第五节　神经外胚层上皮来源的肿瘤

一、嗅神经母细胞瘤

【概念】

嗅神经母细胞瘤（olfactory neuroblastoma，ONB）是一种神经外胚层起源、伴有神经母细胞分化的恶性肿瘤，又称为嗅神经上皮瘤。

【临床特点】

多位于鼻腔的顶部，占鼻腔内肿物的3%，其发病率大约为0.4/100万。早期研究显示ONB发病年龄分布广泛，为3～79岁，且存在两个发病高峰，分别为10～20岁，50～60岁。近来的研究显示，发病年龄呈现一个50～60岁的单峰分布。男女性别及种族没有显著性差异。ONB好发生于嗅黏膜区，包括鼻腔顶部、鼻中隔的中部及上鼻甲的上表面（图1-40A），可呈局部浸润性生长，累及邻近的筛窦、上颌窦、蝶窦和额窦，也可向颅内和眼眶侵犯。

主要症状是持续数月、数年的单侧鼻堵（70%），鼻出血（46%），还可以出现鼻塞、头痛、鼻痛、溢泪、鼻出血、嗅觉缺失及视觉的改变。出现首次症状到临床诊断通常为6个月至1年。Kadish分期系统（1976年）将其分为ABC三期，1993年Morita添加了D期，该分期系统对于两年和五年生存率及复发具有较好的预见性（表1-1）。

影像学

典型表现为鼻腔顶部混浊性肿物，可累及鼻窦和骨质，可见钙化。MRI前后对比图像显示钆标记T₁加权信号增强（图1-40B），T₂加权图像也显示增强信号。CT可识别骨化。MRI和CT可确定肿瘤的大小、侵犯范围以及与周围血管或神经的关系，同时可以早期发现肿瘤的复发，为临床治疗方案的制订提供必要的参考依据。随访也常规使用MRI和CT，第一次为半年，以后每一年进行一次临床检查。

【组织学来源及病因】

ONB可能起源于嗅膜的神经上皮成分或嗅基板的神经外胚叶成分，但由于ONB的多向分化特性，其确切细胞起源尚不明确，WHO头颈部肿瘤分类支持其为嗅上皮基底细胞发生。目前病因学不明。

【病理变化】

1.肉眼观

肿瘤组织呈灰红色，富含血管，呈息肉状，质地较软，脆，触之易出血。

2.镜下观

细胞形态学上兼具有神经上皮瘤和神经母细胞瘤的特征，它们混合存在，且彼此之间可呈移行分布。多数肿瘤细胞大小形态一致，呈小圆形或小梭形，胞质稀少，核膜不清，被明显的纤维血管性间质分隔，呈小叶状结构。间质血管有时增生明显，可呈血管瘤样。与其他神经外胚叶肿瘤相似，可见Homer-Wright型假菊形团或Flexner-Wintersteiner型真菊形团（图1-41）。有时可见嗅上皮的不典型增生、原位肿瘤及早期浸润（图1-42）。分化好的肿瘤嗅丝多而明显。作为特殊结构可见鳞状及黏液腺细胞分化，后者可形成小的黏液囊肿/黏液池，它们可以与鳞状分化的肿瘤细胞、肿瘤性的横纹肌结构及嗅神经丝呈灶状并存，提示它们的发生可能存在一定的内在联系。有的病例偶尔可以见到较多的钙化小球（图1-43）。

3.病理学分型及分级

1924年，Berger从组织学上将ONB分为三个亚型：嗅神经上皮瘤型，有真菊形团形成；神经母细胞瘤型，有假菊形团形成；嗅神经细胞瘤型，无真假菊形团形成。1988年，Hyams提出一种包含肿瘤生物因素和组织病理分级的Hyams分级系统（表1-2）。

4.免疫组化染色

肿瘤细胞神经内分泌标记物阳性，包括神经元特异性烯醇化酶（neuro-specific enolase，NSE）、突触素（Syn）、嗜铬素 A（CgA）、CD56、β-微管蛋白和S-100蛋白。其中NSE阳性常见，其特异性不强。S-100蛋白着色于低级别肿瘤周边的支持细胞及神经丝束。支持细胞可见GFAP阳性。Calretinin阳性（核及浆阳性）也有报道。CgA在分化差的肿瘤细胞阳性表达率低，Syn的敏感性优于CgA，且更具特异性。Syn、S-100和CgA等具有支持诊断价值，其阳性表达率普遍较低，但阴性结果不能排除诊断。1/3的病例细胞角蛋白（CAM5.2及CK18）可见局灶阳性表达，当有鳞状上皮分化时，部分细胞呈散在灶状阳性表达。上皮膜抗原（EMA）、淋巴细胞共同抗原（LCA）、黑色素瘤标记物（HMB-45）、结蛋白（Desmin）、尤因瘤标记物（CD99）、FLI1及 Vimentin通常呈阴性表达（图1-44），少数病例Vimentin可见不同程度的表达。增殖标记物包括Ki-67核抗原、MIB-1呈现2%～50%的增长指数表达。高级别肿瘤Bcl-2表达增加。偶伴有横纹肌母细胞分化时可见结蛋白及myogenin表达。转移性肿瘤仍然具有ONB的免疫组化染色特点。

5.超微结构

肿瘤细胞的一端较尖，有微绒毛状突起，胞核呈圆形，胞质较少，在胞质或胞质突起内可见神经内分泌颗粒，直径在50～200nm，亦可见神经丝和神经管，细胞间有原始连接（图1-41）。

6.分子生物学

ONB可检出较多的染色体异常、缺失及获得，但没有固定的模式。有报道染色体11丢失及1p获得与转移及差的预后相关。获得多于丢失，丢失多见于高分期肿瘤。20q及13q的获得可能是预后相关重要因子。

【鉴别诊断】

主要是与鼻腔鼻窦的各种小圆细胞肿瘤相鉴别。概括如下（部分见表1-3）。

1.横纹肌肉瘤

主要见于20岁以下，镜下胞质红染，可以见到巨核的横纹肌母细胞或腺泡状结构，坏死不明显。免疫组化染色Vimentin及横纹肌细胞标记物（如Desmin、S-actin、MyoD1等）阳性，神经内分泌标记物阴性，CD99可以阳性。电镜下可见肌丝、肌节及糖原结构等。

2.未分化癌

多见于老年人，肿瘤细胞分化很差，呈巢状分布，常见坏死灶；免疫组化染色CK弥漫性强阳性，CK5/6、P40及Vimentin阴性，神经内分泌标志物阳性率不等。

3.Ewing肉瘤/PNET

多见于青壮年，肿瘤细胞弥漫分布，可见坏死及菊形团结构；免疫组化染色Vimentin、CD99强阳性，NSE及Syn可阳性，CK阴性。

4.腺样囊性癌

鼻腔鼻窦小唾液腺发生的腺样囊性癌有时细胞较小，呈巢样分叶状结构，巢内可见小腺腔结构，似真菊形团，这些需与嗅神经母细胞瘤鉴别。但腺样囊性癌时，瘤细胞巢周围的细胞可见栅栏样排列、可找到周围神经浸润，间质薄壁血管不如嗅母明显；免疫组化染色瘤细胞CK弥漫阳性、P63瘤细胞巢周围肌上皮阳性，瘤细胞神经内分泌标记物阴性。

5.NK/T细胞淋巴瘤

多见于青壮年，肿瘤细胞呈弥漫分布，可伴有明显的坏死背景，免疫组化染色CD45RO强阳性，此外CD56、胞质型CD3阳性、粒酶B（GrB）、T细胞中间抗原（TIA-1）、穿孔素（perforin）阳性，CD20等B细胞标记物阴性；原位杂交EBER瘤细胞核通常阳性。

6.B细胞淋巴瘤

多见于鼻窦，主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤。瘤细胞弥漫性生长，体积相对较大，B淋巴细胞标记物阳性。

7.恶性黑色素瘤

多见于中老年人，肿瘤细胞可呈圆形、梭形、上皮样等多种形态，核仁大而红染，可见色素；免疫组化染色S-100蛋白、HMB-45、Melan-A及Vimentin阳性。电镜下可见黑色素小体。

8.鼻窦异位垂体腺瘤

多发生于蝶窦或鼻咽部，肿瘤细胞大小较一致，分化好，无坏死，免疫组化染色一项或两项垂体激素标记物阳性，CK可以阳性。

【治疗及预后】

经颅切除术联合放射治疗被认为是治疗ONB的金标准。Kadish A期及B期病人，手术切除肿瘤联合放射治疗，C期病人，通过颅面切除术手术切除肿瘤和放射联合化疗，长期强制性随诊。

肿瘤可以通过血液、淋巴液或脑脊液发生转移，且最常见颈部淋巴结转移，转移率为17%～33%。转移还可以发生在肺脏、胸膜、脑、气管及骨等远处器官，远处转移率约10%～60%。

对世界各地9个机构227例病人的统计结果显示，Kadish C期的病人占57%，其5年生存率为67%（51%～92%），5年无病生存率为54%（33%～75%）。复发一般发生在第一个两年内，且以局部复发多见，约30%。

影响病人生存率和预后的因素除了临床分期以外，肿瘤的组织病理学分化程度也是影响生存率的一个重要因素，低级别肿瘤的五年生存率是80%，明显高于高级别肿瘤的40%，在组织学上高级别肿瘤的预后显著不良，但缺乏一致性的特征。有研究发现，S-100的高度阳性和Ki-67的低指数（10%）标记与良好的生存率相关。P53肿瘤抑制基因的表达与预后呈现反向相关性。也有人报告肿瘤内坏死及腺样分化分别是肿瘤预后差及好的独立相关因子。性别、年龄、种族、吸烟和饮酒史、癌症的家族史、复发、最初切除术边缘的情况、治疗的变更等对预后未发现显著影响。

二、恶性黑色素瘤

【概念】

恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是起源于黏膜黑色素细胞的恶性肿瘤，又称黑色素瘤。

【临床特点】

占鼻腔鼻窦原发性肿瘤的0.57%，约占头颈部恶性肿瘤的9%，头颈部恶性黑色素瘤的4%，其发病率大约为0.018/10万。种族间的发病存在一定差异，在日本人，该病的发病率占全身恶性黑色素瘤的1/4～1/3，而在西方人种中不到2%。好发于40～70岁，男性稍多见。81%发生于鼻腔，其中以鼻甲和鼻中隔前下部最多见，鼻窦中以上颌窦最多见。

临床症状与肿瘤部位、大小及病程长短有关。主要症状为患侧鼻塞、鼻衄、鼻溢液、鼻息肉，疼痛和面部变形多见于晚期病例。

既往Harwood等曾将黏膜恶黑分为三期，Ⅰ期为局部肿瘤，Ⅱ期为肿瘤伴淋巴结转移，Ⅲ期为肿瘤伴远处转移。头颈部黏膜恶黑以Ⅰ期病人占大多数（75.3%）。鼻腔鼻窦恶性黑色素瘤中，Ⅰ期占86.2%。文献报道有18.7%的病人就诊时即存在区域淋巴结转移，16.4%的区域淋巴结转移发生在治疗后。现第七届美国癌症联合会（AJCC）将头颈部黏膜黑色素瘤全部归为T3～4期。

CT检查，均表现为鼻腔内填充软组织密度影，可有周围骨质破坏、筛顶、筛板或眶纸板密度增高。MRI检查，病灶均呈中等信号强度影（图1-45）。

【组织学来源及病因】

鼻腔鼻窦黏膜恶性黑色素瘤的组织发生与皮肤恶性黑色素瘤一样，起源于由神经嵴衍生并迁移而来的黑色素细胞。其确切病因不清，可能与暴露于甲醛、吸烟环境及饮酒等不良刺激因素有关。

【病理变化】

1.肉眼观

肿瘤呈息肉状、结节状，质脆或较坚实，直径1.5～4.5cm，平均2～3cm，可更大并累及多个鼻窦。可有出血、坏死。切面为淡红色、淡褐色、棕黄色到黑色不等，取决于肿瘤产生黑色素的数量。

2.镜下观

肿瘤组织结构及瘤细胞形态变异大，可见上皮样细胞、梭形细胞、透明细胞、浆细胞样细胞、痣样细胞和多核瘤巨细胞，瘤细胞体积一般中到大，以大上皮样细胞和梭形细胞最常见（图1-46）。胞质淡嗜酸或嗜双色性，含有不等量的黑色素，部分胞质较透明，核大圆形、椭圆形或多形，核浆比高，有嗜酸性核仁和核内包涵体。核分裂象，包括病理性核分裂象常见。瘤细胞可呈实体、腺泡状、假乳头样、外皮瘤样、编织样及肉瘤样排列。40%以上的病例可见血管和神经浸润。肿瘤内或邻近组织中可见炎症细胞浸润及吞噬了色素的组织细胞。肿瘤出血及坏死常见，有时薄壁血管增生较明显。肿瘤常侵犯上皮下组织以及骨、软骨及骨骼肌。

上皮内非典型黑色素细胞（原位黑色素瘤）有时可见于上皮全层。

3.免疫组化染色

恶性黑色素瘤表达S-100蛋白、Vimentin和黑色素细胞标志物（HMB45、酪氨酸酶、Melan-A、MITF和SOX10），其表达强度可有变化（图1-47）。在上皮样和未分化恶性黑色素瘤，其S-100蛋白表达> 95%，而在梭形细胞则为85%。EMA、CK和肌肉标记物常不表达。另外CD117（c-kit）在大多数黏膜黑色素瘤中有不同程度的表达。CD117（c-kit）阳性，提示可利用酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗黑色素瘤。

4.超微结构

肿瘤细胞有上皮样多角形细胞、突起细长的星芒状细胞和细长的梭形细胞等，常呈丛团状排列。细胞间连接不常见，多半以中间型发育不良的连接为主。黑色素小体多寡不同，在难以寻见黑色素小体的情况下，有衣平行小管（有衣平行小管：在高度扩张的粗面内质网池中，有成束的平行微管聚集，构成几何图案，横切面时可见每根小管外裹以模糊的絮状外衣，管内径15nm，管间距不规则。这种图像最常见于恶性黑色素瘤，所以有重要的诊断价值，仅次于黑色素小体，但非特异，也可见于肾上腺皮质腺瘤、骨肉瘤等）常为恶性黑色素瘤的有力证据，尽管有衣平行小管不是特异性的。

5.分子生物学

分子遗传学特点与皮肤和脉络膜黑色素瘤明显不同，其K/T突变率最高，其次为NARS突变，而BRAF突变率最低。

【鉴别诊断】

1.转移性黑色素瘤

据报道，皮肤恶性黑色素瘤转移至鼻腔的发生率< 1%。在瘤旁和/或黏膜有交界痣等移行病变是诊断原发瘤最可靠的证据。上皮内非典型黑色素细胞的存在提示为原发性恶性黑色素瘤。

2.嗅神经母细胞瘤

该肿瘤有两个发病高峰，分别为10～20岁，50～60岁。多位于鼻顶部的嗅区。主要由较一致的小圆梭型细胞组成，呈小叶状排列，可见真、假菊形团，分化好的肿瘤神经丝多而明显。免疫组化染色HMB45为阴性（见嗅神经母细胞瘤）。

3.恶性淋巴瘤

瘤细胞大小较一致，呈弥漫性排列，不形成巢团。免疫组化染色HMB45阴性，LCA等相关标志物阳性。

4.未分化癌

多见于中老年人群，瘤细胞巢状分布，分化差，坏死常见，免疫组化染色CK可以阳性，HMB45阴性，神经内分泌标记物阳性率不等。

5.横纹肌肉瘤

多见于儿童和青少年，分为胚胎性、葡萄状、腺泡状和多形性。诊断时努力寻找稍分化的圆形、短梭形、胞质嗜酸、核仁明显的横纹肌母细胞是诊断的关键。免疫组化染色HMB45阴性，PAS和横纹肌标记物阳性。

6.Ewing肉瘤/PNET

最常见于儿童和年轻成人，镜下为高级别圆形细胞肿瘤，可见小核仁，核分裂象及凝固性坏死常见。有时可见真菊形团。免疫组化染色CD99、Vimentin强阳性，NSE、Syn及S-100蛋白可阳性，HMB45阴性。

7.小细胞癌

少见，鼻窦较鼻腔多。男性为多，可见于年轻人及年老人，此癌侵袭力大，可直接侵及邻近组织。瘤细胞弥漫分布，形态单一，胞质稀少，中等大小。免疫组化 CK、CAM.5.2、NSE、CgA、Syn阳性。S-100蛋白、Melan-A和HMB45阴性。

【治疗及预后】

耳鼻咽喉恶性黑色素瘤恶性程度高，预后差，早期即可发生淋巴结及血道转移，平均生存期为2年，5年总体生存率低（< 30%），有远处转移及进展期病例年龄是其最重要的预后因素。

提示预后差的因素包括：①不易早期发现；②由于周围解剖关系的限制，难以保证足够的切缘，术后易复发；③病人年龄大；④肿瘤恶性度高，侵袭力强，早期即可转移；⑤肿瘤> 3cm。虽然难以保证足够的切缘，外科手术仍是治疗的基础，配合放化疗、生物治疗的综合治疗。最近的研究提示，CD117（c-kit）阳性，可利用酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗完全切除且无前哨淋巴结转移及辅助放疗的黑色素瘤；K/T突变对KIT抑制剂治疗有效，但非耐久。皮肤黑色素瘤的预后因子不适用于鼻腔鼻窦黑色瘤。

三、Ewing肉瘤/原始神经外胚瘤

【概念】

Ewing肉瘤（Ewing sarcoma，EWS）/原始神经外胚瘤（peripheral primitive neuroectodermal tumor，PNET）是伴有各种神经外胚叶分化的小圆形细胞肉瘤，特征是在22号染色体上EWSR1基因和ETS家族转录因子成员之间存在易位［t（11;22）（q24;q12）易位］。两者关系密切，有共同的神经外胚层起源，形态相似，并可检测到其异位融合基因EWS/FLI-1的表达，表明这些肿瘤是一类肿瘤的不同亚型或阶段，只是发生部位、预后等方面有差异，属于EWS/PNET家族肿瘤。在鼻腔鼻窦部可统称为EWS/PNET，又称外周性神经上皮瘤、外周性神经外胚叶肿瘤、外周性神经母细胞瘤。

【临床特点】

尽管Ewing肉瘤可发生于任何年龄组，如文献报告最小7个月，最大67岁，但几乎有90%是发生于5～30岁，最常见于10～15岁，其次是15～20岁。在儿童大约20%的EWS/PNET发生在头颈部，其中的20%发生于鼻腔鼻窦。男性稍多。在西方国家，Ewing肉瘤的发病白种人占95%，黑种人约1%～2%。鼻腔鼻窦EWS/PNET最常发生于上颌窦和鼻前庭，鼻腔内肿瘤常蔓延至鼻窦。EWS/PNET在临床上缺乏特异性的症状，为局部肿胀伴剧烈疼痛、鼻塞。可呈息肉样，有或没有骨侵蚀。可扩展到眼眶及颅内。

影像学

影像学上均缺乏特异性。MRI检查表现为与周围组织界限不清的肿块，肺转移灶的影像学特点为多发性结节状病灶，当发生骨转移时，X线可表现为溶骨性骨质破坏和骨膜反应，但不会像原发于骨的Ewing肉瘤那样出现洋葱皮样改变。

【组织学来源及病因】

认为起源于多能干胚胎性神经外胚叶细胞。病因不明，有文献报道可能与接触放射线有关。

【病理变化】

1.肉眼观

肿瘤灰白、灰红色，圆形或椭圆形，切面实性，常伴有出血、坏死，质地较软，无明显包膜，但与周围组织境界较清楚。

2.镜下观

肿瘤由一致的小到中等的圆形细胞或卵圆形细胞组成，部分肿瘤细胞为梭形。核圆形或不规则，染色质细腻或斑点状，核膜明显，核仁小或不明显，胞质苍白，核浆比高，细胞边界不清。可见较多核分裂，凝固性坏死常见。肿瘤细胞或弥漫密集分布，或呈分叶状结构，或形成腺泡状结构，肿瘤内薄壁血管明显，伴有薄的纤维性轴心，形成假性菊形团（图1-48），有时可见到真菊形团。还可以见到多种形态，如不典型或大细胞、透亮细胞、血管内皮样细胞、成釉上皮样细胞、梭形及硬化形态。

3.EWS和PNET的组织学区别

EWS的肿瘤细胞染色质细致，有小核仁，缺乏菊形团和分叶状结构，常有坏死出血；PNET呈分叶状结构，偶尔弥漫排列，核不规则，染色质常聚成凝块，核仁不明显，出现Homer-Wright菊形团，部分PNET无菊形团分化。但从组织学上常不能明确区分EWS和PNET。

4.免疫组化染色

瘤细胞CD99、Vimentin阳性，偶尔Vimentin可见阴性，多数病例FLI1核阳性，keratin显示强的局灶性阳性，1/3的病例呈点状阳性模式。至少有一种神经内分泌标志物阳性，如NSE、S-100蛋白、Syn、CgA、NFP或GFAP。25%的病例表达CD117。Desmin偶见表达，但肌源性和淋巴造血组织标志物不表达。

5.组织化学染色

胞质内可见PAS染色阳性物质。

6.超微结构

肿瘤细胞是一种幼稚的原始细胞，胞质内细胞器稀少，见有一些高尔基体、粗面内质网、核糖体、微管，并见少许致密核心的神经内分泌颗粒。

7.分子生物学检查

PCR或FISH可检测到t（11;22）（q24;q12）或t（21;22）（q22;q12），包括EWSR1和FLI-1基因。CIC-DUX4主要见于年轻成年男性。

【鉴别诊断】

必须与其他小圆细胞恶性肿瘤相鉴别。

1.分化差的神经内分泌癌

多见于老年人，瘤细胞形态一般为小圆形，细胞大小比较一致，核染色质呈细颗粒状，免疫组化染色 Syn、cytokeratin、CgA、calcitonin、CEA阳性，CD99、Desmin、Vimentin阴性。

2.胚胎性横纹肌肉瘤

主要见于20岁以下，镜下胞质红染，分化差者，瘤细胞为小圆细胞，偶见具诊断价值的“蝌蚪型”细胞，免疫组化染色Desmin、Vimentin及其他肌源性抗体阳性，CD99可以阳性，神经标记物阴性，电镜下可见典型的Z带及肌节结构。

3.非霍奇金恶性淋巴瘤

缺乏纤维血管间质分隔瘤细胞形成分叶状排列的特点，网状纤维染色瘤细胞间有网状纤维，免疫组化染色CD45或其他T、B淋巴细胞标记物染色阳性可资鉴别。

4.神经母细胞瘤

80%以上的病例发生在4岁以下，主要发生于肾上腺髓质和交感神经链上，病人尿中儿茶酚胺及其代谢产物香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）浓度升高，一般可见菊形团和瘤细胞间粉红染纤细的神经原纤维基质，常见钙化或神经节细胞分化，免疫组化染色瘤细胞NB84强阳性，还可呈NSE、NF、Syn等阳性，但CD99阴性。

5.小细胞恶性黑色素瘤

多见于老年人，瘤细胞呈上皮样、圆形、梭形等多种形态，核仁大而深染，可有色素。免疫组化染色S-100、HMB45、Vimentin、Melan-A阳性。

【治疗及预后】

临床治疗主要是外科切除加辅助化疗、放疗。EWS/PNET是一组具高度侵袭性的肿瘤，生长迅速，恶性程度高，易复发，易转移，多数病人早期即可发生血行转移，主要为肺和骨转移。对放疗、化疗敏感性不高，预后很差，平均存活时间为2年，5年生存率仅20%～30%，低于原发于骨内的EWS。与预后明显相关的因素包括病变局限、原发于骨、原发灶< 5cm、对化疗药物良好的反应。局限性病变的病人5年生存率为60%，发现时已有转移的病例，5年生存率仅为33%。当肿瘤直径大于5cm时，75%的病人生存期小于一年。Goldblum等认为组织形态中有Homer-wright和Flenner-winterstener菊形团结构，免疫组化及电镜检查发现具有神经分化特征的骨外软组织Ewing肉瘤恶性程度和侵袭性更高。转移、原发于骨外及年龄大于26岁是本病独立的预后因素。