第二节 抗 凝 药 物
一、达比加群酯（dabigatran etexilate）
【商品名及别名】
泰毕全、达比加群、甲磺酸达比加群酯、pradaxa。
【临床应用】
1. 成人的常规剂量
（1）降低非瓣膜性心房颤动患者发生脑卒中和全身性栓塞的风险、治疗深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）、降低DVT和PE复发的风险：口服，一次150mg，一日2次。应维持长期治疗。存在出血危险因素的患者一次110mg，一日2次。
（2）用于预防髋关节置换术后DVT和PE：口服，于术后1～4小时止血后使用本药110mg（第1日），随后一次220mg，一日1次，连用28～35日。如手术当日未开始使用，止血后应以一次220mg，一日1次开始使用。
2. 肾功能不全时的剂量
轻、中度肾功能损害者无须调整剂量，但中度肾功能损害者应每年至少监测1次肾功能。
3. 老年人的剂量
80岁及80岁以上的老年人一次110mg，一日2次。
【治疗窗】
当前为国外资料依据。当血浆药物浓度为50ng/ml时，可以有效抑制瓣膜血栓的形成，谷浓度参考范围为50～120ng/ml。FDA认为血药浓度控制在40～200ng/ml可能更有效且安全。
建议有效血药浓度参考范围为40～200ng/ml（HPLC）。
【药动学特征】
1. 吸收
以达比加群酯（前体药物）的形式被吸收，随后被水解为达比加群，绝对生物利用度为3%～7%，健康受试者用药后的半衰期为12～17小时，tmax为1小时。
2. 分布
达比加群的血浆蛋白结合率约为35%，Vd为 50～70L。
3. 代谢
可被代谢为4种不同的酰基葡糖醛酸。
4. 排泄
主要随尿液排泄，静脉给药后的肾清除率为总清除率的80%。60%～65%经粪便排出，6%～15%由尿液排出。
【不良反应】
1. 心血管系统
心肌梗死、急性冠脉综合征。
2. 肝脏
转氨酶（包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶）升高、高胆红素血症。
3. 胃肠道
呕吐、吞咽困难、消化不良、恶心、腹痛、腹泻、腹部不适、胃炎样症状，包括胃食管反流病（GERD）、食管炎、糜烂性胃炎、出血性胃炎、出血性糜烂性胃炎和消化性溃疡。
4. 血液
贫血，血红蛋白、血小板及血细胞比容减小，出血。
5. 过敏反应
荨麻疹、皮疹、瘙痒、支气管痉挛、血管神经性水肿、过敏性休克。
6. 其他
血肿。
【监测指征】
高龄患者、调整给药方案的患者以及医师评估药效预期时，应监测以血药浓度为指标的药物暴露。目前认为，在治疗剂量下达比加群与其他药物的相互作用较少，安全性较高，不建议常规监测达比加群的血药浓度。
【监测方法】
1. 采血时间点
给药后0.5～2小时间隔采样；若考虑患者存在肌酐清除率低、高龄、极端体重等因素，可延长给药后的采血时间。
2. 采血类型
静脉血3～5ml，正常留取血浆。
3. 监测频率
不建议常规进行血药浓度监测。当定量指标蝰蛇毒凝血时间（ECT）、蝰蛇毒显色试验（ECA）、校准稀释凝血酶时间（dTT）不能很好地用于患者的用药指导时，可以考虑进行血药浓度监测。
4. 检测方法
HPLC、LC-MS。
【注意事项】
1.当患者由华法林治疗转换为本药治疗时，应停用华法林，并于国际标准化比值（INR）低于2.0时开始本药治疗。当患者由本药治疗转换为华法林治疗时，可根据Ccr调整华法林的首次用药时间。如Ccr＞50ml/min，停用本药3日前开始使用华法林；如Ccr为31～50ml/min，停用本药2日前开始使用华法林；如Ccr为15～30ml/min，停用本药1日前开始使用华法林。
2.当患者由肠外抗凝药治疗转换为本药治疗时，于肠外抗凝药的下一给药时间前0～2小时或停止持续给予肠外抗凝药（如持续静脉滴注普通肝素）时开始使用本药；当患者由本药转换为肠外抗凝药时，于最后一次使用本药12小时（Ccr≥30ml/min）或24小时（Ccr＜30ml/min）后开始使用肠外抗凝药。
3.不良反应处理方法
（1）如疑似出现脊髓血肿，需给予紧急诊断和治疗（包括骨髓减压）。
（2）如出现急性肾衰竭，应停药，并考虑给予其他抗凝血药。
（3）如出现血小板减少或已使用长效抗血小板药的患者可考虑给予浓缩血小板。
4.高警示药物 美国用药安全研究所（ISMP）将本药定为高警示药物，使用不当将给患者带来严重危害。
【药物基因多态性】
达比加群酯作为P糖蛋白的底物，编码P糖蛋白（P-gp）的基因多态性会影响P-gp的活性和功能，从而影响药物在体内的代谢。
达比加群的血药浓度及效应可能与CES1、ABCB1、C3435T基因多态性有关。
暂无基因检测的相关信息。
二、替格瑞洛（ticagrelor）
【商品名及别名】
倍林达、替卡格雷、brilinta。
【临床应用】
1.降低急性冠脉综合征（ACS）患者血栓性心血管事件的发生率。口服，起始单次负荷剂量为180mg，随后一次90mg，一日2次，可连用12个月。
2.本药应与阿司匹林联用，给予首剂负荷剂量的阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为一次75～100mg，一日1次。
3.目前资料提示，肾功能损害者、轻度肝功能损害者、老年人无须调整剂量。
【治疗窗】
1. 国内证据
监测给药后2小时的血药峰浓度，参考靶值为 600～650μg/ml（LC-MS）。
2. 国外证据
监测给药后1.5～3小时的血药峰浓度，参考靶值约 700μg/ml。
建议有效血药浓度参考峰浓度为600～700mg/L。
【药动学特征】
1. 吸收
本药吸收迅速，平均绝对生物利用度为36%（范围为 30%～42%），达峰时间（tmax）中值为1.5小时（范围为1.0～4.0小时），从本药到形成主要活性代谢物AR-C124910XX的tmax中值为2.5小时（范围为1.5～5.0 小时）。
2. 分布
稳态分布容积为88L，血浆蛋白结合率高于99%。
3. 代谢
主要经CYP3A4代谢，活性代谢物的全身暴露量为本药的30%～40%。
4. 排泄
给予放射性核素标记的本药，放射物的平均回收率约为84%（其中粪便占58%、尿液占26%），在尿液中回收的本药及活性代谢物均少于给药量的1%。活性代谢物可能主要随胆汁排泄。本药的平均半衰期约为7小时，活性代谢物的平均半衰期约为9小时。
【不良反应】
1. 心血管系统
心动过缓（包括心室停搏、晕厥、先兆晕厥、意识丧失）。上市后还有房室传导阻滞的报道。
2. 血液
出血（包括颅内出血、心包出血伴心脏压塞、低血容量性休克、严重低血压、眼内出血伴永久性视力丧失）、血红蛋白降低、血细胞比容降低。
3. 代谢/内分泌系统
血尿酸升高。
4. 免疫系统
上市后有超敏反应（包括血管神经性水肿）的报道。
5. 消化系统
恶心、腹泻。
6. 其他
呼吸困难、头晕、血肌酸酐升高。上市后有皮疹的报道。
【监测指征】
目前资料认为替格瑞洛的安全性高，不建议监测替格瑞洛的血药浓度。本文认为，可以根据临床治疗需要进行监测，如量效不达预期时。
【监测方法】
1. 采血时间点
在服药后的2小时进行采样测定。
2. 采血类型
静脉血3～5ml。
3. 监测频率
目前证据认为，本品的安全性高、治疗窗宽，不需要常规监测血药浓度。
4. 检测方法
LC-MS。
【注意事项】
1.停用本药可增加发生心肌梗死、脑卒中和死亡的风险。如必须暂停用药（如治疗出血或重大手术），应尽快重新开始用药。若可能，在行有重大出血风险的手术前5日暂停用药。一旦完成止血，则重新开始用药。
2.本药不可与其他口服P2Y12血小板抑制剂合用。
3.不良反应处理方法
（1）如出现新发、持续或恶化的呼吸困难，无须特殊治疗，若可能，不必停药。如出现无法耐受的呼吸困难，应停药，考虑给予另一种抗血小板药。
（2）如出现出血，若可能，不必停药，否则可增加随后发生心血管事件的风险。
【药物基因多态性】
目前研究证据显示，替格瑞洛不受CYP2C19和ABCB1基因多态性的影响，对其进行基因学检测意义不大。
三、华法林（warfarin）
【商品名及别名】
苯丙酮香豆素、苄丙酮香豆素、华福灵、可密定、玛尔维、酮苄香豆素、aquadeth、aquarat、coumadin、marevan、panwarfin、warfarine、warfarinum、warfate、warfilone、warnerin。
【临床应用】
1. 适应证
用于需长期持续抗凝的患者，如：①血栓栓塞性疾病；②用作心肌梗死的辅助用药；③术后或创伤后的静脉血栓形成；④对曾有血栓栓塞病的患者及有术后血栓并发症风险者，可作为预防性用药。
2. 用法用量
口服。成人的常规剂量为第1～3日一日3～4mg，3日后可给予维持剂量一日2.5～5mg（可参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3）。年老体弱者、糖尿病患者第1～3日剂量减半。
【治疗窗】
因INR是敏感的量效指标，一般以INR作为监测指标，目前将INR控制在2～3，75岁以上的老年人其INR控制目标在1.6～2.5。
暂无血药浓度监测的成熟证据。
【药动学特征】
1. 吸收
由胃肠道迅速吸收（个体间差异较小），进食对吸收无影响，生物利用度高达100%，口服后12～18小时起效，抗凝血的最大效应维持72～96小时。
2. 分布
血浆蛋白结合率为99.4%，表观分布容积为0.11～0.2L/kg，可透过胎盘屏障，随母乳排泄的量极少，主要在肺、肝、脾和肾中蓄积。
3. 代谢
在肝脏中代谢，代谢产物有醇类（活性最小）、羟基类（无活性）。S-华法林表现出的抗凝血活性为R-对映异构体的2～5倍。母药的消除半衰期为20～60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20～89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18～43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。
4. 排泄
本药可以已无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间（PT）无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。
【不良反应】
1. 心血管系统
血管炎、钙性尿毒症性小动脉病、心包积血。
2. 泌尿生殖系统
肾假性肿瘤、血精。有肾小管间质性肾炎、卵巢囊肿破裂出血的个案报道。有长期使用本药引起肾血肿和肾小管坏死的个案报道。
3. 血液
出血是主要不良反应（可为轻微的局部瘀斑至大出血），最常见的为鼻出血，此外有齿龈、胃肠道、泌尿生殖系统、骨髓、大脑、心包、肺、肾上腺或肝脏出血，其中部分原因是用药过量或P-T间期延长。也可表现为偏瘫，头、胸、腹、关节或其他部位疼痛，嗜酸性粒细胞增多，呼吸急促，呼吸困难，不能解释的水肿或休克等。有溶血性贫血的个案报道。
4. 消化系统
恶心、呕吐、腹泻、味觉异常、腹痛、胃肠胀气、肠壁血肿（可致亚急性肠梗阻）。有自发性脾破裂、食管溃疡的个案报道。
5. 代谢/内分泌系统
急性肾上腺功能不全。
6. 呼吸系统
气管或气管支气管钙化。
7. 肌肉骨骼系统
增加骨折的风险。有关节积血的个案报道。
8. 免疫系统
超敏反应（包括过敏反应和荨麻疹）。
9. 神经系统
股神经病。有腕管综合征的个案报道。
10. 肝脏
肝炎、转氨酶升高。有黄疸的个案报道。
11. 皮肤
皮疹（包括大疱疹）、皮炎、皮肤瘙痒、脱发。
12. 眼
前房积血。
13. 其他
寒战、钙化防御、皮肤或其他组织坏死和/或坏疽、体循环动脉粥样硬化栓子、胆固醇微栓子、穿刺部位血肿。大量口服甚至出现双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围的皮肤坏疽。
【监测指征】
华法林的稳态血药浓度与INR无显著的相关性，华法林的稳态血药浓度不能直接反映华法林的抗凝效果。华法林抗凝强度的评价采用INR，INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数（local ISI）校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR具有可比性，故应监测INR。
【监测方法】
1. 采血时间点
服药3日后采血
2. 采血类型
静脉血3～5ml。
3. 监测频率
华法林完全起效需36～48小时，出院第1周每3日查1次，以后每周查1次，连续查4次；接下来每2周查1次，连续查4次；以后每月查1次。如果调整剂量，需每周复查1次。
【注意事项】
1. 特殊疾病状态
肝素诱导的血小板减少（HIT）、肝素诱导的血小板减少伴血栓形成（HITTS）患者有停用肝素并开始使用本药或使用本药期间出现肢体缺血、坏死和坏疽的报道，故以上患者不得将本药作为初始治疗，可考虑待血小板恢复正常后开始使用本药。
2. 特殊人群
儿童应按个体所需调整剂量；老年患者慎用本药。本药可通过胎盘屏障，孕妇使用本药可致“胎儿华法林综合征”，发生率可达5%～30%，表现为多种畸形；妊娠晚期妇女使用本药可致出血和死胎。因此，孕妇禁用本药。哺乳期妇女用药应权衡利弊，如使用，应监测乳儿是否出现瘀斑或出血。
3. 药物相互作用
（1）合用水合氯醛可增强本药的药效和毒性。合用时应谨慎，并降低剂量。
（2）CYP2C9抑制剂（如胺碘酮、卡培他滨、依曲韦林、氟康唑、氟伐他汀）、CYP1A2抑制剂（如阿昔洛韦、别嘌醇、西咪替丁、双硫仑、法莫替丁）、CYP3A4抑制剂（如阿普唑仑、胺碘酮、氨氯地平、安普那韦、阿托伐他汀）可增加本药的暴露量，合用时应密切监测INR。
（3）可增加出血风险的药物［如抗凝血药（阿加曲班、达比加群、比伐卢定、地西卢定、肝素、重组水蛭素等）、抗血小板药（阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、双嘧达莫、普拉格雷、噻氯匹定等）、非甾体抗炎药（塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、非诺洛芬、布洛芬等）、5-HT再摄取抑制剂（西酞普兰、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀等）］可增加出血的风险，合用时应密切监测。
（4）合用大蒜、银杏可能具有相加的致出血作用。
（5）和辅酶Q10、圣约翰草、人参合用可能减弱本药的药效。
（6）CYP2C9诱导剂（如阿瑞匹坦、波生坦、卡马西平、苯巴比妥、利福平）、CYP1A2诱导剂（如孟鲁司特、莫雷西嗪、奥美拉唑、苯巴比妥、苯妥英钠）、CYP3A4诱导剂（如阿莫达非尼、安普那韦、阿瑞匹坦、依非韦伦、吡格列酮）可降低本药的暴露量，合用时应密切监测INR。
（7）建议本药与抗生素、抗真菌药开始合用或停止合用时应密切监测INR。
（8）食物（如葡萄柚汁、蔬菜中的维生素K）会影响药效，吸烟可降低本药的暴露量，都应注意监测INR。
【药物基因多态性】
华法林的剂量与CYP2C9*2（rs1799853）、CYP2C9*3（rs1057910）、VKORC1（rs9923231）基因位点多态性（等级1A）有关。上述基因检测的结果对制订给药方案、调整给药剂量具有一定的指导意义。具体用药建议见表2-2。
表2-2 基于CYP2C9和VKORC的华法林临床用药建议
此外，CYP4F2（rs2108622）基因位点（等级1B）也与华法林的剂量有一定的相关性。
四、利伐沙班（rivaroxaban）
【商品名及别名】
拜瑞妥、xarelto。
【临床应用】
1. 预防择期髋关节或膝关节置换术患者的静脉血栓栓塞症（VTE）
（1）成人的剂量：
10mg p.o. q.d.。如伤口已止血，首次用药应在术后6～10小时。接受髋关节置换术的患者，推荐疗程为35日；接受膝关节置换术的患者，推荐疗程为12日。
（2）肾功能不全时的剂量：
轻度肾功能损害（肌酐清除率为50～80ml/min）和中度肾功能损害（肌酐清除率为30～49ml/min）者无须调整剂量；避免肌酐清除率为15～29ml/min者使用本药；不推荐肌酐清除率＜15ml/min者使用本药。
2. 治疗DVT、降低急性DVT后出现DVT复发和PE的风险
（1）成人的剂量：
治疗急性DVT的初始剂量（第1～21日）为 15mg p.o. b.i.d.，最大日剂量为 30mg；维持剂量（第22日及以后）及降低DVT复发和PE风险的剂量为20mg p.o. q.d.，最大日剂量为20mg。根据个体情况确定治疗持续时间［一过性危险因素（如近期接受手术、创伤、制动）者给予短期治疗（3个月）、永久性危险因素或特发性DVT患者给予长期治疗（超过12个月的经验尚不充足）］。如患者出血风险大于DVT复发及PE的风险，必须考虑将剂量降为一次15mg p.o. q.d.。
（2）肾功能不全时的剂量：
轻度和中度肾功能损害者无须调整剂量；避免肌酐清除率＜30ml/min者使用本药。
3. 降低非瓣膜性房颤患者发生脑卒中和全身性栓塞的风险
（1）成人的剂量：
20mg p.o. q.d.，最大日剂量为20mg。低体重者可减为一次15mg p.o. q.d.。在利大于弊的情况下给予长期治疗。
（2）肾功能不全时的剂量：
轻度肾功能损害者无须调整剂量；肌酐清除率为30～49ml/min者推荐剂量为15mg p.o. q.d.；不推荐肌酐清除率＜15ml/min者使用本药。
（3）老年人的剂量：
75岁以上老年人的剂量可减为一次15mg p.o. q.d.。
【治疗窗】
目前利伐沙班在患者体内的峰浓度和谷浓度尚没有准确的有效范围，监测利伐沙班的血药浓度有望为临床评估出血风险提供参考。
【药动学特征】
1. 吸收
口服吸收迅速，口服10mg后的绝对生物利用度可达80%～100%，tmax为2～4小时。
2. 分布
稳态分布容积约为50L，血浆蛋白结合率为92%～95%（主要与血清白蛋白结合）。
3. 代谢
本药经CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP的机制进行代谢，且为P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。
4. 排泄
约2/3的药物通过代谢降解（其中1/2经肾脏排出，另外1/2随粪便排出），其余1/3以原型药物直接经肾脏排泄（主要经肾脏主动分泌的方式）。
【不良反应】
1. 呼吸系统
鼻窦炎、鼻出血、口咽部疼痛、肺出血（包括伴支气管扩张的肺出血）。
2. 心脑血管
心包积血、晕厥、颅内出血、出血性脑卒中。上市后还有硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫的报道。
3. 肌肉骨骼系统
背痛、骨性关节炎、四肢疼痛、肌肉痉挛、关节内出血、肌肉出血。
4. 泌尿生殖系统
月经过多、尿路感染、泌尿生殖道出血。
5. 免疫系统
超敏反应、过敏性休克、血管神经性水肿（上市后有报道）。
6. 肝脏
胆汁淤积、肝炎（包括肝细胞损伤）、黄疸（上市后有报道）。
7. 胃肠道
上腹痛、消化不良、牙痛、牙龈出血、胃肠道出血。
8. 血液
贫血、血红蛋白减少；粒细胞缺乏、血小板减少（上市后有报道）。
9. 皮肤
瘙痒、水疱；Stevens-Johnson综合征（上市后有报道）。
10. 其他
疲乏、腹膜后出血、伤口分泌物、眼内出血。
【监测指征】
目前尚缺乏监测证据。但药动学差异大、遗传因素影响多，血药浓度与药物效应直接关联，建议根据临床治疗需要探索监测血药浓度。
【监测方法】
有抗Ⅹa因子标准试剂盒用于药效学指标检测。暂无以血药浓度为指标的治疗药物监测方法。
【注意事项】
1. 饮食
服用10mg片剂不受就餐时间的限制；空腹服用利伐沙班15mg及20mg的吸收程度降低，应与食物同服。
2. 年龄及特殊人群
18岁以下儿童用药的安全性和有效性尚不明确，故不推荐使用；65岁及65岁以上老人用药的疗效与65岁以下者相当，不需调整剂量。利伐沙班可通过胎盘屏障，且有出血风险和潜在的生殖毒性，故孕妇禁用；动物实验表明利伐沙班可随乳汁排泄，故哺乳期妇女禁用。
3. 疾病
除伴有凝血异常和出血风险的肝病患者外，其他肝脏疾病患者无须调整用药剂量；肾功能不全患者调整剂量参见说明书。
4. 药物相互作用
（1）与 P糖蛋白（P-gp）和细胞色素 P450（CYP）3A4双重抑制剂［如酮康唑（国家药品监督管理局已停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使用）、利托那韦、克拉霉素、红霉素］、中效CYP3A4抑制剂（如氟康唑）合用可增加利伐沙班的暴露量和疗效，暴露量显著增加可能增加出血的风险。
（2）与其他抗凝血药物如非甾体抗炎药（阿司匹林等）、血小板聚集抑制剂（氯吡格雷等）、其他抗凝药、纤溶药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制合用可增加出血的风险。
（3）与CYP3A4强效诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草）合用可能使利伐沙班的血药浓度降低。
【药物基因多态性】
暂无相关信息。
五、氯吡格雷（clopidogrel）
【商品名及别名】
波立维、氯匹多瑞、泰嘉、plavix、talcom。
【临床应用】
1. 预防近期心肌梗死（＜35日）、近期缺血性卒中（7日～6个月）、确诊的外周动脉性疾病血栓形成
成人75mg p.o. q.d.。
2. 预防非ST段抬高急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死）血栓形成
成人的负荷剂量为单次300mg，随后75mg p.o. q.d.，联用阿司匹林（一日75～325mg，但较高剂量的阿司匹林导致出血的风险较高，故推荐阿司匹林的维持剂量不应超过一日100mg），可连续用药12个月。
3. 预防ST段抬高急性冠脉综合征血栓形成
成人的负荷剂量为单次300mg，随后75mg p.o. q.d.，联用阿司匹林，可与或不与溶栓药联用，至少用药4周。
【治疗窗】
现对氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度监测仍处于研究中，临床以监测氯吡格雷基因型及血小板功能对其疗效进行评价。
【药动学特征】
1. 吸收
是前体药物，吸收迅速，根据尿液中的氯吡格雷代谢物排泄量计算，至少有50%的药物被吸收。
2. 分布
体外实验显示，氯吡格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白呈可逆性结合（分别为98%和94%），在很广的浓度范围内为非饱和状态。
3. 代谢
氯吡格雷广泛地在肝脏代谢，主要代谢产物是羧酸盐衍生物（血浆中药物相关化合物的85%），无药理活性。氯吡格雷经氧化生成2-氧基-氯吡格雷，继之水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由细胞色素P450同工酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。
4. 排泄
人体口服14C标记的氯吡格雷以后，在120小时内约50%由尿液排出，约46%由粪便排出。
单剂量口服本药75mg后，半衰期为6小时，活性代谢物的半衰期约为30分钟。单次和重复给药后，血浆中主要循环代谢产物的消除半衰期为8小时。
【不良反应】
1. 心血管系统
脉管炎、低血压。
2. 呼吸系统
支气管痉挛、间质性肺炎、呼吸道出血（咯血、肺出血、鼻出血）、嗜酸性粒细胞性肺炎。
3. 肌肉骨骼系统
骨骼肌出血（关节血肿）、关节痛、关节炎、肌痛。有肌腱炎的个案报道。
4. 泌尿生殖系统
血尿、肾小球肾炎、血肌酸酐升高。
5. 免疫系统
血清病、过敏反应。
6. 神经系统
意识错乱、颅内出血、头痛、头晕、感觉异常、眩晕。
7. 精神
意识混乱、幻觉。
8. 肝脏
肝功能异常、急性肝衰竭、肝炎。
9. 胃肠道
胰腺炎、结肠炎（包括溃疡性或淋巴细胞性结肠炎）、口炎、腹泻、腹痛、消化不良、胃肠道出血、腹膜后出血、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、呕吐、恶心、便秘、胃肠胀气、味觉紊乱。
10. 血液
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、血小板减少（包括严重的血小板减少）、粒细胞减少、粒细胞缺乏、贫血（包括再生障碍性贫血）、全血细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少（包括严重的中性粒细胞减少）、嗜酸性粒细胞增多、获得性血友病A、出血时间延长。
11. 皮肤
血管神经性水肿、大疱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征、多形红斑、红斑疹、荨麻疹、湿疹、扁平苔癣、皮疹、瘙痒、皮肤出血（紫癜）、药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）、药物超敏反应综合征；急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）（上市后有报道）。
12. 眼
眼出血（结膜、眼内、视网膜）。
13. 其他
常见出血，如肌肉-骨骼出血、注射部位出血、手术创面出血、鼻出血、呼吸道出血、严重的皮肤出血、致死性出血、血尿；发热。
【监测指征】
氯吡格雷本身为前体药物，经代谢转化为活性代谢物后才发挥抑制血小板聚集的作用。因此只有测定血液中的活性代谢药，才能真正反映其疗效。因氯吡格雷为抗血小板药物，故临床可采取检测血小板的数量及功能而进一步评价氯吡格雷的疗效。
【监测方法】
尚无常规监测方法，但已有报道原型药物、活性代谢产物、非活性代谢产物血药浓度的LCMS/MS检测方法。其中活性代谢产物测定需在采集血样后立即衍生化保护巯基，再离心取血浆进行检测。
【注意事项】
1. 饮食
氯吡格雷可与或不与食物同服。
2. 年龄
老年患者无须调整剂量，75岁以上的老年患者用于ST段抬高急性冠脉综合征时不使用负荷剂量；儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
3. 疾病
对于可能有出血倾向的中度肝脏疾病患者、肾功能损害患者慎用；严重肝脏损害者禁用。
4. 药物相互作用
（1）与选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）合用可能增加发生出血的风险。
（2）与非甾体抗炎药（NSAIDs）合用可增加发生胃肠道出血的风险。
（3）与华法林（CYP2C9底物）、肝素合用，由于各自独立抑制止血过程，可增加发生出血的风险。
（4）与阿司匹林合用，由于本药可增强阿司匹林对血小板聚集的抑制作用，可增加出血的风险。
（5）与瑞格列奈（CYP2C8的底物）合用可显著增加瑞格列奈的系统暴露量。
（6）与CYP2C19抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑、右兰索拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑）合用可使本药活性代谢物的血药浓度降低，从而使本药的抗血小板作用减弱（奥美拉唑、埃索美拉唑的影响显著，右兰索拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑的影响较小）。
（7）与月见草油、姜黄素、辣椒素、黑夜母菊、银杏属、大蒜、丹参合用可使出血的风险增加。
【药物基因多态性】
氯吡格雷的疗效与CYP2C19基因多态性相关（等级1A）。其中，CYP2C19*2（rs4244285）、CYP2C19*3（rs4986893）位点突 变 会导致 CYP2C19酶的活性减弱，降低氯吡格雷的疗效；CYP2C19*17（rs12248560）位点突变会导致CYP2C19酶的活性增强，增加氯吡格雷不良反应的发生风险。具体用药建议见表2-3。
表2-3 临床药物基因组学实施联盟（CPIC）对行经皮冠脉介入术（PCI）的ACS患者的氯吡格雷治疗建议
六、双嘧达莫（dipyridamole）
【商品名及别名】
爱克辛、达尔健、凯乐迪、联嘧啶氨醇、哌醇定、潘生丁、骈啶氨醇、普奇澳、升达、双嘧啶哌胺醇、双嘧哌胺醇、双嘧哌醇胺、anginal、cardoxin、dipyridamolum、persantin、stimolcardio。
【临床应用】
1. 抗血小板聚集、预防血栓形成
①口服：一次25～50mg，一日3次，餐前服用。②静脉滴注：一次30mg，一日1次。使用粉针剂时，应先用5%葡萄糖注射液250ml稀释。
2. 心肌缺血的诊断性试验
静脉滴注，以0.142mg/（kg·min）的速率静脉给药 4分钟。
3. 心脏人工瓣膜患者的长期抗凝治疗
口服，一日400mg（与华法林合用），分3次给药。
4. 血栓栓塞性疾病
口服，片剂一次25～100mg，一日3～4次。
【治疗窗】
国内外建议监测血中的药物峰浓度，参考范围为 1～2.5mg/L。
【药动学特征】
1. 吸收
口服后迅速吸收。本药的血药浓度波动较大，普通制剂难以维持较稳定的有效抑制血小板聚集的血药浓度。健康者一日口服200mg，其血药浓度波动于 1.8～5.6μmol/L。
2. 分布
少量药物可透过胎盘屏障，分布于乳汁中。血浆蛋白结合率为97%～99%。
3. 代谢
在肝内与葡糖醛酸结合后排入胆汁，进入小肠后被再吸收入血，故作用较持久，半衰期为2～3小时。
4. 排泄
尿中的排泄量较少。药-时曲线呈现双峰现象，药动学参数变异大，需要在给药方案调整中注意。
【不良反应】
不良反应与剂量有关，不良反应持续或不能耐受者少见，停药后可消除。
1. 心血管系统
罕见心绞痛、心悸和心动过速。用于治疗冠心病时可能发生“冠状动脉窃血”，诱发心绞痛或引起心绞痛恶化。
2. 过敏反应
有幼儿使用本药后出现严重过敏反应（表现为呕吐、全身大汗、面色苍白、口周发绀、口唇肿胀、呼吸困难）的个案报道。
3. 神经系统
常见头晕、头痛。罕见感觉异常。
4. 皮肤
常见面部潮红、皮疹、瘙痒、荨麻疹。罕见秃顶。
5. 胃肠道
常见呕吐、腹泻。罕见恶心、消化不良。
6. 肝脏
罕见肝功能不全、肝炎、胆石症。
7. 其他
罕见喉头水肿、肌痛、关节炎、疲劳、不适。
【监测指征】
双嘧达莫在人体的治疗窗窄，血药浓度低于0.5μg/ml没有抗血小板聚集效应，高于2.5μg/ml就会发生不良反应。
药动学的个体差异大，故有条件的情况下应监测双嘧达莫的血药浓度。
【监测方法】
1. 采血时间点
给药后2小时。
2. 采血类型
静脉血2～5ml，留取血浆进行测定。
3. 监测频率
给药后监测1次，若血药浓度未达标，经剂量调整后再次监测直至达标。
4. 检测方法
HPLC、LC-MS。
【注意事项】
1. 疾病
（1）心肌梗死、低血压患者慎用。本药可能会增加慢性稳定型心绞痛患者发生运动诱发的心肌缺血的风险。
（2）治疗血栓栓塞性疾病时，本药的日剂量一般为400mg，并分4次口服，否则抗血小板作用不明显（建议最好使用缓释制剂）。
（3）本药可抑制血小板聚集，可能会延长出血时间，牙科操作时应注意其对出血和止血的影响。
2. 药物相互作用
本药与抗凝剂、抗血小板聚集剂及溶栓剂合用时应注意出血倾向。
【药物基因多态性】
暂无相关信息。
（赵 莉）