿化受阻，引起维生素D缺乏病（佝偻病）、软骨病、骨质疏松等。1，25（OH）2D3还能诱导角细胞分化，用于治疗银屑病；增加肌肉收缩功能及免疫调节作用等。维生素D代谢主要受PTH、血钙磷浓度及某些激素的调控。PTH可刺激肾小管细胞1α-羟化酶，使1，25（OH）2D3合成增加，后者又反馈抑制PTH的过度分泌。低血磷、低血钙均可刺激1，25（OH）2D3的合成。催乳素、生长激素、性激素等都可促进1，25（OH）2D3的合成分泌。
3.红细胞生成素
红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是促进红细胞生成的重要生长因子。人类EPO基因位于第7号染色体长臂，由4个内含子和5个外显子组成，全长3000碱基。EPO由165个氨基酸组成的单肽链蛋白，分子量为30kD，由肾远曲小管和肾皮质及外髓部分小管周围毛细血管的内皮细胞分泌。除肾脏外，肝脏、骨髓和脾脏中的巨噬细胞也可合成少量的红细胞生成素。EPO通过与细胞膜上的特异性受体结合，选择性促进红细胞定向干细胞等一系列红细胞生成细胞分裂增殖，推动红系造血细胞逐步发育、分化和成熟。加速骨髓中网织红细胞释放。组织供氧不足是刺激红细胞生成素合成释放最重要的因素。促红细胞生成素不仅可用于肾性贫血，而且被认为是一种多功能营养因子而对整个生物体自身稳态的维持发挥作用。
4.其他
肾脏还合成激肽释放酶、激肽原、激肽，前列腺素等物质，对肾脏水盐代谢和血压调控起重要作用。
（朱有华）